孕激素的临床应用合肥.ppt

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1、孕激素的临床应用 达芙通的特点和优势张张 炜炜复旦大学附属妇产科医院复旦大学附属妇产科医院 一、内源性孕激素的来源n n 非孕期颗粒黄体细胞颗粒黄体细胞泡膜黄体细胞泡膜黄体细胞n n 孕期妊娠黄体：妊娠早期妊娠黄体：妊娠早期滋养层：孕滋养层：孕6699周后主要来自胎盘合体滋周后主要来自胎盘合体滋养细胞养细胞 二、孕激素的生理作用n n 主要作用：雌激素拮抗使增殖期子宫内膜转化为分泌期使增殖期子宫内膜转化为分泌期通过负反馈调节，影响垂体促性腺激素通过负反馈调节，影响垂体促性腺激素的分泌的分泌维持妊娠维持妊娠n n 乳腺：与雌激素协同促进乳房发育n n 其它作用体温调节体温调节水钠调节水钠调节基础

2、体温、激素水平与子宫内膜1 1 14 28 14 28基础 基础体温 体温垂体 垂体激素 激素卵巢 卵巢激素 激素卵巢 卵巢内膜 内膜卵泡黄体 黄体雌激素 雌激素孕激素 孕激素FSH FSHLH LH月经 月经 卵泡期 卵泡期 排卵期 排卵期 黄体期月经 黄体期月经天数 天数Schindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S7-S16.天然孕激素天然存在人工合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关三、孕激素的分类17-羟基孕酮 19-去甲睾酮 醋酸甲羟孕酮(MPA)醋酸甲地孕酮醋酸环丙孕酮 甾烷 甲基炔诺酮 诺孕酯 孕二烯酮 19-去甲孕酮 曲美孕酮 雌烷炔诺酮=醋酸炔诺酮

3、(NETA)烯丙雌醇 黄体酮逆转孕酮 地屈孕酮孕激素孕激素制剂种 类 性 能 制剂规格 作用持续时间 雌素活性 雄素活性 抗雌素 抗雄素天然孕酮 黄体酮 针剂10mg/支 1天 20mg/支 微囊型孕酮 口服制剂100mg/片 1天效能为剂量的1/10孕酮衍生物 甲羟孕酮 片剂2mg,100mg/片 1-3天(安宫黄体酮)针剂150mg 1-4天 甲地孕酮 片剂1mg/片 1-3天(妇宁片)氯地孕酮 片剂2mg/片 6mg/片 已酸孕酮 弱 弱 针剂125mg/支 10-14天 醋酸环丙孕酮 片剂1mg/片19去甲睾酮衍生物 炔诺酮 弱 片剂 0.625mg/片 1-3天(妇康片)18甲基炔诺

4、酮 片剂0.3mg/片 1-3天 异炔诺酮 片剂2.5mg/片 5mg/片 1-3天天然孕激素生产从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元黄体酮地屈孕酮口服黄体酮 须微粒化后才可被生物利用 甾体负荷大 非-孕激素样代谢产物 嗜睡 地屈孕酮口服低剂量生效甾体负荷小单一的孕激素效应 专利技术 九个步骤 九个月时间 花费昂贵 孕激素的结构比较黄体酮和地屈孕酮Schindler et al Maturitas 46,Suppl.1,87,2003OCH3HCH3C OCH3OHCH3C OCH3CH3地屈孕酮黄体酮n n 碳原子 碳原子6-7 6-7之间多了一个双键 之间多了一个双键n n 9 9、10 10位碳

5、原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向 位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向地屈孕酮CH3CO CH3CH3OH孕激素 孕激素 雄激素 雄激素样作用 样作用糖皮质激 糖皮质激素样作用 素样作用地屈孕酮 地屈孕酮 MPA MPA+孕酮 孕酮+地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮（MPA）比较醋酸甲羟孕酮(MPA)CH3CH3O6OCOOCOCH3CHSchindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S7-S16.CH3O?10OOHC CH地屈孕酮与炔诺酮比较炔诺酮孕激素 孕激素 雄激素 雄激素样作用 样作用雌激素 雌激素样作用 样作用地屈孕酮 地屈孕酮 炔诺酮 炔诺酮+孕酮 孕

6、酮 Schindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S7-S16.地屈孕酮CH3CO CH3CH3OH 黄体酮和孕激素类药物的生物活性孕激素类药物 孕激素类药物 P P Anti-E Anti-E E E A A GlucoC GlucoC Anti-MC Anti-MC孕酮 孕酮+地屈 地屈孕酮 孕酮+醋酸 醋酸环丙孕酮 环丙孕酮(17(17-羟 羟孕酮 孕酮)+甲羟孕酮 甲羟孕酮(17(17-羟 羟孕酮 孕酮)+炔诺酮（炔诺酮（19-19-去甲基睾酮）去甲基睾酮）+左炔诺孕酮 左炔诺孕酮（19-19-去甲基睾酮）去甲基睾酮）+Schindler AE et a

