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1、第三篇 药物制剂工艺学 定义:研究药物剂型、进行制剂的设计和制备技术的科学。第十二章 绪论q重要术语q药物剂型的分类q药物剂型选择原则q药剂工作的依据中药制剂技术的地位/作用 综合性学科 联系中医与中药的桥梁 中药现代化的主要载体第一节 重要术语 药物:预防、治疗、诊断疾病的物质，包括原料和制剂 药品:原料药经加工制成的成品，可直接应用 剂型:原料药经加工制成的、适合于应用的形式 制剂：根据标准制成的、具有一定规格、可直接应用的药品；剂型中的具体品种 中药：传统医药理论 天然药物：现代医药理论 中成药：中药成药 成药：处方：制剂处方Formulation广义，药品数量、名称或制备医师处方Pre
2、scription狭义，开具、审核、调配、核对后的医疗文书 非处方药：OTCDrugOverTheCounter 通用名按中国国家药典委员会药品命名原则制定的药品名称，具有通用性，国家药典或药品标准采用的通用名成为法律名称。通用名的特点是它的通用性，即不论何处生产的同种药品都可以采用。因此，凡上市流通的药品的标签、说明书或包装上必须要用通用名称。其命名应当符合药品通用名称命名原则的规定，不可用作商标注册。商品名商品名是药品生产厂商自己确定，经药品监督管理部门核准的产品名称，具有专有性质，不得仿用。在一个通用名下，由于生产厂家的不同，可有多个商品名称。注册商标药品的商标取得大多是通过商标注册或申
3、请专利来达到的 批准文号生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并在批准文件上规定该药品的专有编号，此编号称为药品批准文号。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。药品批准文号格式 国药准字+1位字母+8位数字，国药试字1位字母8位数字。（1）“准”字代表国家批准正式生产的药品，“试”字代表国家批准试生产的药品。（2）国药准（试）字后的1位汉语拼音字母代表药品类别，分别是 H代表化学药品，S代表生物制品，J代表进口分装药品，T代表体外化学诊断试剂，F代表药用辅料，B代表保健药品，Z代表中药。（3）汉语拼音字母后的8位阿拉伯数字中的第1、2位代表批准文号的来源
4、，其中10代表原卫生部批准的药品，19、20代表国家食品药品监督管理局批准的药品 各省、自治区、直辖市的数字代码分别是11北京市，12天津市，13河北省，14山西省，15内蒙古自治区，21辽宁省，22吉林省，23黑龙江省，31上海市，32江苏省，33浙江省，34安徽省，35福建省，36江西省，37山东省，41河南省，42湖北省，43湖南省，44广东省，45广西壮族自治区，46海南省，50重庆市，51四川省，52贵州省，53云南省，54西藏自治区，61陕西省，62甘肃省，63青海省，64宁夏回族自治区，65新疆维吾尔自治区。批号生产单位在药品生产过程中，将同一次投料、同一次生产工艺所生产的药品用
5、一个批号来表示。批号表示生产日期和批次,可由批号推算出药品的有效期和存放时间的长短，同时便于药品的抽样检验,还代表该批药品的质量。批生产记录记录一个批号的产品制造过程中使用原辅材料与所进行操作的文件，包括制造过程中控制的细节。毒性中药毒性剧烈、致人中毒或死亡 麻醉中药依赖性、成瘾性 贵细药用量小，疗效高/作用特异/价格较高 标准操作规程企业单位对每一项独立的生产作业所制订的书面标准程序。生产工艺规程原料、辅料、制剂、包装工艺、注意事项等文件 物料平衡 药物制剂发展的阶段 三效高效、速效、长效 三小剂量小、毒性小、副作用小 三定-定量、定时、定位 五方便-服用、携带、生产、运输、贮藏 普通制剂
