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1、第四十章第四十章 抗结核病药及抗麻风病药抗结核病药及抗麻风病药 Antituberculosis Drugs and Anti-leprosy Drugs 内容提要内容提要 抗结核病药第一线抗结核病药 第二线抗结核病药新一代抗结核病药抗结核药的应用原则抗麻风病药 氨苯砜 其他药物 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1905for his investigations and discoveries in relation to tuberculosisTuberculosis:An infectious disease caused by My
2、cobacterium tuberculosis（TB）TB grow slowly,thus the disease often ischronic and needs treatment for up to half 2 years,especially if TB get resistance.Tuberculosis结核杆菌的特点结核杆菌的特点分分枝枝杆杆菌菌属属，抗抗酸酸染色阳性染色阳性细细菌菌胞胞壁壁含含壁壁酸酸较较其他细菌多其他细菌多对对一一般般抗抗生生素素或或抗抗菌药不敏感菌药不敏感结核感染与危害结核感染与危害2000年年第第四四次次全全国国结结核核病病流流病病学学调调查查：中
3、中国国人人口口44.5%的的感感染染，其其中中活活动动性性肺肺结结核核：367/10万万、痰痰涂涂片片阳阳性性率率：122/10万万，每每年年因因结结核核致致死总数达死总数达15万。万。2009年年11月第五次结核病调查展开：月第五次结核病调查展开：了了解解全全国国结结核核病病的的流流行行状状况况和和危危害害程程度度，评评价价全全国国结结核核病病防防治治规规划划（2001年年2010年年）的执行情况。的执行情况。Therapy of TuberculosisTime Method cure rate1930s Rest and Nutrition 25%1930s50s Artificial
4、pneumothorax 40%1945 Streptomycin1950s Isoniazid1970s Rifampin1980s Isoniazid+Rifampin 90%第一节第一节 抗结核病药抗结核病药 第一线抗结核病药 异烟肼异烟肼 利福平利福平 乙胺丁醇乙胺丁醇 链霉素链霉素 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 第一节第一节 抗结核病药抗结核病药 异烟肼Isoniazid(INH,Rimifon)抗菌作用 对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的 杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物。INHINH作用机制作用机制 至今尚未完全阐明，目前的几种观点：至今尚未完全阐明，目前的几种观点：1.通通过过抑抑制制
5、结结核核杆杆菌菌脱脱氧氧核核糖糖核核酸酸（DNA）的的合合成成发挥抗菌作用；发挥抗菌作用；2.通通过过抑抑制制分分枝枝菌菌酸酸的的生生物物合合成成，阻阻止止分分枝枝菌菌酸酸前前体体物物质质长长链链脂脂肪肪酸酸的的延延伸伸，使使结结核核杆杆菌菌细细胞胞壁壁合合成受阻而导致细菌死亡；成受阻而导致细菌死亡；3.异异烟烟肼肼与与对对其其敏敏感感的的分分枝枝杆杆菌菌菌菌株株中中的的一一种种酶酶结结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。对结核杆菌有高度选择性，疗效好对结核杆菌有高度选择性，疗效好可能作用机制：抑制分枝菌酸的合成可能作用机制：抑制分枝菌酸的合成对对活活动动期期的的结
