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1、抗精神病药物治疗进展北京回龙观医院 吉中孚1精神分裂症药物治疗 30年代 胰岛素休克疗法（Sakel,1933）药物痉挛疗法（卡地阿唑）（Meduna,1935）2精神分裂症药物治疗 50年代 氯丙嗪治疗（Delay 与Deniker,1952）开创精神分裂症药物治疗的新纪元 利血平治疗（Kline,1952）3精神分裂症药物治疗 60年代 吩噻嗪类药物（二甲胺类、哌嗪类、哌啶类）硫杂蒽类药物 丁酰苯类药物 苯甲酰胺类药物 长效制剂4典型抗精神病药物实践贡献 有效地控制急性症状，大约6070有效。减少精神分裂症复发恶化。减少精神分裂症衰退 促进病人重返社会，缩短住院时间 院外维持治疗，实现社区
2、康复，促进社区精神医学发展。改变专科医院管理，为开放管理提供方便。改变社会对精神分裂症的态度。5典型抗精神病药物理论贡献 精神分裂症发病机制的生物胺学说 中枢神经递质的研究 精神药理学的创立与发展6典型抗精神病药物局限性 对症治疗 有3040病人疗效不佳 对阴性、认知、情感症状效果差 副反应多、少数严重致命 应用不方便 依从性差7经典抗精神病药的局限性及其后果迟发性 对阴性症状运动障碍，EPS 无效 依从性差 社会心理职业干预 收效不大急性精神病性发作 无法在社交 及职业活动中 有效发挥功能再次入院8多受体时代(第二代、非典型、新型)Multi-Acting Receptor Targeted
3、 Agents(MARTAs)多受体作用：奥氮平Olanzapine(MARTs)氯氮平Clozapine 奎硫平Quetiapine 泽旦平Zotepine5-HT-DA拮抗：利培酮Risperidone(SDAs)齐哌西酮Ziprasidone 舍廷多Sertindole选择性D2/D3拮抗：阿未舒必利Amisulpride9多受体时代(MARTAs)提高疗效，作用谱广 安全性高，副反应少 有助于病人康复，回归社会 有助于提高病人生活质量 适于长期应用，巩固疗效，预防复发 提高病人依从性 符合卫生经济学原则10多受体时代(MARTAs)用于急性期治疗 控制阳性与阴性症状 改善认知功能 减少
4、复发/住院 减少自杀/抑郁症状 减少锥体外系副反应 提高生活质量/功能发挥11抗精神病药受体阻滞作用与临床效应（一）受体受体 治疗作用治疗作用 副作用副作用 D1 D1抑制 抑制TD TD D2 D2抗阳性症状、止吐 抗阳性症状、止吐 EPS EPS、泌乳、泌乳 D4 D4 抗阳性症状 抗阳性症状 1 1 镇静 镇静 低血压、性障碍 低血压、性障碍 2 2 抗抑郁 抗抑郁 性功能障碍 性功能障碍 12抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）受体 受体 治疗作用 治疗作用 副作用 副作用 5HT1a 5HT1a 抗抑郁抗焦虑 抗抑郁抗焦虑 5HT1b 5HT1b 镇静抗躁狂 镇静抗躁狂 5HT2 5H
5、T2 抗阴性症状抗 抗阴性症状抗 体重增加（）体重增加（）5HT3 5HT3 改善认知抑制呕吐 改善认知抑制呕吐 H1 H1 镇静抗焦虑 镇静抗焦虑 过度镇静体重增加 过度镇静体重增加 M1 M1 抗 抗 植物神经系统症状 植物神经系统症状13多巴胺假说原发性前额叶原发性前额叶DADA功能降低功能降低引起阴性症状引起阴性症状继发性皮质下继发性皮质下DADA系统脱抑制、系统脱抑制、DADA功能亢进功能亢进引起引起阳性症状阳性症状阻断阻断DADA的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精神病药主要阻断神病药主要阻断DADA典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效典
6、型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效14多巴胺通路15多巴胺通路与典型抗精神病药 黑质纹状体通路EPS 中脑边缘通路抗精神病作用 中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状）结节漏斗通路催乳素分泌16多巴胺通路17药理作用185-HT2A受体 5-HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点阴性症状与阴性症状与5-HT5-HT2A2A功能亢进可能有关功能亢进可能有关阻滞阻滞5-HT5-HT2A2A可以减少可以减少EPSEPS致幻剂致幻剂LSDLSD与与5-HT5-HT2A2A有高度选择性结合有高度选择性结合阻滞阻滞5-HT5-HT2A2A可以增高可以增高5-HT5-HT1A1A兴奋性，改善抑郁兴奋
