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1、血糖波动的危血糖波动的危害及控制害及控制Date*第1页，共43页，编辑于2022年，星期二餐后血糖波动的概念及产生机制餐后血糖波动的概念及产生机制波动性高血糖比持续性高血糖的危害更大波动性高血糖比持续性高血糖的危害更大与心血管并发症的关系与心血管并发症的关系流行病学研究流行病学研究基础研究结果基础研究结果细胞损害细胞损害对餐后血糖波动的控制及对心血管、对餐后血糖波动的控制及对心血管、细胞益处细胞益处诺和龙诺和龙 讨论内容讨论内容Date2*第2页，共43页，编辑于2022年，星期二血糖波动血糖波动(PPGF)的含义及检测的含义及检测三个概念：三个概念：餐后血糖波动：餐后血糖波动：从餐前至餐后
2、血糖浓度的改变从餐前至餐后血糖浓度的改变血糖漂移：血糖漂移：血糖上升的程度血糖上升的程度血糖升幅：血糖升幅：餐后血糖减去餐前血糖餐后血糖减去餐前血糖血糖波动的检测：血糖波动的检测：常检测空腹血糖及早餐后常检测空腹血糖及早餐后2h 血糖血糖持续血糖监测持续血糖监测能更全面的观察血糖波动情况，是最理想的方能更全面的观察血糖波动情况，是最理想的方法法Date3*第3页，共43页，编辑于2022年，星期二mmol/l60060120180240300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖2型糖尿病型糖尿病正常人正常人2型糖尿病人的型糖尿病人的血糖波动血糖波动正常人的血正
3、常人的血糖波动糖波动糖尿病患者血糖波动幅度显著增加糖尿病患者血糖波动幅度显著增加 Date4*第4页，共43页，编辑于2022年，星期二正常人摄食后的血糖调节正常人摄食后的血糖调节胰岛素帮助葡萄糖胰岛素帮助葡萄糖在组织细胞中的转在组织细胞中的转运和利用运和利用糖原合成糖原合成糖异生减少糖异生减少胃肠道吸收葡萄糖胃肠道吸收葡萄糖胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰升糖素减少胰腺分泌胰升糖素减少Date5*第5页，共43页，编辑于2022年，星期二正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌q第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相q 细细胞胞接接受受葡葡萄萄糖糖刺刺激激
4、,在在0.5-1.00.5-1.0分分钟钟的的潜潜伏伏期期后后,出出现现快快速速分分泌泌峰峰,持持续续5-105-10分分钟钟后后减减弱弱.反反映映 细细胞胞储存颗粒中胰岛素的分泌储存颗粒中胰岛素的分泌q第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相q快快速速分分泌泌相相后后出出现现的的缓缓慢慢但但持持久久的的分分泌泌峰峰,峰峰值值位位于于刺刺激激后后3030分分钟钟左左右右.反反映映新新合合成成胰胰岛岛素素及胰岛素原等的分泌及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间(分钟分钟)血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖=7.9mmolp
5、mmol/LDate6*第6页，共43页，编辑于2022年，星期二Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381fmol/l60060120180240300糖摄入后时间糖摄入后时间(分钟）分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素pmol/l012024036060060120180240300血浆胰岛素血浆胰岛素mmol/l60060120 180240300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成4122型糖尿病型糖尿病正常人正常人早期相胰岛