6、结核核杆杆菌菌有有杀杀菌菌作作用用，而而对对静静止期的结核杆菌仅有抑菌作用止期的结核杆菌仅有抑菌作用单单用用易易产产生生耐耐药药性性，与与其其他他一一线线药药联联用用可可克服这一缺点克服这一缺点作用特点作用特点体内过程体内过程口服吸收快而完全，生物利用度高口服吸收快而完全，生物利用度高在在体体内内分分布布广广泛泛，渗渗透透力力强强，可可穿穿透透进入干酪病灶中。进入干酪病灶中。大大部部分分在在肝肝脏脏乙乙酰酰化化代代谢谢失失活活，少少部部分以原型分以原型经肾代谢。经肾代谢。代谢速度个体差异大代谢速度个体差异大代谢类型与人群差异代谢类型与人群差异Rate of elimination rapid
7、slow t1/2 0.51.5h 23h white people 40%50%50%60%Chinese 49.3%25.6%慢代谢型易发生不良反应慢代谢型易发生不良反应血药浓度的个体差异血药浓度的个体差异临床应用临床应用对对各各种种类类型型的的结结核核病病患患者者均均为为首首选选药药物物。对对早期轻症肺结核或预防用药时可单独使用；早期轻症肺结核或预防用药时可单独使用；规规范范化化疗疗应应按按规规定定联联合合使使用用其其他他抗抗结结核核病病药药，以防止治疗失败或延缓耐药性的产生；以防止治疗失败或延缓耐药性的产生；对对粟粟粒粒性性结结核核和和结结核核性性脑脑膜膜炎炎应应加加大大剂剂量量，延长
8、疗程，必要时注射给药。延长疗程，必要时注射给药。1.周围神经炎（慢代谢性人群多发）周围神经炎（慢代谢性人群多发）2.中枢神经系统中枢神经系统 饮酒、癫痫及精神病人慎用。同服饮酒、癫痫及精神病人慎用。同服Vit B6有预防作用有预防作用3.严重肝损害多见于高龄患者严重肝损害多见于高龄患者4.过敏反应：皮疹、药热或白细胞减少等过敏反应：皮疹、药热或白细胞减少等5.用药期间用药期间偶有偶有产生脉管炎及关节炎综合征产生脉管炎及关节炎综合征不良反应不良反应药物相互作用药物相互作用异异烟烟肼肼为为肝肝药药酶酶抑抑制制剂剂，可可使使双双香香豆豆素素类类抗抗凝凝血血药药、苯苯妥妥英英钠钠及及交交感感胺胺的的代
9、代谢谢减减慢慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量。血药浓度升高，合用时应调整剂量。服服用用时时饮饮酒酒或或与与利利福福平平合合用用均均可可增增加加对对肝肝的毒性作用。的毒性作用。与与肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素合合用用，血血药药浓浓度度降降低低。与肼屈嗪合用则毒性增加。与肼屈嗪合用则毒性增加。利福平利福平Rifampin(RFP)Rifampin(RFP)【抗菌特点抗菌特点】广谱抗生素广谱抗生素 对对G+、G-、分枝杆菌、衣、分枝杆菌、衣原体及病毒都有抗菌作用原体及病毒都有抗菌作用抑制敏感菌的抑制敏感菌的DNA依赖性依赖性RNA多聚酶多聚酶MIC:0.0050.5mg/L MBC:416 fol
10、ds of MIC口服生物利用度高，血浆蛋白结合率高，穿口服生物利用度高，血浆蛋白结合率高，穿透力较强。透力较强。主要经肝代谢，是肝微粒体酶诱导剂。主要经肝代谢，是肝微粒体酶诱导剂。体内过程体内过程1.结核病结核病 与其他一线药合用与其他一线药合用2.麻风及其他敏感菌感染麻风及其他敏感菌感染常见不良反应有：常见不良反应有：1.胃肠道反应胃肠道反应2.肝毒性肝毒性3.诱导肝药酶诱导肝药酶临床应用与不良反应临床应用与不良反应乙胺丁醇乙胺丁醇（ethambutol）选择性抑制结核杆菌。口服吸收好，分布广泛，多数经肾排泄常与其他一线药联用。不良反应较少，严重的为视神经毒性，其发生与剂量、疗程相关。常用