7、性，改善抑郁及焦虑及焦虑19DA和5-HT假说之间的联系5-HT5-HT2A2A拮抗剂能使拮抗剂能使DADA神经元的电紧张兴奋性恢复神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状从而改善阴性症状5-HT5-HT2A2A拮抗剂能使拮抗剂能使PCPPCP诱发的诱发的DADA功能紊乱恢复功能紊乱恢复5-HT5-HT2A2A拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体DADA释放轻度增加减释放轻度增加减少少EPSEPS5-HT5-HT2A2A/D/D22平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的标志的标志SDAsSDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT
8、5-HT2A2A来增来增加加DADA释放释放20阳性症状临床表现 幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症神经生化机制 中脑边缘通路D2受体功能亢进21阳性症状典型与非典型药物 有效率5070 无确切的证据说明：非典型药物的效果优于典型药物 氯氮平：对阳性症状作用强大，可能与D4阻带有关 刘铁榜，200022阴性症状临床表现 情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退缩神经生化机制 中脑皮质通路D1受体功能低下 中枢5HT功能不足 中枢兴奋性氨基酸功能不足 神经肽功能低下 前额叶活性相对低下23阴性症状典型药物药理作用 对中枢5HT影甚微 主要作用抑制中脑皮质通路DA活动临床效应 对阴性症状缺乏疗效 可致继发性
9、阴性证状24阴性症状非典型药物药理作用 增加突触间隙5HT浓度，改善5HT功能 减轻对DA系统的抑制，改善中脑皮质系统DA功能临床效应 改善阴性症状 不引起继发性阴性症状25认知功能障碍 轻度损害 感知功能、延迟性记忆、比较命名。中度损害 延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作记忆、注意力分散、视觉运动技巧。严重损害 连续学习、运动速度、言语流利、觉醒 度、执行功能。影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执行功能损害。行功能损害。Harvey,199726认知功能障碍药物作用 典型抗精神病药物 拮抗中脑边缘通路D2受体，使注意正常化，改善认知。阻断黑
10、质纹状体通路D2受体，抑制运动功 能，损害认知。Keefe,199927认知功能障碍药物作用非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物 阻断中脑边缘通路D2受体，改善注意力。阻断中脑皮质通路5HT2A受体，增进前额皮质 D1受体功能。阻断黑质纹状体通路5HT2A受体，增进纹状体 的D2受体功能。可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。Lieberman,199928情感症状典型药物典型药物 抗抑郁或预防自杀作用有限 某些药物甚至诱发抑郁 自杀率913非典型药物非典型药物 有证据表明：氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用，可能降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。Meltzer,200029安全性锥
11、体外系反应EPSEPS 典型药物EPS 常见较重30 非典型药物EPS 与安慰相似10严重程度严重程度 重度氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度氯丙嗪、奋乃静 轻度利培酮、舒必利、甲硫达嗪 几无氯氮平、再普乐30安全性锥体外系反应TD典型药行TD 发生率5%非典型药物TD 发生纺1%再普乐 n=894 20mg/日 247天 TD1氟哌啶醇 n=261 20mg/日 203天 TD5两组差异具有显著性 Casey,199731安全性过度镇静重度氯氮平中度氯丙嗪、甲硫达嗪轻度再普乐几无利培酮、奋乃静、舒必利、氟哌啶醇过度镇静可导致社交退缩 刘铁榜，200032安全性抗胆碱能作用典型与非典型药物重度
12、 氯氮平中度 氯丙嗪、甲硫达嗪轻度 再普乐、奎硫平 几无 利培酮、舒必利、奋乃静、氟哌啶醇 刘铁榜，200033安全性癫病发作典型与非典型药物 氯氮平 600mg/日 4.4%再普乐、利培酮、舍廷多与安慰剂相似 Casey,199734安全性低血压典型与非典型药物 氯氮平、氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登 最易发生 系1受体阻滞作用 Casey,199735安全性高催乳素血症重度 舒必利中度 利培酮、氯丙嗪轻度 氟哌啶醇、奋乃静几无 氯氮平、再普乐漏斗结节系统D2受体阻滞36安全性高催乳素症性功能障碍 性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、阳痿。生殖功能障碍 不排卵、月经紊乱、生育能力低下、雌激素减少、睾酮