6、缓释长效制剂 控释制剂 靶向制剂 智能给药中药药剂研究进展 中药制剂新技术；超细粉碎技术提取分离纯化技术浓缩、干燥技术制粒技术包衣技术固体分散技术包合技术其他新剂型的研究；新辅料的研究；中药制剂质量标准的研究；指纹图谱生物药剂学和药物动力学；中药制剂基础理论的研究；第二节药物剂型一、剂型的重要性1.剂型可以适应不同的临床要求2.剂型可适应药物性质要求3.剂型可以改变药物的生物利用度或改变作用性质4.药物制成不同剂型可以降低或消除药物的毒副作用5.某些药物剂型具有靶向作用二、药物剂型的分类按物态 液体剂型汤剂、酒剂、露剂、注射剂 半固体剂型软膏剂、糊剂 固体剂型颗粒剂、片剂、栓剂、膜剂 气体剂型
7、气雾剂、吸入剂 例如固体制剂制备时多需粉碎、混合；半固体制剂制备时多需熔化或研匀；液体制剂制备时多需溶解、搅拌。这种分类方法在制备、贮藏和运输上较为有用，但这种分类方法不能反映给药途径对剂型的要求。按制备方法 采用同样方法制备的剂型列为一类。浸出制剂用浸出方法制备（汤剂、合剂、酊剂、酒剂、流浸膏剂与浸膏剂等）灭菌制剂采用灭菌方法或无菌操作法制备（注射剂、滴眼剂）此分类方法因带有归纳不全等局限性，故较少应用。按分散系统 按剂型的分散特性将剂型分为 真溶液类芳香水剂、溶液剂、甘油剂等 胶体溶液类胶浆剂、涂膜剂等 乳浊液类剂型乳剂等 混悬液类剂型合剂、洗剂、混悬剂等 气体分散气雾剂 固体分散散剂、丸
8、剂、片剂等 该分类方法便于应用物理化学的原理说明各类剂型的特点，但不能反映给药途径与用药方法对剂型的要求。按给药途径与方法 胃肠给药合剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、片剂等 直肠给药灌肠剂、栓剂等 非胃肠给药 注射静脉、肌内、皮下、皮内及穴位注射剂 皮肤洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、涂膜剂、透皮贴膏等 黏膜滴眼剂、滴鼻剂、口腔膜剂、舌下片剂、含漱剂等 呼吸道气雾剂、吸入剂等 这种分类方法与临床用药联系较好，能反映给药途径与方法对剂型制备的工艺要求，但同一剂型往往有多种给药途径，可能多次出现于不同分类的给药剂型中。上述分类方法各有特点与不足，实际工作中常采用综合分类法。三、药物剂型选择原则 剂型是药物使用
9、的必备形式。药物疗效主要决定于药物本身，但在一定条件下，剂型对药物疗效的发挥也起到关键作用，同一药物，由于剂型不同，即使其含量相同，给药途径不变，疗效和不良反应仍会有差异。药物剂型的选择，在制剂的开发研究、工业生产以及临床应用中均有重要意义，在创制、改进剂型时，一般应依据下述原则综合考虑。药物制剂设计的目的：1.根据临床用药需要2.药物理化性质确定合适的给药途径和药物剂型。药物制剂设计的内容：处方前工作：理化性质、药理学、药动学。确定最佳给药途径选择合适剂型。选择辅料、处方和工艺优选、质量指标。（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定1.口服给药：经口摄入全身作用。最常用。适于慢性病长期用药。
10、（片、散、丸、胶囊、液体）设计要求：胃肠道吸收好（崩解、溶出）对胃肠道无刺激 首过作用小 口感好便于吞咽 适于特殊用药人群（吞咽困难小体积）制剂的剂型与药物吸收速度静脉注射吸入给药舌下给药肌内注射皮下注射直肠或口服给药皮肤给药 2.注射给药：皮下、肌肉、血管内、脊髓腔等。起效快多起全身作用。用于急救或需快速起效。设计要求：根据需要和药物性质制成溶液剂、混悬剂、乳剂、无菌粉末、冻干制剂、缓释。无菌、无热原、无刺激3.皮肤或粘膜给药：局部或全身作用。设计要求：与皮肤有亲和性、铺展性、粘着性，无刺激性不影响正常功能。用于粘膜腔道要容量小、剂量小、刺激性小（二）药物理化性质及给药途径和剂型确定 1.溶
11、解度：易溶于水，适于各种给药途径，可制成各种固体或液体剂型。难溶于水溶出是吸收的限速过程。不适于制成溶液剂，更不适于制成注射剂。如必须制要增溶。2.稳定性：遇水不稳定要制成固体剂型。光线不稳定避光、包衣。遇热不稳定，低温、冷冻。3.安全性：胃肠道刺激性大或首过作用大 不宜制成口服制剂，可制成栓剂。治疗指数低，要制成缓控释制剂，减少峰谷现象，维持稳定血浓，减少副作用。4.有效性：与给药途径、剂型、剂量有关。硝酸甘油舌下（最快）、透皮（长效）、普通片吸收慢，首过作用强，不宜急救。5.可控性：制剂质量的可预知性和重现性。6.顺应性：指病人及医护人员的接受程度。第三节 药物制剂处方前工作一、处方前工作