11、药物比较异烟肼异烟肼(IHN,H)利福平利福平(RFP,R)乙胺丁醇乙胺丁醇(EMB,E)Tb广谱:G,Tb,衣原体Tb 抑制分枝菌酸合成抑制DDRA抑制细菌RNA和胞壁合成+肝；快/慢代谢型肝肾轻，多与高剂量长期应用有关轻发生率低诱导肝药酶球后视神经炎吡嗪酰胺吡嗪酰胺(PZA,Z)Pyrazinamide 链霉素链霉素(SM,S)Streptomycin 抗菌谱人型结核杆菌G+、G-、结核菌抗菌机制干扰细菌脱氢酶抑制蛋白合成抗菌作用杀灭细胞内结核杆菌对细胞内结核菌无效体内过程吸收快，分布广经肾代谢口服无效肾代谢不良反应 肝毒性；高尿酸血症，关节症状多其他一线抗结核药其他一线抗结核药第二线抗结
12、核病药对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 乙硫异烟胺乙硫异烟胺 卡那霉素卡那霉素卷曲霉素卷曲霉素 环丝氨酸环丝氨酸 喹诺酮喹诺酮结核的初治免费！结核的初治免费！应避免形成耐药菌株，需应避免形成耐药菌株，需用自费药物治疗。用自费药物治疗。抗菌机制抗菌部位其他对氨水杨酸对氨水杨酸(PAS)抑制核酸合成胞外能延缓耐药性的产生乙硫异烟酸乙硫异烟酸抑制菌体蛋白合成内/外不良反应多氨硫脲氨硫脲(TB1)抑制核酸合成外环丝氨酸环丝氨酸(C3)抑制黏多糖合成内/外无交叉耐药性，神经毒性大二线抗结核药结核菌的耐药情况结核菌的耐药情况病人(533例)耐药率RFP 33.9%INH 38.46%SM 21.01%结核杆菌
13、(363株)耐药率多重耐药(INH,RFP)73株(INH,RFP,SM)69株 新一代抗结核病药新一代抗结核病药 利福定利福定 利福喷汀利福喷汀 司帕沙星司帕沙星 耐耐多多药药结结核核病病（MDR-TB）是是指指至至少少同同时时耐耐异烟肼、利福平二种药物的结核病。异烟肼、利福平二种药物的结核病。广广泛泛耐耐药药结结核核病病（XDR-TB）是是指指结结核核病病人人不不但但对对异异烟烟肼肼、利利福福平平耐耐药药，同同时时还还对对氟氟喹喹诺诺酮酮类以及氨基糖甙类注射液耐药。类以及氨基糖甙类注射液耐药。抗结核药的应用原则1.1.早早期期 患患者者一一旦旦确确认认为为结结核核病病后后立立即即给给药药治
14、治疗疗。早早期期结结核核杆菌对药敏感，易被抑制或杀灭；晚期疗效不佳。杆菌对药敏感，易被抑制或杀灭；晚期疗效不佳。2.2.联联合合 根根据据不不同同病病情情和和抗抗结结核核药药的的作作用用特特点点联联合合两两种种或或两两种种以以上上药药物物以以增增强强疗疗效效，并并可可避避免免严严重重的的不不良良反反应应和和延延缓耐药性的产生。缓耐药性的产生。3.3.适适量量 用用药药剂剂量量要要适适当当。药药量量不不足足难难以以达达有有效效浓浓度度，剂剂量量过大易产生严重不良反应。过大易产生严重不良反应。4.4.全全程程规规范范用用药药 不不能能随随意意改改变变药药物物剂剂量量或或改改变变药药品品品品种种，否
15、则难以获得成功的治疗。否则难以获得成功的治疗。推荐的规范化治疗方案推荐的规范化治疗方案1.2HRZS(E)/4HR 6月治疗方案月治疗方案2.2.复发后再治疗复发后再治疗 方案中至少包含方案中至少包含3种种敏感药物，强化治疗需敏感药物，强化治疗需3个月，全程个月，全程89个月个月3.3.耐药菌的治疗耐药菌的治疗是结核病复治的难题，预后不好必须使用3种以上经药敏证实有效的抗结核药MDR结核病的治疗结核病的治疗耐多药肺结核五联化疗方案：耐多药肺结核五联化疗方案：1个敏感的一线药物：个敏感的一线药物：EMB/PZA/RFP/IHN1个注射剂：个注射剂：SM/阿米卡星阿米卡星/卷曲霉素卷曲霉素/卡那霉
16、素卡那霉素1个喹诺酮：氧氟沙星个喹诺酮：氧氟沙星/环丙环丙/司帕沙星司帕沙星尽可能多的二线药物：乙硫异烟胺和环丝氨酸、尽可能多的二线药物：乙硫异烟胺和环丝氨酸、对氨水杨酸对氨水杨酸其他药物：如阿莫西林其他药物：如阿莫西林/克拉维酸克拉维酸/氯法齐明氯法齐明 必须在完全督导下进行！必须在完全督导下进行！第二节 抗麻风病药（antileprotic drugs）主要包括氨苯砜、利福平和氯法齐明等主要包括氨苯砜、利福平和氯法齐明等。对全世界的麻风患者，对全世界的麻风患者，WHO推荐的多药联用治疗策略有明推荐的多药联用治疗策略有明显的疗效，发病率降低显的疗效，发病率降低90%，半数以上国家此病已经灭绝