6、素释放不足造成餐后高血糖早期相胰岛素释放不足造成餐后高血糖Date7*第7页，共43页，编辑于2022年，星期二一日内时间一日内时间Adapted from Polonsky et al.N Engl J Med 1988;318:1233.01002003004000600100010001400140018001800220022000200020006000600糖尿病患者血糖波动幅度和持续时间显著增加糖尿病患者血糖波动幅度和持续时间显著增加 =进餐进餐.正常和正常和2 2型糖尿病患者型糖尿病患者2424小时血糖持续监测小时血糖持续监测对照组对照组 (N=14)(N=14)糖尿病组糖尿病
7、组 (N=16)(N=16)平平均均血血糖糖水水平平(m mg g/d dL L)Date8*第8页，共43页，编辑于2022年，星期二餐后血糖波动的危害餐后血糖波动的危害与心血管并发症的关系与心血管并发症的关系流行病学研究流行病学研究基础研究结果基础研究结果细胞损害细胞损害Date9*第9页，共43页，编辑于2022年，星期二糖尿病是冠心病的等危症糖尿病是冠心病的等危症0510152025303540糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病冠心病冠心病间歇跛行间歇跛行脑梗塞脑梗塞52095209例随访例随访2020年（年（Framingham studyFramingham
8、study）男性男性女性女性主要心血管疾病平均每千人发病人数主要心血管疾病平均每千人发病人数Date10*第10页，共43页，编辑于2022年，星期二约约2/32/3的糖尿病患者死于心血管疾病的糖尿病患者死于心血管疾病冠心病、中风、周围血管病变冠心病、中风、周围血管病变其他其他心血管疾病是糖尿病患者主要的致死原因！心血管疾病是糖尿病患者主要的致死原因！Date11*第11页，共43页，编辑于2022年，星期二（mg/dLmg/dL）2002001001000 07:0019:00 HbA1c血糖波动血糖波动 胰岛素高分泌的延迟胰岛素高分泌的延迟 餐后脂代谢异常餐后脂代谢异常 胰岛素抵抗状态胰岛
9、素抵抗状态(代谢综合症代谢综合症)是什么造成了糖尿病人动脉粥样硬化的发展是什么造成了糖尿病人动脉粥样硬化的发展?Date12*第12页，共43页，编辑于2022年，星期二Temelkova-Kurktschiev TS et al.Diabetes Care 2000;23:1830-1834 pRIAD RIAD 研究研究:餐后血糖与餐后血糖与颈动脉内中膜厚度颈动脉内中膜厚度(IMT)(IMT)最直接相关最直接相关空腹血糖空腹血糖1.3(0.92-1.82)Notsignificant30-分钟血糖分钟血糖1.11(0.80-1.56)Notsignificant60-分钟血糖分钟血糖1.4
10、8(1.06-2.07)p0.0590-分钟血糖分钟血糖1.45(1.03-2.02)p0.052-小时血糖小时血糖1.88(1.34-2.63)p0.05最高血糖值最高血糖值1.47(1.05-2.05)p0.05血糖峰值血糖峰值1.50(1.08-2.10)p0.05血糖血糖 AUC1.63(1.16-2.29)p0.05血糖参数OddsratioHbA1c1.24(0.82-1.89)NotsignificantAUC=曲线下面绩Date13*第13页，共43页，编辑于2022年，星期二DECODE:DECODE:在未诊断糖尿病的人群中在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后血糖空腹及餐后血糖与
11、总体死亡危险度的关系与总体死亡危险度的关系DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617经年龄，中心，性别，胆固醇，经年龄，中心，性别，胆固醇，BMI，收缩压，吸烟等因素校正收缩压，吸烟等因素校正空腹血糖空腹血糖(mmol/l)1.01.52.02.56.16.1-7.07.1-7.7 7.8相对危险度相对危险度7.87.8-11.0 11.1餐后餐后2 2h h血糖血糖(mmol/l)(mmol/l)Date14*第14页，共43页，编辑于2022年，星期二糖尿病患者生存率与血糖波动相关糖尿病患者生存率与血糖波动相关M Muggeo,G Zoppini,et a