7、l.Maturitas 2003;46SI:S/-S16P:孕激素活性 Anti-E:抗雌激素活性 E:雌激素活性 A:雄激素活性 GlucoC:糖皮质激素活性 Anti-MC:抗盐皮质激素活性 内膜 内膜转 转 化 化抗 抗Gn Gn抗 抗E EE E 同化 同化 抗雄 抗雄 糖皮 糖皮质 质激素 激素抗 抗盐 盐 皮 皮质 质 激素 激素天然孕酮 天然孕酮 17 17羟 羟 孕 孕酮 酮衍生物类 衍生物类二甲去 二甲去氢 氢 孕 孕酮 酮 醋 醋氯 氯 地孕 地孕酮 酮 醋 醋环 环 丙孕 丙孕酮 酮 醋甲地孕 醋甲地孕酮 酮 醋甲孕 醋甲孕酮 酮 各种孕激素的生物学活性比较各种孕激素的生

8、物学活性比较各种孕激素的生物学活性比较各种孕激素的生物学活性比较19 19 去甲睾 去甲睾酮 酮类 类内膜 内膜转 转 化 化抗 抗Gn Gn抗 抗E EE E 同化 同化 抗雄 抗雄 糖皮 糖皮质 质激素 激素抗 抗盐 盐 皮 皮质 质 激素 激素炔 炔诺酮 诺酮+-去氧炔 去氧炔诺酮 诺酮+-炔 炔诺 诺 醇 醇+-左炔 左炔诺 诺 孕 孕酮 酮+-+-诺孕酯 诺孕酯+-+-地索高诺酮 地索高诺酮+-+-?-孕二 孕二烯酮 烯酮+-+-+地诺孕索 地诺孕索Dienogest Dienogest+-+-非绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分总体形态学评分不使用孕激素炔诺酮 dl-甲

9、基炔诺酮醋酸甲羟孕酮地屈孕酮 孕酮孕激素有效促使绝经期女性子宫内膜转入分泌期达芙通用药后 子宫内膜形态图（2）中晚分泌期 间质蜕膜样细胞（HE 200 HE 200倍）倍）达芙通用药后 子宫内膜形态图（2）中晚分泌期 间质蜕膜样细胞（HE 200 HE 200倍）倍）孕激素种类 孕激素种类 每日剂量 每日剂量炔诺酮 炔诺酮 0.35 mg 0.35 mg醋酸甲羟孕酮，醋酸甲羟孕酮，MPA MPA 5 mg 5 mg 地屈孕酮 地屈孕酮 10 mg 10 mg微粒化黄体酮 微粒化黄体酮 200 mg 200 mgKing RJ,Whitehead MI Fertil Steril.1986 De

10、c;46(6):1062-6.比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达到分泌期的剂量到分泌期的剂量1.Schindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S7-S16.2.Cagnacci A et al.Maturitas.2004;48:456-462.常用孕激素制剂的差异孕激素 孕激素 地屈孕酮 地屈孕酮 MPA MPA炔诺酮 炔诺酮雄激素样作用 雄激素样作用 1 1无 无 轻度 轻度 有 有雌激素样作用 雌激素样作用 1 1无 无 无 无 代谢物有 代谢物有糖皮质激素样作用 糖皮质激素样作用 1 1无 无 有 有 无 无HDL HD

11、L无影响 无影响(减少雌激素 减少雌激素作用 作用)(雄激素作用 雄激素作用)糖代谢 糖代谢 无影响 无影响 糖耐量 糖耐量 糖耐量 糖耐量对乳房的作用 对乳房的作用 用于治疗 用于治疗乳房涨痛 乳房涨痛 乳房涨痛 乳房涨痛 组织培养液中 组织培养液中生长 生长中枢神经系统 中枢神经系统（CNS CNS）2 2 焦虑 焦虑 抑郁 抑郁与对照组相似 与对照组相似地屈孕酮地屈孕酮药理学特征20mg/d不影响内源性血浆孕酮水平Balasch J,Vanrell J,Rivera F et al.Fertil Steril 1980;34(1):21-23.-8-6-4-2 0 2 4 6 8 10

12、12 14 1620151050时间（天数）孕酮的血药浓度（ng/ml）排卵 月经 达芙通20mg/d 对照组推荐剂量范围内，不抑制女性排卵,无升BBT作用四、孕激素的基本用法uu 单孕激素uu 雌、孕激素序贯疗法uu 雌、孕激素联合周期法uu 雌、孕激素联合连续法各种HT方案的示意图使用雌激素 使用雌激素 使用孕激素 使用孕激素A A 连续序贯法 连续序贯法 B B 周期序贯法 周期序贯法 C C 连续联合法 连续联合法 D D 周期联合法 周期联合法五、孕激素的临床应用n n 功血 功血n n 闭经 闭经和 和月经失调 月经失调n n 黄体功能不足 黄体功能不足n n 痛经 痛经n n 子