17、。半数以上国家此病已经灭绝。WHO推荐的方案，为氨苯砜推荐的方案，为氨苯砜100mg/d口服，利福平及氯法口服，利福平及氯法齐明每月一次分别为齐明每月一次分别为600mg与与300mg间服，疗程为间服，疗程为2年。年。大纲要求大纲要求1常用抗结核病药常用抗结核病药 （1）异烟肼、利福平、乙胺丁醇体内过程特）异烟肼、利福平、乙胺丁醇体内过程特点、抗菌作用与机制、临床应用、不良反应。点、抗菌作用与机制、临床应用、不良反应。（2）链霉素、对氨基水扬酸、卡那霉素、吡）链霉素、对氨基水扬酸、卡那霉素、吡嗪酰胺的药理作用特点。嗪酰胺的药理作用特点。2药物的应用原则药物的应用原则 合理用药原则。合理用药原则
18、。3抗麻风病药抗麻风病药 氨苯砜的临床应用及不良反应。氨苯砜的临床应用及不良反应。A型选择题型选择题1乙乙胺胺丁丁醇醇剂剂量量引引起起的不良反应是的不良反应是A视神经炎视神经炎B外周神经炎外周神经炎C耳神经损害耳神经损害D中毒性脑病中毒性脑病E粒细胞减少症粒细胞减少症2抗抗结结核核杆杆菌菌作作用用强强，能能渗渗透透入入细细胞胞内内、干干酪酪样样病病灶灶及及淋淋巴巴结结杀杀灭灭结结核核杆杆菌的药物是菌的药物是A链霉素链霉素 B利福平利福平 C乙胺丁醇乙胺丁醇D异烟肼异烟肼 E对氨水扬酸对氨水扬酸答案答案答案答案3可可产产生生球球后后视视神神经经炎的抗结核药是炎的抗结核药是A乙胺丁醇乙胺丁醇 B利
19、福平利福平C链霉素链霉素D异烟肼异烟肼 E卡那霉素卡那霉素4抗抗结结核核杆杆菌菌作作用用弱弱，但但有有延延缓缓细细菌菌产产生生耐耐药药性性，常常与与其其他他抗抗结结核药合用的是核药合用的是A异烟肼异烟肼 B利福平利福平 C链霉素链霉素DPAS E庆大霉素庆大霉素答案答案答案答案5异异烟烟肼肼治治疗疗中中引引起起末梢神经炎时可选用末梢神经炎时可选用A维生素维生素B6 B维生素维生素B1 C维生素维生素CD维生素维生素A E维生素维生素E6各各种种类类型型的的结结核核病病首选药是首选药是A链霉素链霉素 B利福平利福平 C异烟肼异烟肼D乙胺丁醇乙胺丁醇 E吡嗪酰胺吡嗪酰胺答案答案答案答案7有有关关异
20、异烟烟肼肼抗抗结结核核作作用叙述错误的是用叙述错误的是A对对结结核核菌菌有有高高度度选选择择性性 B抗结核作用强大抗结核作用强大 C穿穿透透力力强强，易易进进入入细细胞内胞内D有杀菌作用有杀菌作用 E结结核核菌菌不不易易产产生生耐耐药药性性8可可作作结结核核病病预预防防应应用的药物是用的药物是A异烟肼异烟肼 B利福平利福平C链霉素链霉素DPAS E乙胺丁醇乙胺丁醇答案答案答案答案9目目前前最最常常用用的的抗抗麻麻风病药是风病药是A苯丙砜苯丙砜 B氨苯砜氨苯砜 C醋氨苯砜醋氨苯砜D利福平利福平 E氯法齐明氯法齐明10兼兼有有抗抗结结核核病病和和抗麻风病的药物是抗麻风病的药物是A异烟肼异烟肼 B氨
21、苯砜氨苯砜 C利福平利福平D苯丙砜苯丙砜 E乙胺丁醇乙胺丁醇 答案答案答案答案A利福平利福平 B乙胺丁醇乙胺丁醇C异烟肼异烟肼 D卡那霉素卡那霉素E对氨水扬酸对氨水扬酸11需同服维生素需同服维生素B612诱诱导导肝肝微微粒粒体体酶酶，加加速速皮皮质质激激素素和和雌雌激激素素的的代代谢谢13长长期期大大量量应应用用可可致致视视神经炎神经炎14尿尿中中析析出出结结晶晶，损损害害肾脏，碱化尿液可减轻肾脏，碱化尿液可减轻15对对第第八八对对脑脑神神经经损损害害严重严重 答案答案答案答案A异烟肼异烟肼 B乙胺丁醇乙胺丁醇C利福平利福平D吡嗪酰胺吡嗪酰胺E对氨水扬酸对氨水扬酸16服服用用期期间间眼眼泪泪呈
