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1、病毒学报 Chinese Journal of Virology ISSN 1000-8721,CN 11-1865/R 病毒学报网络首发论文病毒学报网络首发论文 题目：单纯疱疹病毒与天然免疫系统的相互作用的研究进展 作者：牟唐维，李琦涵 DOI：10.13242/ki.bingduxuebao.003623 收稿日期：2019-03-08 网络首发日期：2019-12-20 引用格式：牟唐维，李琦涵单纯疱疹病毒与天然免疫系统的相互作用的研究进展J/OL 病毒学报.htt s:/doi.or/10.13242/.cnki.bin duxuebao.003623 网络首发网络首发：在编辑部工作流
2、程中，稿件从录用到出版要经历录用定稿、排版定稿、整期汇编定稿等阶段。录用定稿指内容已经确定，且通过同行评议、主编终审同意刊用的稿件。排版定稿指录用定稿按照期刊特定版式（包括网络呈现版式）排版后的稿件，可暂不确定出版年、卷、期和页码。整期汇编定稿指出版年、卷、期、页码均已确定的印刷或数字出版的整期汇编稿件。录用定稿网络首发稿件内容必须符合出版管理条例和期刊出版管理规定的有关规定；学术研究成果具有创新性、科学性和先进性，符合编辑部对刊文的录用要求，不存在学术不端行为及其他侵权行为；稿件内容应基本符合国家有关书刊编辑、出版的技术标准，正确使用和统一规范语言文字、符号、数字、外文字母、法定计量单位及地
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4、IROLOGY单纯疱疹病毒与天然免疫系统的相互作用的研究进展牟唐维，李琦涵*（中国医学科学院 北京协和医学院 医学生物学研究所，云南省重大传染病疫苗研发重点实验室，昆明 650118）摘要：单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）包括 1型和 2型，属于人类疱疹病毒家族的 亚族，也是人类感染最常见的病原体之一，感染可导致多种疱疹性疾病，包括疱疹性眼炎及可引起失明的疱疹性角膜炎。HSV 的致病机制与病毒和宿主天然免疫系统的相互作用密切相关，涉及到病毒逃逸干扰素反应，核转录因子 B（Nuclear factorB，NFB）信号通路以及病毒与免疫细胞相互作用等多个环节。本文就
5、近年来单纯疱疹病毒与天然免疫系统的相互作用的研究进展进行综述。关键词：单纯疱疹病毒（HSV）；天然免疫；核转录因子 B（NFB）中图分类号：R373.9文献标识码：A单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）属疱疹病毒科 亚族，是嗜神经性双链 DNA 病毒，主要侵犯外胚层来源的皮肤、黏膜和神经组织。口唇、颜面、角膜、结膜等部位 HSV 感染多为 HSV1所致，而生殖器疱疹主要由 HSV2，部分为 HSV1 感染所致1。值得注意的是，HSV1 似乎是发达国家感染性致盲最常见的原因，并且在许多原发性生殖器感染中 HSV1 所占比例已经超过了 HSV225。HSV1和 HSV2
6、感染也可导致其他疾病，比如病毒性脑炎、结膜炎、肺炎以及危及重要器官的全身感染6。更为重要的是，生殖器感染 HSV 后可增加 HIV 的感染几率，增加的倍数约为 34 倍7，8。在过去的 20年里，针对 HSV 的疫苗研发虽然各国学者付出了巨大的努力，然而效果并不明显9。因此，了解 HSV与宿主天然免疫系统之间的相互作用对于 HSV 感染的防治具有重要意义。天然免疫系统是机体抗病原体感染的第一道防线，更是特异性免疫反应感知病原体入侵的哨兵。宿主利用天然免疫系统来防止 HSV 感染，而 HSV也进化出多种能力来逃避相应的抗病毒反应，这些过程涉及许多复杂的病毒与宿主相互作用，对这些相互作用的了解有助
7、于深入认识病毒的致病机制。1HSV抗宿主 I型干扰素反应I型干扰素反应是宿主免疫反应的第一道防线，具有重要的抗病毒能力。HSV 感染宿主细胞后，天然免疫系统通过模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRR）与病毒 的 病 原 相 关 分 子 模 式（Pathogen associatedmolecular patterns，PAMP）结合进入细胞，进入细胞后通过 Toll 样受体 9（Tolllike receptor 9）、环鸟苷 磷 酸 腺 苷 合 成 酶（cyclicguanosinemonophosphateadenosine monophospha
8、te synthase，cGAS）、干 扰 素 诱 导 蛋 白 16（gamma IFN inducible protein 16，IFI16）、死 亡 盒 子 解 旋 酶 41（Deadbox helicase 41，DDX41）、DNA 依赖的感染素 调 节 因 子 IRFs（Interferon regulatory factors，IRFs）激活因子（DNAdependent activator of IRFs，DAI）等识别病毒 DNA，TLR3、维 A 酸诱导基因 I（Retinoic acidinducible gene I，RIGI）、黑色素瘤分化 相 关 基 因 5（Mela
9、noma differentiationassociatedgene 5，MDA5）识别病毒 RNA，并通过一系列信号转导作用启动干扰素表达1012。干扰素进而诱导大量的效用因子表达，改变细胞内环境，使其不利于病毒的感染和复制，同时促进病毒抗原向适应性免疫细胞的呈递作用，激活 T/B 细胞启动特异性免疫反应13。体内外实验表明，干扰素具有抗 HSV 感染的能力，然而在 HSV 感染的细胞里时常不能有效地产收稿日期：20190308；接受日期：20191023基金项目：国家自然科学基金面上项目（项目号：31670173），题目：基于衣被蛋白 UL7 突变体分析的 HSV1 染色质化基因组 DNA
10、重聚/解构过程与转录调控的机理研究；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（项目号：201612M1019），题目：创新型疫苗研究作者简介：牟唐维（1992）女，博士研究生，主要研究方向为HSV 与宿主的相互作用，Tel：8687168335905，Email：通讯作者：李琦涵（1957）男，研究员，博士生导师，主要研究方向为肠道病毒和 HSV 的疫苗研发与免疫学研究，Tel：8687168335905，Email：Q开放科学（OSID）DOI：10.13242/ki.bingduxuebao.003623 网络首发时间：2019-12-20 10:20:47网络首发地址：http:/ 感染
11、的同时也抑制了干扰素效应基因的表达14，15。近年来积累的研究资料表明，HSV 利用多种蛋白在多个环节上对宿主干扰素抗病毒反应进行攻击是造成以上现象的主要原因。PRR 对相应病原体进行识别后诱导产生 I 型干扰素，细胞因子和趋化因子。I 型干扰素（IFN、IFN）是驱动干扰素刺激基因（Interferon stimulated genes，ISGs）表达的重要 蛋 白，并 且 能 够 有 效 的 控 制 病 毒 的 感 染 与 扩散16。病毒核酸是 I 型干扰素的有效诱导剂，通过与 TLR3/9，RIGI/MDA5，cGAS，或者 IFI16 相互作用产生。TLR3 和特异性的信号接头蛋白干
12、扰 素 TIR 结 构 域 衔 接 蛋 白（TIR domain containing adapterinducing interferon，TRIF）细胞内识别双链 RNA，RIGI/MDA5 与特异性的信号接头蛋白线粒体抗病毒蛋白（Mitochondrial antiviralsignaling protein，MAVS）分别识别 5三磷酸和二磷酸单链 RNA 和长单链 RNA。cGAS 与胞质中的双链 DNA 结合后，形成多聚体复合物，导致 cGAS活化，进而催化 ATP 和 GTP 合成 2，3cGAMP（环鸟 腺 二 核 苷 酸 cyclic guanosine monophosph
13、ate adenosinemonophosphate，cGAMP）。2，3 cGAMP 作为细胞内重要的第二信使，是内质网膜上干扰素信号通路重要的接头蛋白干扰素刺激基因（Stimulator of IFN genes，STING）的 高 亲 和 力 配体，诱导 IFN 表达。但是 STINSTRIF 是如何相互作用诱导 IFN 表达的具体机制尚不清楚15。另外，STING 与 IFI16 作为 DNA 感应器在细胞质和细胞核内均能发生作用16。所有这些核酸受体与其相应的接头蛋白相互作用后都能激活 TANK 结合激酶 1（TANKbinding kinase 1，TBK1）和干扰素调节因子 3/
14、7（Interferon regulatory factor 3/7，IRF3/7）的表达进而诱导产生 IFN。磷酸化的 IRF3 形成二聚体进入细胞核，与 IFN 的启动子结合，驱动 IFN 基因的表达。进一步研究表明，HSV 编码的多种分子能够通过相关信号分子或者转录调控因子的作用，干预 NFB 信号通路的正常激活及 IFN 类分子的表达。HSV1 早期蛋白 ICP0 是一种 E3 泛素连接酶，在 HSV 的复制、潜伏感染以及重激活中扮演着重要的角色，Johnson等17发现 ICP0可以靶向 IFI16蛋白酶体将其降解，然而 Everett 等18发现 ICP0 对于 IFI16 的降解
15、既不是充分条件也不是必要条件，他们利用 HSV1 ICP0 缺陷病毒感染后，发现 IFI16仍然可以降解。van Lint等19发现单独表达 ICP0蛋白，ICP0 可以通过其 E3 连接酶的功能减少 MyD88和 Mal（TIRAP）蛋 白 的 表 达 水 平，从 而 降 低 由TLRs 介导抗 HSV 的炎症反应。HSV1 衣壳蛋白UL41，一种核糖核酸内切酶也称为病毒粒子宿主关闭蛋白（Virion host shutoff protein，VHS）可以选择性的降解 cGAS mRNA 来阻止 cGAS/STING 介导的 DNA 识别信号通路20。黄建等21研究发现 HSV1 皮层蛋白
16、VP22 和 UL46 分别通过抑制 cGAS 酶活性和作用于 STING 与 TBK1，来阻断干扰素信号通路的传递，帮助病毒抵抗宿主的抗病毒免疫反应。HSV1 皮层蛋白 UL24，在病毒感染情况下，可以跟 NFB 的亚基 p65 和 p50 结合，阻碍其入核，从而抑制 NFB 的激活以及干扰素和炎症因子的产生，从而逃逸细胞内 cGASSTING 介导抗病毒天然免疫反应22。HSV1 的 ICP27 能够与 STING和 TBK1 相互作用，抑制 IRF3 的激活，从而下调干扰素的表达，帮助病毒逃逸宿主抗病毒天然免疫反应23。HSV 蛋白激酶 US3 可以降低 TLR3 的表达，从而抑制 TL
17、R3介导的免疫应答，并且 US3可以将 IRF3过度磷酸化从而抑制其形成二聚体入核，将US3 基因缺失后，IRF3 和 IFN 应答恢复正常24。NFB 中的 p65/RelA 亚单位在先天免疫中是重要的转录因子之一，HSV1 US3 可以使 p65 过度磷酸化，阻止其入核，从而抑制 NFB 信号通路，减少许多 细 胞 因 子 以 及 趋 化 因 子 的 释 放25。HSV 1ICP34.5是多功能神经毒性因子，有 263个氨基酸与病毒的发病机理具有重要的联系。ICP34.5 可以与TBK1结合使 TBK1与其相应受体隔离从而阻止其发挥功能26。HSV1 US11 是能结合 RNA 的间层蛋白
18、，可以与内源性的 RIGI和 MDA5相互作用，是通过 RNA依赖的羟基末端氨基酸的方式作用的，阻止 RIGI/MAVS 和 MDA5/MAVS 复合体形成，从而减少 IFN 的产生27。HSV1 的皮层蛋白 UL36是一个重要的蛋白，其 N 端含有一个去泛素化酶结构域（UL36USP），具有去泛素化功能。UL36USP能够负调节干扰素信号通路，其主要分子机制是UL36USP 可以去泛素化 TRAF3，阻止了对 TBK1的招募，从而阻断干扰素信号通路28。另外，UL24可以消除 TBK1和 IRF3之间的相互作用，从而阻止了 IRF3的激活和 IFN 的产生22。HSV 感染既可以直接作用于
19、NFB 和 IFN 信号通路，阻断其信号传递，又可以从其他途径激活该通路，进而诱导抗病毒反应，显示了 HSV与宿主细胞相互作用的复杂性。2牟唐维，等.单纯疱疹病毒与天然免疫系统的相互作用的研究进展2HSV抗干扰素效应基因I 型干扰素可以诱发大量的 ISGs 表达，包括抗病 毒 蛋 白Viperin（Virusinhibitoryprotein，endoplasmicreticulumassociated，interferoninducible）、锌 指 抗 病 毒 蛋 白（Zinc finger antiviralprotein，ZAP）双链 RNA 依赖的蛋白激酶（Doublestrande
20、d RNAdependent protein kinase，PKR），25三 腺 苷 酸 合 成 酶（25 oligoadenylate synthetase，OAS）、CD137 等，这些 ISGs 与 IFN 信号通路协同作用，增强其抑制病毒复制的能力。研究发现，野生型的 HSV1感染后并不能诱导 viperin产生，并且表达 viperin 可以抑制 HSV1 UL41的复制并不能抑制野生型 HSV1 复制。这一现象潜在的分子机制是 UL41 减少 viperin mRNA 的积累，从而达到免疫逃逸的作用29。ZAP 是一种宿主限制性因子，通过与病毒 RNA 中的 ZAP 元件相互作用，
21、阻止病毒mRNA 在细胞质的堆积30。UL41 可以靶向人类ZAP 并将其降解，抑制其表达，实现免疫逃逸29。CD137可抑制包膜病毒释放，然而有研究表明 HSV衣壳蛋白 gM 可以限制 CD137 的功能，进一步研究发现 UL41 降低了感染细胞中 CD137 mRNA 的水平。Snchez R等31发现在 HSV1感染中，US11蛋白可以通过其双链 RNA 结合结构域封闭 OAS，阻止其发挥功能。总的来说，HSV 可以在天然免疫的各个阶段发挥其免疫逃逸的作用，我们为了更好的研究 HSV 的致病机理，必须先了解 HSV 各个蛋白可以与宿主的哪些蛋白相互作用。3HSV与免疫细胞自然杀伤细胞（N
22、ature killer cell，NK cell）是天然免疫重要的细胞成分，有两个主要的功能，杀死肿瘤细胞或被感染的细胞和产生细胞因子，如 IFN。配体与抑制或激活受体结合决定了 NK 细胞的反应效应。抑制受体识别未感染细胞上的主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）分子，并阻止 NK 细胞活化32。病毒介导的 MHC类分子下调是病毒免疫逃逸的一种常见机制，可阻止抗原呈递和适应性抗病毒反应。但是，MHC 类分子的下调将导致 NK 细胞的抑制信号减弱，并且导致活化的 NK细胞溶解33。有研究表明 HSV ICP47蛋 白 通 过 结 合
23、细 胞 抗 原 转 运 体 1（Transporterassociated with antigen processing protein 1，TAP1）下调 MHC I 类分子，阻止 MHC 分子向细胞表面的转运34，这使得病毒可以逃避 CD8+T 细胞的检测，从而逃避细胞免疫。树突状细胞（Dendritic cell）作为一种非常有效的抗原呈递细胞，在诱导病毒免疫应答中发挥着重要的作用，是病毒介导免疫逃逸机制的战略靶点。已知 HSV1 可以在未成熟 DCs（Immature dendriticcells，iDCs）和 成 熟 DCs（Mature dendritic cells，mDCs）
24、中完成基因表达35，但是只有在感染 iDCs时才会使细胞破裂释放病毒颗粒。值得注意的是，HSV1 感染 mDCs 后，未将感染性子代病毒释放到上清中36。研究表明，HSV2 US6 基因缺失以后，有利于 DC 和 T 细胞的成熟与激活37。StefanidouM 等38发现 HSV2 可以阻止 DC 成熟、诱导细胞凋图 1单纯疱疹病毒抑制宿主细胞免疫应答Figure 1Inhibition of immune response in host cell by herpes simplex virus（HSV）3病毒学报亡等，与 HSVHIV协同感染存在一定的联系。天然免疫细胞是天然免疫应答的主
25、要成分，是感应及清除病原体的功能执行者，更是启动特异性免疫反应的开关。天然免疫细胞的行为很大程度上决定了机体的特异性免疫系统是否对病原体产生应答，以及应答的程度和类型。目前针对 HSV 与天然免疫细胞相互作用的研究不多，尤其缺乏深入的体内研究。全面认识两者相互作用过程必将为了解HSV致病机制提供有力的支持。4展望HSV 与人类共同进化了许多年，已经达到了一种平衡状态。HSV 可以在人体内建立潜伏感染，持续自身和宿主的生命周期。这种宿主与病毒之间的稳态包括宿主对病毒感染的清除作用以及病毒进化逃避宿主免疫反应。如果病毒感染占优势，或者宿主在免疫反应中存在缺陷，都将导致疾病。大量的天然免疫识别分子通
26、过识别 HSV 产生抗病毒反应，而 HSV 又能通过自身蛋白去中和相应的免疫反应。因此进一步研究 HSV 先天免疫应答机制及增强或限制这些应答途径，将为治疗 HSV 感染引起的病毒和免疫疾病提供重要的治疗手段。参考文献：1 Jaishankar D，Shukla D.Genital Herpes：Insights intoSexually Transmitted Infectious DiseaseJ.MicrobCell，2016，3（9）：438450.2 Pereira V S，Moizeis R N，Fernandes T A，Araujo JM，Meissner R V，Fernan
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