13、宫内膜增生症 子宫内膜增生症及内膜息肉 及内膜息肉n n 先兆流产和习惯性流产 先兆流产和习惯性流产n n 子宫内膜异位症 子宫内膜异位症n n 经前期综合征 经前期综合征n n 辅助生殖治疗 辅助生殖治疗n n 围绝经期激素补充治疗 围绝经期激素补充治疗 月经初潮后的最初2年,50-80%为无排卵周期 部分排卵周期 排卵周期 围绝经期：约20的绝经过渡期妇女出现无排卵功血。Caruso-Nicoletti M et al.Ital J Ped 2003;29:110-113.n n 无排卵型功血 无排卵型功血 青春期：青春期：HPO HPO轴不成熟 轴不成熟 围绝经期：围绝经期：HPO HP

14、O轴功能衰退 轴功能衰退n n 有排卵型功血 有排卵型功血 黄体功能不全 黄体功能不全1.功 血无排卵功血的内膜特性 雌激素过度刺激，无孕激素拮抗 雌激素过度刺激，无孕激素拮抗 子宫内膜增殖 子宫内膜增殖/增生 增生 雌激素的影响：子宫内膜血管增多，血管生成，前列腺 雌激素的影响：子宫内膜血管增多，血管生成，前列腺素形成 素形成 缺少孕激素稳定和转化内膜的作用 缺少孕激素稳定和转化内膜的作用 溶酶体不稳定 溶酶体不稳定 内膜脆性增加 内膜脆性增加 不规则脱落 不规则脱落A.Jakimiuk 12.ISGE Congress,2006功血治疗-止血n内膜萎缩法（内膜内膜萎缩法（内膜7mm,7mm

15、,出血量大）出血量大）妇康片 妇康片:止血效果好，但肝功影响大。止血效果好，但肝功影响大。8 8 q12h-q8h q12h-q8h，血，血止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量）止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量）MPA:MPA:止血效果略逊妇康片，对肝功影响小。止血效果略逊妇康片，对肝功影响小。6 6 10mg 10mg，q8h q8h，止血后递减，止血后递减n内膜脱落法（内膜内膜脱落法（内膜7mm,7mm,出血量小）出血量小）黄体酮 黄体酮 20mg/d*3-5d 20mg/d*3-5d MPA 8mg/d*7-10d MPA 8mg/d*7-10d 达芙通 达芙通20mg/

16、d*5-7d 20mg/d*5-7d 妇康片 妇康片 5mg/d*7-10d 5mg/d*7-10d 妇宁片 妇宁片8mg/d*7-10d 8mg/d*7-10d 功血治疗-调节周期n n人工周期人工周期雌、孕激素序贯疗法雌、孕激素序贯疗法n n后半周期后半周期月经后半周期用孕激素月经后半周期用孕激素10101414天天（MPA10mg/dMPA10mg/d，达芙通，达芙通20mg/d20mg/d等）等）使用地屈孕酮治疗月经周期不规则和功能失调性子宫出血Tabaste JL et al.Rev Fr Gynecol Obstet 1984;79:19-25地屈孕酮可有效缩短月经周期2.闭经闭经

17、的诊断闭经的诊断孕激素试验孕激素试验达芙通：达芙通：10 mg 10 mg，bid bid，服用，服用10 10天 天MPA MPA：10 mg 10 mg，qd qd，服用，服用7-10 7-10天 天闭经的治疗闭经的治疗雌 雌、孕激素序 孕激素序 贯 贯 治 治 疗 疗：雌激素月经第 雌激素月经第5-25 5-25天 天;孕激素月经第 孕激素月经第16-25 16-25天 天孕激素后半周期 孕激素后半周期：孕激素月经第 孕激素月经第16-25 16-25天 天n n 后半周期疗法后半周期疗法n n序贯法调节周期序贯法调节周期 雌激素 雌激素21-22 21-22天 天 孕激素末 孕激素末1

18、0 10天 天3.月经失调EPP 特点：-保持正常月经周期-对青春期后HPO轴的发育成熟没有影响-不抑制排卵-对中枢无致热作用-无雄激素样作用 使用方法：于月经周期第11-25天服用地屈孕酮，每次服用10mg，每天2次Data on file Clinical Expert Report 2001.International SmPC Dydrogesterone,April 8,2003.地屈孕酮是青春期月经失调的理想制剂 痛经是由于分泌期子宫内膜合成的前列腺素(PGF2)引起子宫肌层收缩而造成的 孕激素治疗地屈孕酮：通过降低前列腺素的合成率而发挥疗效。于月经周期第5-25天服用10mg/次

19、，bid，至少服用3个周期Speroff L et al.Clinical Gyn Endo and Infert 1999;6:566.4.痛经 基线 基线对照 对照,测定 测定经血中的前列腺素含量 经血中的前列腺素含量 分别在 分别在3 3个对照周期和 个对照周期和6 6个治疗周期（地屈孕酮 个治疗周期（地屈孕酮10mg 10mg x 2/x 2/天，天，周期第 周期第5-25 5-25天）天）采集 采集7 7位痛经志愿者的血样 位痛经志愿者的血样地屈孕酮治疗痛经的作用机制Zahradnik HP.Fortschr Med 1984;102(79):79-82.01020304050基线时 使用地屈孕酮后46.1 26.911.8 3.1*P0.05经血中的PGF2水平(ug)