血糖波动的危害及控制精品文稿.ppt

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1、血糖波动的危害及控制Date*第1页，本讲稿共43页 餐后血糖波动的概念及产生机制 波动性高血糖比持续性高血糖的危害更大 与心血管并发症的关系 流行病学研究 基础研究结果 细胞损害 对餐后血糖波动的控制及对心血管、细胞益处 诺和龙讨论内容Date2*第2页，本讲稿共43页血糖波动(PPGF)的含义及检测 三个概念：餐后血糖波动：从餐前至餐后血糖浓度的改变 血糖漂移：血糖上升的程度 血糖升幅：餐后血糖减去餐前血糖 血糖波动的检测：常检测空腹血糖及早餐后2h 血糖 持续血糖监测能更全面的观察血糖波动情况，是最理想的方法Date 3*第3页，本讲稿共43页mmol/l60 0 60 120 180

2、240 300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖2型糖尿病 正常人2型糖尿病人的血糖波动正常人的血糖波动糖尿病患者血糖波动幅度显著增加 Date 4*第4页，本讲稿共43页正常人摄食后的血糖调节胰岛素帮助葡萄糖在组织细胞中的转运和利用糖原合成糖异生减少胃肠道吸收葡萄糖胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰升糖素减少Date 5*第5页，本讲稿共43页正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌q 第一时相：快速分泌相q 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映 细胞储存颗粒中胰岛素的分泌q 第二时相：延迟分泌相q 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,峰

3、值位于刺激后30分钟左右.反映新合成胰岛素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间(分钟)血 浆 胰 岛 素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/LDate 6*第6页，本讲稿共43页Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381fmol/l60 0 60 120 180 240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/l012024036060 0 60 120 180 240 300血浆胰岛素mmol/l60 0 60 120 180 240 300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖mol/k

4、g/min600 60 120180 240 3008内源性葡萄糖生成4122型糖尿病 正常人早期相胰岛素释放不足造成餐后高血糖Date 7*第7页，本讲稿共43页一日内时间Adapted from Polonsky et al.N Engl J Med 1988;318:1233.01002003004000600 1000 1000 1400 1400 1800 1800 2200 2200 0200 0200 0600 0600糖尿病患者血糖波动幅度和持续时间显著增加=进餐.正常和2型糖尿病患者24小时血糖持续监测对照组(N=14)糖尿病组(N=16)平均血糖水平(mg/dL)Date

5、8*第8页，本讲稿共43页 餐后血糖波动的危害 与心血管并发症的关系 流行病学研究 基础研究结果 细胞损害Date 9*第9页，本讲稿共43页糖尿病是冠心病的等危症0510152025303540糖尿病 非糖尿病 糖尿病非糖尿病冠心病间歇跛行脑梗塞5209例随访20年（Framingham study）男性女性主要心血管疾病平均每千人发病人数Date 10*第10页，本讲稿共43页约2/3的糖尿病患者死于心血管疾病冠心病、中风、周围血管病变其他心血管疾病是糖尿病患者主要的致死原因！Date 11*第11页，本讲稿共43页（mg/dL）20010007:0019:00 HbA1c血糖波动 胰岛素

6、高分泌的延迟 餐后脂代谢异常 胰岛素抵抗状态(代谢综合症)是什么造成了糖尿病人动脉粥样硬化的发展?Date 12*第12页，本讲稿共43页Temelkova-Kurktschiev TS et al.Diabetes Care 2000;23:1830-1834 pRIAD 研究:餐后血糖与颈动脉内中膜厚度(IMT)最直接相关空腹血糖1.3(0.92-1.82)Notsignificant30-分钟血糖 1.11(0.80-1.56)Notsignificant60-分钟血糖 1.48(1.06-2.07)p0.0590-分钟血糖 1.45(1.03-2.02)p0.052-小时血糖 1.88

7、(1.34-2.63)p0.05最高血糖值1.47(1.05-2.05)p0.05血糖峰值1.50(1.08-2.10)p0.05血糖 AUC 1.63(1.16-2.29)p0.05血糖参数OddsratioHbA1c1.24(0.82-1.89)NotsignificantAUC=曲线下面绩Date13*第13页，本讲稿共43页DECODE:在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后血糖与总体死亡危险度的关系DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617经年龄，中心，性别，胆固醇，BMI，收缩压，吸烟等因素校正空腹血糖(mmol/l)1.01.52.02.56.16.1

8、-7.0 7.1-7.77.8相对危险度7.87.8-11.011.1餐后2h血糖(mmol/l)Date14*第14页，本讲稿共43页糖尿病患者生存率与血糖波动相关M Muggeo,G Zoppini,et al.Diabetes Care 2000;23:45-50.血糖波动性对死亡率的影响大于单纯高血糖 血糖变异是心血管事件病死率的预测因子Date 15*第15页，本讲稿共43页餐后血糖波动和心血管疾病的联系流行病学研究 主要发现DECODE 研究2001 糖尿病大血管并发症与餐后血糖漂移的程度相关餐后2小时血糖是CVD和死亡更好的预测因素RIAD研究2000 餐后血糖与颈动脉内膜增厚的