12、l.Diabetes Care 2000;23:45-50.血糖波动性对死亡率的影响大于单纯高血糖血糖波动性对死亡率的影响大于单纯高血糖血糖变异是心血管事件病死率的预测因子血糖变异是心血管事件病死率的预测因子Date15*第15页，共43页，编辑于2022年，星期二餐后血糖波动和心血管疾病的联系餐后血糖波动和心血管疾病的联系流行病学研究流行病学研究 主要发现主要发现DECODE 研究研究2001糖尿病大血管并发症与餐后血糖漂移的程度相关糖尿病大血管并发症与餐后血糖漂移的程度相关餐后餐后2小时血糖是小时血糖是CVD和死亡更好的预测因素和死亡更好的预测因素RIAD研究研究2000餐后血糖与颈动脉内
13、膜增厚的关系强于空腹血糖餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖Verona Diabetes研究研究 2000 血糖波动加重心血管病变血糖波动加重心血管病变DECODE研究研究1999CVD死亡率与餐后死亡率与餐后2h血糖的相关性优于血糖的相关性优于FPG,且且FPG不能判定不能判定CVD的危险人群的危险人群Funagata糖尿病研究糖尿病研究1999糖耐量降低是糖耐量降低是CVD的危险因素的危险因素Paris前瞻性研究前瞻性研究1999CHD死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加Whitehall研究研究1999无糖尿病的餐后无糖尿病的餐后2h血糖异常升高大
14、于血糖异常升高大于10%者者,CHD死亡率增高死亡率增高HOORN研究研究1999餐后急性高血糖是心血管餐后急性高血糖是心血管 事件和事件和CVD 死亡率的危险因素死亡率的危险因素Rancho Bernardo研究研究1999单独餐后高血糖使老年妇女的致死性单独餐后高血糖使老年妇女的致死性CVD风险增加风险增加2倍以上，仅用倍以上，仅用空腹血糖筛查可遗漏很多空腹血糖筛查可遗漏很多CVD高危人群高危人群糖尿病干预研究糖尿病干预研究1996餐后急性高血糖与餐后急性高血糖与CVD死亡率有关死亡率有关檀香山心脏研究檀香山心脏研究1987 口服葡萄糖负荷后过度血糖漂移与心血管疾病的危险性独立相关口服葡萄
15、糖负荷后过度血糖漂移与心血管疾病的危险性独立相关Date16*第16页，共43页，编辑于2022年，星期二血糖波动增加心血管危险因素：血糖波动增加心血管危险因素：体外研究证据体外研究证据血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生是动脉粥样硬化发生的关键步骤的关键步骤Date17*第17页，共43页，编辑于2022年，星期二A=正常葡萄糖正常葡萄糖(5mM)B=高葡萄糖高葡萄糖(20mM)C=正常和高葡萄糖交替正常和高葡萄糖交替(5/20 mM)间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究：培养培养1414日后的日后的人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞形态形
16、态Risso A et al.Am J Physiol Endo&Metabo 2001;281:924-930.Date18*第18页，共43页，编辑于2022年，星期二间歇性高葡萄糖使间歇性高葡萄糖使凋亡相关基因凋亡相关基因异常，增异常，增加内皮细胞凋亡加内皮细胞凋亡Risso A et al.Am J Physiol Endo&Metabo 2001;281:924-930.抗凋亡基因抗凋亡基因致凋亡基因致凋亡基因Date19*第19页，共43页，编辑于2022年，星期二血糖波动损伤内皮细胞血糖波动损伤内皮细胞内皮细胞损伤在糖尿病并发症中扮演重要内皮细胞损伤在糖尿病并发症中扮演重要角色角