13、减少。性腺功能减退 骨骼矿物质丢失、心血管内皮损害、行为功能障碍、抑郁、记忆障碍、精神症状。乳腺改变 泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的发 育不良。37多巴胺受体部分激动剂的药理学特征38 多巴胺受体部分激动剂的代表药物阿立哌唑（aripiprazole）对D2和5-HT1A受体部分激动效应的证据，来自于离体受体研究和动物模型研究。Semab1等动物模型研究显示了阿立哌唑在利血平诱导的多巴胺功能低下和安非他明导致的多巴胺功能亢进，两种动物模型中分别能起激动和拮抗作用，可使纹状体多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑显示出对D2自受体的
14、激动作用。39 阿立哌唑显著的抗精神病作用是出自它的药物学特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用机制不同于经典和非经典抗精神病药，它具有D2和5-HT1A受体双重部分激动作用，其作用特点，存在完全激动剂时，与受体结合削弱完全激动剂引起的效应，产生功能性拮抗作用；在缺乏完全激动剂时，部分激动剂与受体结合，产生功能性激动剂的作用。40 在D2受体，D2受体部分激动剂对中脑边缘通路，可产生功能性拮抗作用，能有效的改善因D2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路，可产生功能性激动作用，可改善因D2功能低下所引起的阴性症状、认知缺陷；对黑质纹状体通路，部分激动剂不像拮抗剂一样，完全阻断黑质纹状体通路，很少引
15、起EPS；对结节漏斗通路，因其不是完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳素水平升高。41 在5-HT受体，对5-HT1A受体的激动和拮抗研究提示，部分激动剂可以同时激活突触前受体和阻断突触后受体。激活突触后受体可以引起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些受体的完全拮抗作用，可以减弱由于突触前受体激活产生的认知和情绪改善，即产生抗焦虑、抗激越和抗抑郁效果2。42 药物对锥体外系的影响，Nordstrom4研究证实，经典抗精神病药在纹状体D2受体占有率在60%80%之间时治疗有效，EPS发生时的占有率在80%左右。Yokoi5等应用正电子发射断层照相术（PET）对15名健康男性进行研究，阿立哌唑
16、的剂量为2mgd-1，纹状体D2受体占有率在70%80%之间，当剂量增加到30mgd-1时，壳核的受体占有率达到95%。即使高结合率时，也未见受试者有EPS发生，提示阿立哌唑具有独特的药理学特征。对催乳素水平的影响，Hirose6等在动物实验结果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素水平升高。因此，巴胺部分激动剂很少引起高催乳素血症。43多巴胺受体部分激动剂临床应用研究44 阿立哌唑作为第一个D2部分激动剂已在全球进行期临床试验，提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知缺陷均有效8。Potkin9等对404例急性恶化精神分裂症和分裂情感障碍，采用多中心、双盲对照研究，随机分为阿立
17、哌唑20 mgd-1组101例，30 mgd-1组101例，利培酮6 mgd-1组99例，安慰剂103例。以PANSS、CGI评价疗效。结果显示，阿立哌唑20 mg组、30 mg组、利培酮6mg组治疗1周，PANSS总分和阳性症状评分疗效均优于安慰剂。阿立哌唑组治疗第2周，阴性症状评分优于安慰剂。治疗结束时，药物治疗组PANSS总分和CGI均明显优于安慰剂。45 Pigott11等观察阿立哌唑对慢性精神分裂症预防复发作用。采用多中心、随机、双盲对照研究，共收集310例慢性精神分裂症稳定期病人，分为阿立哌唑维持剂量15 mgd-1组和安慰剂对照组，随访26周结果阿立哌唑组复发率为36%，而安慰剂
18、组为56%，两组间具有显著性差异。46 安全性和耐受性是多巴胺受体部分激动剂的突出优势。Potkin9报告404例应用阿立哌唑、利培酮和安慰剂对照研究，评定EPS应用Simpson-Angus评定量表和Bernes静坐不能量表，结果阿立哌唑20mgd-1组，30mgd-1组、利培酮6mgd-1与安慰剂之间无显著性差异。异常不自主运动量表评定利培酮发生率高于阿立哌唑和安慰剂组，两组间有显著性差异。三组药物组对体重增加的影响较小，平均在0.8kg1.5 kg之间。测定血清催乳素各种剂量的阿立哌唑与安慰剂相比无显著性差异。而利培酮6mgd-1组47.9ng/ml与安慰剂组0.1ng/ml有显著性差异。心电图QTc各组均未发生有临床意义的改变。阿立哌唑治疗不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠或困倦，发生在治疗的第1周，一般不超过一周。47