12、主要内容原料药的理化性质、生物学性质、相容性、相关辅料性质的研究剂型和给药途径的确定临床治疗需要、顺应性文献调研、实验处方前工作二、药物理化性质 溶解度（Solubility）和pKa 分配系数（Partition Coefficient）多晶型（polymorphism）吸湿性（hygroscopicity）粉体学性质 稳定性研究 药物的配伍研究 药物的生物药剂学特征三、给药途径和剂型的选择 药物的理化性质和生物学性质 临床治疗的需要 临床用药的顺应性四、处方组成考察（一）原料药（二）辅料1.理化性质2.生物学特征3.相容性研究：药物-辅料、药物-药物1.辅料选择的一般原则2.相容性研究：辅
13、料-辅料，辅料-药物3.理化性质研究4.合理用量范围满足制剂成型、有效、稳定、方便所要求的最低用量无不良影响五、处方设计 列出几个基本合理处方（预实验）初步确定六、处方筛选和优化1.筛选优化的指标 制剂的基本性能（不同制剂考察项目不同）制剂的稳定性 临床药动学、药效学研究2.优化的方法 优化参数（限制和非限制性）正交设计（多因素、多水平）均匀设计（次数少、数据少）单纯形优化法（多因素优化法）七、处方的确定八、质量研究和稳定性研究九、药品注册依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更
14、药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。第四节 药品注册 第三节 药剂工作的依据 药品标准国家标准：药典 Pharmacopoeia国家药品监督管理局标准卫生部标准新药转正标准 药品管理法规中国药典 Ch.P 1930中华药典 1985TLC正式应用 1990TLC始设对照药材 HPLC,GC,TLCS用于含量测定 1995 2000首次收入生物技术产品：重组人胰岛素各类制剂微生物限度新增有机氯类农残测定法第一个注射用中药粉针：双黄连冻干粉针世界上的其他药典 Pharmacopoeia of the United States,U.S.P British Pharmacopoeia,B
15、.P.Pharmacopoeia of Japan,J.P.Pharmacopoeia Internationals,Ph.Int.European Pharmacopoeia,E.P.药品管理法规 中华人民共和国药品管理法规 1985.7.1 2002.9.15实施条例 新药审批办法 2002.12.1药品注册管理办法 GMP：药品生产质量管理规范 GLP：药品非临床试验质量管理规范 GCP：药品临床试验质量管理规范 GSP：药品经营质量管理规范 GAP：中药材生产质量管理规范我国的GMP 1982参照，试行本 1985修订 1988卫生部颁布 1992修订 1993年2月16日正式实施 1
16、995开展GMP认证 ChinaCertificationCommitteeforDrugs,CCCD成立 1998SDA，认证管理中心GMP思想与内容 药品质量形成是设计和生产出来的，不是检验出来的 预防为主 质量保证体系GMP 的三大要素 人员素质要素：指对全体人员（包括各级人员、工人和厂长）的管理；物质要素：指对全部物质（包括生产用原辅料、包装材料、机器、厂房、器械）的管理；管理要素：指对全过程（从原辅料的购买到生产再到售后服务）的管理。汤剂 酒剂 酊剂 流浸膏剂与浸膏剂 煎膏剂丸剂、散剂中药传统制剂汤剂的制备方法制备方法12345煎器的选择：砂锅、陶器、搪瓷、不锈钢药材的加水量：药材量