17、色间歇性高糖比持续高糖更显著增加内皮细间歇性高糖比持续高糖更显著增加内皮细胞凋亡胞凋亡Piconi L,Ouagilapo L,et al.Diabetes Metab Res Rev 2006;Feb 2Date20*第20页，共43页，编辑于2022年，星期二大量基础研究证实大量基础研究证实:血糖波动加剧血管内皮细胞的损伤血糖波动加剧血管内皮细胞的损伤相关研究相关研究主要发现主要发现L.Piconi,L.Quagliaro,et alJ Thromb Haemost 2004;2:14539.间歇性高葡萄糖增强内皮细胞间歇性高葡萄糖增强内皮细胞ICAM-1,VCAM-1,E-选择素和选择素
18、和 IL-6 表达表达Piconi L,Ouagilapo L,et alDiabetes Metab Res Rev 2006;Feb 2.间歇性高葡萄糖通过增加线粒体内过氧间歇性高葡萄糖通过增加线粒体内过氧化物的生成促进细胞凋亡化物的生成促进细胞凋亡Piconi,L.et al.J Thromb Haemost.2004;2(8):1453-9.波动性高葡萄糖组使硝基酪氨酸的浓度明显升波动性高葡萄糖组使硝基酪氨酸的浓度明显升高，而氧化应激抑制剂高，而氧化应激抑制剂PJ34可抑制硝基酪氨酸可抑制硝基酪氨酸水平上升水平上升Quagliaro L,et alDiabetes.2003 Nov;5
19、2(11):2795-804 暴露于持续及波动的血糖中的细胞可产生过量暴露于持续及波动的血糖中的细胞可产生过量的的ROS，导致凋亡增加，尤以波动的血糖状况，导致凋亡增加，尤以波动的血糖状况下明显下明显刘江华刘江华,宓宝斌宓宝斌,廖二元等廖二元等中国动脉硬化杂志中国动脉硬化杂志2006 年第年第14 卷第卷第1 期，期，55-56波动性高糖更能显著地降低细胞波动性高糖更能显著地降低细胞PGI2 与与NO 的的生成，同时明显增加丙二醛的含量生成，同时明显增加丙二醛的含量，较恒定性，较恒定性高血糖对细胞可能具有更强的损伤效应高血糖对细胞可能具有更强的损伤效应Date21*第21页，共43页，编辑于2
20、022年，星期二DeFronzo R.A.et al.,Diabetes Care(1998)糖尿病糖尿病进程进程正常正常代偿期代偿期（IGT）糖尿病糖尿病胰岛素胰岛素抵抗抵抗血糖血糖胰岛素胰岛素分分泌泌2 2型糖尿病：双重发病机制型糖尿病：双重发病机制Date22*第22页，共43页，编辑于2022年，星期二波动性高血糖抑制波动性高血糖抑制细胞功能细胞功能Del Guerra S,et al.Diabetes Metab Res Rev.2006 Sep 4 正糖正糖（5.5mmol/L）间歇高糖间歇高糖（5.516.7mmol/L）研究发现研究发现:间歇高糖组胰岛素刺激间歇高糖组胰岛素刺激
21、指数较正糖组显著降低指数较正糖组显著降低胰岛素刺激指数胰岛素刺激指数Date23*第23页，共43页，编辑于2022年，星期二波动性高糖培养下波动性高糖培养下细胞线粒体病理性改变细胞线粒体病理性改变正常胰岛正常胰岛细胞细胞(A)(A)暴露于间歇高糖的暴露于间歇高糖的胰岛胰岛细胞细胞(B)(B)Del Guerra S,et al.Diabetes Metab Res Rev.2006 Sep 4 Date24*第24页，共43页，编辑于2022年，星期二波动性高糖使波动性高糖使细胞凋亡显著增加细胞凋亡显著增加Del Guerra S,et al.Del Guerra S,et al.Diabe
22、tes Metab Res Rev.2006 Sep 4 Diabetes Metab Res Rev.2006 Sep 4 正糖正糖（5.5mmol/L）间歇高糖间歇高糖（5.516.7mmol/L）*p 0.01凋亡凋亡细胞的百分比细胞的百分比()Date25*第25页，共43页，编辑于2022年，星期二降低餐后血糖升幅，减少血糖波动降低餐后血糖升幅，减少血糖波动减少糖尿病并发症减少糖尿病并发症保护保护细胞，延缓糖尿病进展细胞，延缓糖尿病进展IDF 2005血糖控制目标：血糖控制目标：HbA1c6.5%餐前餐前6.1mmol/L餐后餐后8.0mmol/LDate26*第26页，共43页，编