9、关系强于空腹血糖Verona Diabetes研究 2000 血糖波动加重心血管病变DECODE研究1999 CVD死亡率与餐后2h血糖的相关性优于FPG,且FPG不能判定CVD的危险人群Funagata糖尿病研究1999糖耐量降低是CVD的危险因素Paris前瞻性研究1999 CHD死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加Whitehall研究1999 无糖尿病的餐后2h血糖异常升高大于10%者,CHD死亡率增高HOORN研究1999 餐后急性高血糖是心血管 事件和CVD 死亡率的危险因素Rancho Bernardo研究1999单独餐后高血糖使老年妇女的致死性CVD风险增加2倍以上，仅用空腹血糖

10、筛查可遗漏很多CVD高危人群糖尿病干预研究1996 餐后急性高血糖与CVD死亡率有关檀香山心脏研究1987 口服葡萄糖负荷后过度血糖漂移与心血管疾病的危险性独立相关Date 16*第16页，本讲稿共43页血糖波动增加心血管危险因素：体外研究证据血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生的关键步骤Date 17*第17页，本讲稿共43页A=正常葡萄糖(5mM)B=高葡萄糖(20mM)C=正常和高葡萄糖交替(5/20 mM)间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究：培养14日后的人脐静脉内皮细胞形态Risso A et al.Am J Physiol Endo&Metabo 2001;281:924-930

11、.Date 18*第18页，本讲稿共43页间歇性高葡萄糖使凋亡相关基因异常，增加内皮细胞凋亡Risso A et al.Am J Physiol Endo&Metabo 2001;281:924-930.抗凋亡基因致凋亡基因Date 19*第19页，本讲稿共43页血糖波动损伤内皮细胞内皮细胞损伤在糖尿病并发症中扮演重要角色间歇性高糖比持续高糖更显著增加内皮细胞凋亡Piconi L,Ouagilapo L,et al.Diabetes Metab Res Rev 2006;Feb 2Date 20*第20页，本讲稿共43页大量基础研究证实:血糖波动加剧血管内皮细胞的损伤相关研究 主要发现L.Pi

12、coni,L.Quagliaro,et alJ Thromb Haemost 2004;2:14539.间歇性高葡萄糖增强内皮细胞ICAM-1,VCAM-1,E-选择素和 IL-6 表达Piconi L,Ouagilapo L,et alDiabetes Metab Res Rev 2006;Feb 2.间歇性高葡萄糖通过增加线粒体内过氧化物的生成促进细胞凋亡Piconi,L.et al.J Thromb Haemost.2004;2(8):1453-9.波动性高葡萄糖组使硝基酪氨酸的浓度明显升高，而氧化应激抑制剂PJ34可抑制硝基酪氨酸水平上升Quagliaro L,et alDiabete

13、s.2003 Nov;52(11):2795-804 暴露于持续及波动的血糖中的细胞可产生过量的ROS，导致凋亡增加，尤以波动的血糖状况下明显刘江华,宓宝斌,廖二元等中国动脉硬化杂志2006 年第14 卷第1 期，55-56波动性高糖更能显著地降低细胞PGI2 与NO 的生成，同时明显增加丙二醛的含量，较恒定性高血糖对细胞可能具有更强的损伤效应 Date 21*第21页，本讲稿共43页DeFronzo R.A.et al.,Diabetes Care(1998)糖尿病进程正常 代偿期（IGT）糖尿病胰岛素抵抗血糖胰岛素分泌2型糖尿病：双重发病机制Date 22*第22页，本讲稿共43页波动性高

14、血糖抑制细胞功能Del Guerra S,et al.Diabetes Metab Res Rev.2006 Sep 4 正糖（5.5mmol/L）间歇高糖（5.516.7mmol/L）研究发现:间歇高糖组胰岛素刺激指数较正糖组显著降低胰岛素刺激指数Date23*第23页，本讲稿共43页波动性高糖培养下细胞线粒体病理性改变正常胰岛细胞(A)暴露于间歇高糖的胰岛细胞(B)Del Guerra S,et al.Diabetes Metab Res Rev.2006 Sep 4 Date 24*第24页，本讲稿共43页波动性高糖使细胞凋亡显著增加Del Guerra S,et al.Diabetes

15、 Metab Res Rev.2006 Sep 4 正糖（5.5mmol/L）间歇高糖（5.516.7mmol/L）*p 0.01凋亡细胞的百分比()Date 25*第25页，本讲稿共43页降低餐后血糖升幅，减少血糖波动 减少糖尿病并发症 保护细胞，延缓糖尿病进展IDF 2005血糖控制目标：HbA1c6.5%餐前6.1mmol/L餐后8.0mmol/LDate 26*第26页，本讲稿共43页血糖血糖时间Del Prato S.1999Patient APatient B更理想的血糖控制：HbA1c达标的基础上减小血糖波动幅度6mmol/L6mmol/L第27页，本讲稿共43页如何降低餐后血糖

16、波动？Date 28*第28页，本讲稿共43页正常人血糖升幅的产生与消除0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Dunning BE,Foley JE.In:Diabetes Mellitus.In press.4.555.566.57葡萄糖 葡萄糖(mM)(mM)Time(min)Time(min)产生 产生消除 消除Date 29*第29页，本讲稿共43页降低产生期血糖，更有效降低血糖升幅 快速、早期胰岛素释放抑制肝糖生成 对肝细胞的直接作用 通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸的间接作用 进餐开始时的小量胰岛素分泌增加能有效降低肝糖产生，降低血糖升幅，减小血糖波动Dat

17、e30*第30页，本讲稿共43页瑞格列奈（诺和龙）能显著改善2型糖尿病人胰岛素早相分泌，有效控制餐后血糖波动，优于磺脲类药物中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期Date 31*第31页，本讲稿共43页诺和龙的药代动力学 服药后时间(分钟)0100 200瑞 格 列 奈 浓度(ng/ml)2520151050300 400起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除8经肾排出Date 32*第32页，本讲稿共43页短期诺和龙治疗增加2型糖尿病患者一相胰岛素分泌并良好控制血糖进行一相胰岛素分泌（15g 葡萄糖输注）：服用诺和龙后，第一时相胰岛素分泌显著增加，血糖明显

18、下降ADA,2003Date 33*第33页，本讲稿共43页诺和龙促胰岛素分泌特点Date 34*第34页，本讲稿共43页301医院资料,2004与优降糖相比，诺和龙治疗组血糖波动更小246810120:00 3:00 6:00 9:00 12:00 15:00 18:00 21:00 0:00时间CGMS血糖值（mmol/L)诺和龙治疗前 诺和龙治疗后 优降糖治疗前 优降糖治疗后 诺和龙组和优降糖组治疗前后全天CGMS图谱的比较 Date 35*第35页，本讲稿共43页结论：诺和龙促进了胰岛素的早相分泌，更符合生理降低了餐后波动对于心血管和细胞是否有益处呢？Date 36*第36页，本讲稿共

19、43页Rizzo MR,Barbieri M,Grella R,et al.Diabetes Metab 2005;31:255-260.诺和龙改善心血管危险因素药物治疗3个月后与基线对比Date 37*第37页，本讲稿共43页使用诺和龙治疗与格列本脲相比，在更好控制餐后血糖的同时，可以使颈动脉内膜中层厚度减退。Katherine Esposito et al.Circulation 2004;110:214-219 诺和龙改善动脉粥样硬化的发生发展Date 38*第38页，本讲稿共43页不同促泌剂对人细胞凋亡的影响：研究目的与方法 非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈、那格列奈与磺脲类促泌剂格列本脲

20、对人胰岛细胞的不同影响 6个脑死亡非糖尿病患者的胰岛被分别暴露于不同剂量的格列本脲、瑞格列奈和那格列奈，比较各组细胞凋亡Kathrin Maedler,et al.J Clin Endocrinol Metab 2005;90:501506.Date 39*第39页，本讲稿共43页诺和龙不导致人细胞凋亡Kathrin Maedler,et al.J Clin Endocrinol Metab 2005;90:501506.瑞格列奈0.1uM 2.0 mg 瑞格列奈 1.0uM 2 0 mg 那格列奈 10 uM 6 0 mg格列本脲 0.1uM 2.5 mg研究中使用的剂量 相当于临床剂量Da

21、te 40*第40页，本讲稿共43页初发2型糖尿病人经12周治疗，停药24小时后进行IVGTT,瑞格列奈组一相分泌显著改善王甫能,翁建平等.中华内分泌代谢杂志.2005年10月第21卷第5期AUC 0-10min020040060080010001200140016001800那格列奈 瑞格列奈*#*与治疗前比较p0.01#与那格列奈组治疗后比较p0.05治疗前治疗后Date 41*第41页，本讲稿共43页总结 2型糖尿病人的餐后血糖波动与心血管并发症及细胞功能减退密切相关 间歇高血糖比持续高血糖更显著增加内皮细胞及细胞的凋亡 诺和龙改善胰岛素早相分泌，有效降低餐后血糖波动 改善心血管并发症的危险因素 细胞功能及凋亡保护作用Date42*第42页，本讲稿共43页谢谢!Date 43*第43页，本讲稿共43页