17、的510倍饮片浸泡时间和煎煮时间、煎煮次数药材的加工：切制成饮片或粗颗粒药物的加入顺序与特别处理二、酒 剂 酒剂(medicinal liquor)：指药材用蒸馏酒浸取的澄清的液体制剂，又名药酒。药酒多供内服，为矫味着色可加适量糖或蜂蜜。制备方法：（1）冷浸法（2）热浸法（3）渗漉法（4）回流提取法 注意事项：澄清度 蒸馏酒浓度 酊剂与酒剂的比较 酊剂的浓度有一定的规定，而酒剂多按验方或秘方制成，没有一定的浓度规定；酊剂：浸出、稀释法、溶解法制备，而酒剂一般采用浸出方法；酊剂以不同浓度的乙醇为溶剂，而酒剂则以蒸馏酒为溶剂。内服酒剂中有时添加糖或蜂蜜作矫味剂，而酊剂则不加矫味剂。四、流浸膏剂与浸
18、膏剂流浸膏剂(fluid extracts)：系指药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去部分溶剂，调整浓度至规定标准而制成的液体制剂，如甘草流浸膏。浸膏剂(extracts)：系指药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去全部溶剂，调整浓度至规定标准所制成的膏状或粉状的固体制剂，如刺五加浸膏。流浸膏剂、浸膏剂流浸膏剂：蒸去部分溶剂 液体制剂 1ml：1g原药物 溶剂为乙醇 作其它制剂的原料浸膏剂：蒸去全部溶剂 固体制剂（膏状、粉末状）1g：2-5g原药物 作其它制剂的原料流浸膏剂、浸膏剂流浸膏剂：渗漉法：渗漉、浓缩、调整含量三个步骤 浸膏剂：煎煮法 浸出、精制、浓缩、干燥、调整浓度五个步骤。稠浸膏剂、干浸
19、膏剂 穿心莲浸膏甘草浸膏五、煎膏剂煎膏剂(electuary)：系指中药材用水煎煮，去渣浓缩后，加糖或炼蜜制成的稠厚半流体状制剂，亦称膏滋。特点：浓度高、体积小、保存性好，便于服用；药性滋润，适用于慢性病的治疗。制备方法：煎煮法举例：益母草膏、二冬膏、秋梨膏酊剂的制备方法：溶解法 按处方称取药物，加入规定浓度的乙醇溶解至需要量，即得。适用于制备化学药物及少数的中药酊剂。稀释法 以药物的流浸膏或浸膏为原料，加入规定浓度的乙醇稀释至需要量，混合后静置至澄明，分取上清液，残液滤过，合并即得。浸渍法 常用冷浸法渗漉法 制备酊剂较常用的方法煎膏剂的制备流程煎液与压榨液清膏、挂旗比重计测定加入中蜜（炼蜜）
20、或炼糖、炒糖煎煮 浓缩 收膏反应停事件反应停于20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用，它能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。自60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止吐药物使用，仅在严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯病等。根据防治疾病需要 如急症患者，要求药效迅速，宜用注射剂、气雾剂、舍下片、滴丸等速效剂型；慢性病患者，用药宜缓和、持久，常选用丸剂、片剂、膏药及长效缓释制剂等；皮肤疾患一般可用软膏剂、膏药、涂膜剂等剂型；而某些腔道病变，可选用栓剂、膜剂等。根据药物及其成分性质 一般而言，含难溶性或水中不稳定成分的药物、主含挥发油或有异
21、臭的药物不宜制成-等。而药物成分易为胃肠道破坏或不被其吸收，对或因肝脏首过作用易失效的药物等均不宜设计为-剂型。药物对胃有刺激性，或被胃酸破坏，如胰酶遇胃酸易失效，须制成-服用才能使其在肠内发挥消化淀粉、蛋白质和脂肪的效用。成分间易产生沉淀等配伍变化的组方，则不宜制成注射剂和口服液等剂型。根据生物药剂学和药物动力学特性根据生产条件和制剂的基本要求 遵循“五方便”服用、携带、生产、运输、贮藏 携带运输量小而质量稳定的固体剂型应优于液体剂型。服用方便除考虑剂量、物态等因素外，疾病性质也很重要。同时剂型设计还要结合生产条件考虑。汤剂味苦量大，服用不便，可将部分汤剂处方改制成颗粒剂、口服液、胶囊剂等。贮运量小而质量稳定的固体剂型应优于液体剂型。