23、辑于2022年，星期二血糖血糖时间时间Del Prato S.1999Patient APatient B更理想的血糖控制：更理想的血糖控制：HbA1cHbA1c达标的基础上达标的基础上减小血糖波动幅度减小血糖波动幅度6mmol/L6mmol/L第27页，共43页，编辑于2022年，星期二如何降低餐后血糖波动？如何降低餐后血糖波动？Date28*第28页，共43页，编辑于2022年，星期二正常人血糖升幅的产生与消除正常人血糖升幅的产生与消除0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Dunning BE,Foley JE.In:Diabetes Mellitus.In pr
24、ess.4.555.566.57葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖 (mM)(mM)Time(min)Time(min)产生产生产生产生消除消除消除消除Date29*第29页，共43页，编辑于2022年，星期二降低降低产生期产生期血糖，更有效降低血糖升幅血糖，更有效降低血糖升幅快速、早期胰岛素快速、早期胰岛素释放抑制肝糖生成释放抑制肝糖生成 对肝细胞的直接作用对肝细胞的直接作用通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸的间接作用通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸的间接作用进餐开始时的小量胰岛素分泌增加进餐开始时的小量胰岛素分泌增加能有效降低能有效降低肝糖产生，降低血糖升幅，减小血糖波动肝糖产生，降低血糖升幅，减小血糖波
25、动Date30*第30页，共43页，编辑于2022年，星期二瑞格列奈（诺和龙瑞格列奈（诺和龙 ）能显著改善）能显著改善2 2型糖尿病人胰岛素早型糖尿病人胰岛素早相分泌，有效控制餐后血糖波动，优于磺脲类药物相分泌，有效控制餐后血糖波动，优于磺脲类药物中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志2005年年6月第月第21卷第卷第3期期Date31*第31页，共43页，编辑于2022年，星期二诺和龙诺和龙的药代动力学的药代动力学 服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞瑞 格格 列列 奈奈 浓浓度度 (ng/ml)(ng/ml)25252020151510105 50 0300300
26、400400起效时间：起效时间：030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1小时小时半衰期：半衰期：1小时小时4-6小时被清除小时被清除 2.0 mg 瑞格列奈 1.0uM 2 0 mg 那格列奈 10 uM 6 0 mg格列本脲 0.1uM 2.5 mg研究中使用的剂量相当于临床剂量Date40*第40页，共43页，编辑于2022年，星期二初发初发2 2型糖尿病人经型糖尿病人经1212周治疗，周治疗，停药停药2424小时后小时后进行进行IVGTT,IVGTT,瑞格列奈组一相分泌显著改善瑞格列奈组一相分泌显著改善王甫能王甫能,翁建平等翁建平等.中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志.2005年年10月第
27、月第21卷第卷第5期期AUC 0-10min020040060080010001200140016001800那格列奈瑞格列奈*#*与治疗前比较p0.01#与那格列奈组治疗后比较p0.05治疗前治疗后Date41*第41页，共43页，编辑于2022年，星期二总结总结2型糖尿病人的餐后血糖波动与心血管并发症及型糖尿病人的餐后血糖波动与心血管并发症及细细胞功能减退密切相关胞功能减退密切相关间歇高血糖比持续高血糖更显著增加内皮细胞及间歇高血糖比持续高血糖更显著增加内皮细胞及细胞的凋亡细胞的凋亡诺和龙诺和龙 改善胰岛素早相分泌，有效降低餐后血糖波改善胰岛素早相分泌，有效降低餐后血糖波动动 改善心血管并发症的危险因素改善心血管并发症的危险因素细胞功能及凋亡保护作用细胞功能及凋亡保护作用Date42*第42页，共43页，编辑于2022年，星期二谢谢谢谢!Date43*第43页，共43页，编辑于2022年，星期二