22、呈桔红色桔红色17乙乙酰酰化化代代谢谢个个体体差异大差异大18可引起视野缩小可引起视野缩小19可能诱发痛风可能诱发痛风20在在避避光光条条件件下下使使用用答案答案答案答案21第一线抗结核药第一线抗结核药物有物有A青霉素青霉素B异烟肼异烟肼C利福平利福平D乙胺丁醇乙胺丁醇E对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠22第第二二线线抗抗结结核核药药物是物是A卡那霉素卡那霉素B环丙沙星环丙沙星C氧氟沙星氧氟沙星D对氨基水杨酸对氨基水杨酸E乙硫异烟胺乙硫异烟胺答案答案答案答案23抑制分枝菌酸用抑制分枝菌酸用于结核病治疗的药物于结核病治疗的药物是是A利福平利福平B氨苯砜氨苯砜C异烟肼异烟肼D链霉素链霉素E乙胺丁醇乙胺
23、丁醇24异烟肼的不良反异烟肼的不良反应有应有A周围神经炎周围神经炎B肝损害肝损害C白细胞减少白细胞减少D过敏过敏E耳毒性耳毒性答案答案答案答案25利福平用于治疗利福平用于治疗A结核病结核病B胆道感染胆道感染C麻风病麻风病D结膜炎结膜炎E耐药的金葡菌的感耐药的金葡菌的感染染答案答案简答题简答题1.简述异烟肼的主要特点。简述异烟肼的主要特点。2.简述利福平的临床应用及不良反应。简述利福平的临床应用及不良反应。3.简述抗结核药用药原则及联合应用的简述抗结核药用药原则及联合应用的 意义。意义。选择题答案：选择题答案：1A6C7E8A9B10C2D3A4D5A11C16C17A18B19D20E12A1
24、3B14E15D21BCD22ABCDE23CE24ABD25ABCDE（1）抗抗菌菌作作用用：对对结结核核杆杆菌菌有有强强大大的的抗抗菌菌作作用用，且且有有特特异性，对其他细菌无效。异性，对其他细菌无效。（2）抗抗菌菌机机制制：抑抑制制分分枝枝菌菌酸酸的的生生物物合合成成；与与酶酶结结合，引起细菌代谢紊乱。合，引起细菌代谢紊乱。（3）应应用用：治治疗疗各各型型结结核核病病的的首首选选药药，单单独独使使用用还还可可用用于结核病的预防。于结核病的预防。（4）不不良良反反应应：常常见见的的有有周周围围神神经经炎炎、眩眩晕晕、失失眠眠，量量大可见视神经炎、诱发惊厥等，还有肝损伤等。大可见视神经炎、诱
25、发惊厥等，还有肝损伤等。（1）临床应用：利福平是抗结核最有效的一线药之一。）临床应用：利福平是抗结核最有效的一线药之一。与其他抗结核药合用治疗各种结核病及重症患者；与其他抗结核药合用治疗各种结核病及重症患者；治疗耐药的金葡菌及其他敏感菌的感染；治疗耐药的金葡菌及其他敏感菌的感染；治疗麻风病。治疗麻风病。（2）不良反应：）不良反应：常见胃肠道反应；常见胃肠道反应；少少数数病病人人可可出出现现肝肝损损伤伤（与与异异烟烟肼肼合合用用更更易易发发生生）和和过过敏反应，故用药期间应定期检查肝功能；敏反应，故用药期间应定期检查肝功能；大剂量间隙疗法偶见大剂量间隙疗法偶见“流感综合征流感综合征”；对动物有致
26、畸作用，故妊娠早期妇女禁用。对动物有致畸作用，故妊娠早期妇女禁用。用药原则：早期用药、联合用药、足量用药、有规律用药。用药原则：早期用药、联合用药、足量用药、有规律用药。联联合合用用药药的的意意义义：抗抗结结核核病病药药的的联联合合应应用用可可增增强强疗疗效效、降降低低毒性、延缓耐药性的产生。毒性、延缓耐药性的产生。（1）抗菌谱：）抗菌谱：主要对需氧主要对需氧G杆菌作用强；对杆菌作用强；对G球菌作用差球菌作用差对某些对某些G+菌有良好的杀菌作用菌有良好的杀菌作用对厌氧菌无效对厌氧菌无效（2）抗菌机制：）抗菌机制：与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体50s亚基结合，抑制亚基结合，抑制70s始动复合体的形
27、成始动复合体的形成使使mRNA的密码错译，导致异常无功能的蛋白质合成的密码错译，导致异常无功能的蛋白质合成阻阻止止终终止止因因子子与与A位位结结合合，使使之之合合成成肽肽链链不不能能释释放放，造造成成核核蛋白体的耗竭蛋白体的耗竭（3）抗菌性质：杀菌）抗菌性质：杀菌编者：林明栋（中山大学编者：林明栋（中山大学）谢谢！谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH