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1、临床急诊杂志 年 （）卷期综述内外兼修 破伤风的急诊诊治浅析李文宋杨一嫣魏捷吕菁君杜贤进罗小敏李佳 关键词破伤风；临床表现；诊治 ：中图分类号 文献标志码 ，；破伤风是临床医师较易误诊或漏诊，但是可以成功预防的一类疾病。我们结合国内外文献对于破伤风的流行病学、致病条件、临床表现、诊断、内科治疗、外科处置等情况进行讨论分析，希望能够为临床医师尤其是急诊医师对于破伤风的综合诊治提供参考。破伤风的定义破伤风（）是由破伤风梭状芽孢杆菌感染人体创面、在厌氧环境下生长和繁殖、释放嗜神经外毒素从而引起全身肌肉强直性痉挛为特征的一种急性和可致命性的疾病。破伤风虽然为一种非传染性疾病，但是由于破伤风杆菌无处不在
2、，所以无法根治这种疾病。虽然从幼年就开始预防接种和注射疫苗是可以预防的，但是在广大的发展中国家，它仍然是一种严重威胁生命的疾病。流行病学破伤风可发生于任何年龄阶段，发生于怀孕期间或分娩结束后周内的叫做“孕产妇破伤风”，而破伤风发生于出生后 内的叫做“新生儿破伤风”。国外数据统计，年全球有 例被正式报告的破伤风病例，其中新生儿破伤风约有 例。而重症破伤风的病死率为 。随着国内外在破伤风诊治经验上的不断积累，疾病病死率逐渐下降，越来越多的破伤风患者经过积极治疗后康复出院。破伤风的致病条件创面未及时彻底清创或处置不当是本病的主要诱因。创面被破伤风杆菌及芽孢污染后并不一基金项目：国家自然科学基金青年项
3、目（：）武汉大学人民医院急诊科武汉大学人民医院药学部通信作者：李文，：定导致发病，伤口内的无氧环境是破伤风杆菌及芽孢生长繁殖的必要条件。深部创面发生后，如果创面表皮过早地愈合、创面内残存异物或坏死组织、局部加压包扎过于紧密、创面组织血供较差等等，就更容易形成创面的缺氧环境。如果创面同时合并需氧菌感染，后者可能将耗尽创面内的氧气，更易导致本病的发生。破伤风的临床表现和诊断 潜伏期破伤风患者的潜伏期长短不一，一般为，短者为 ，长者为 ，更有长达数月甚至数年，或者仅在摘除残存体内多年的异物时发作。目前，一般认为疾病潜伏期越短，住院时间越长，预后相对越差。这可能与破伤风杆菌的类型有关。一般临床表现前驱
4、症状：乏力、头痛、烦躁不安等非特征性症状；咬肌紧张酸胀、张口不便、颈项部腹背部肌肉紧张或酸痛等非特异性症状。发作期：持续的肌紧张性收缩（肌强直、发硬）的基础上，阵发性强烈痉挛。通常最先受影响的肌群是咀嚼肌，随后顺序为面部肌、颈、背、腹、四肢肌，最后为肋间肌和膈肌。缓解期：发作平均约周后缓解，病程一般持续周，痊愈后肌紧张与反射亢进仍可持续一段时间；恢复期可有精神症状，如幻觉、言语、行动错乱等，但多能自行恢复。疾病的严重程度分级国外依据破伤风患者临床表现，通常以 分级系统应用最为广泛，见表。而国内临床上比较常用分三型，见表。临床上重症破伤风亦指第期李文，等 内外兼修 破伤风的急诊诊治浅析 级，此型
5、病情凶险，治疗棘手，病死率极高。表国外破伤风 分级分级临床特征轻度：轻中度牙关紧闭；一般痉挛状态；无呼吸困难；无抽搐；无或轻微吞咽困难。中度：中度牙关紧闭；明显痉挛；轻中度但短暂的抽搐；中度呼吸困难并呼吸频率 次 ；轻度吞咽困难。严重：严重牙关紧闭；全身性痉挛状态；反射性持续抽搐；呼吸频率 次 ；严重呼吸困难；严重吞咽困难；心动过速 次 。非常严重：级并有强烈的自律性不稳定包括心血管系统；严重的高血压和心动过速与低血压和心动过缓交替；任何一种形式持续存在。表国内破伤风分型分型临床表现轻型潜伏期 以上，病情于内逐渐加重，痉挛次数次。牙关紧闭及颈肌肉强直均较轻，无吞咽困难。中型潜伏期，病情于内较快
6、地发展到高峰，有明显的牙关紧闭、吞咽困难和全身肌肉强直性痉挛，痉挛次数频繁（次）而激烈。重型潜伏期短于，症状于内即发展至高峰，可有窒息、高热、及交感神经功能亢进的表现；此型与中型的主要区别在于有无呼吸困难。鉴别诊断很多破伤风患者早期仅有某些前驱期症状时，诊断较困难，此时应提高警惕，对患者进行密切观察，以免耽误诊断，并需注意与下列疾病的鉴别诊断：化脓性脑膜炎、狂犬病、癫痫、低钙性搐搦、引起张口困难的局部疾病、急性癔病和精神病等。内科治疗和外科处置国外文献指出，发展中国家破伤风患者的病死率显著高于发达国家的重要原因之一是缺乏重症监护室。因此，我们认为中、重型破伤风患者均应收入重症监护病房治疗。同时
7、，随着国内医疗条件的改善，特别是急诊重症监护室的建立，破伤风患者治愈率将大大提高。这要求我们当代急诊科医生在破伤风患者的把控上，必须“内外兼顾”，不仅需要有良好的 相关理论和基础，同时也需要掌握好外科的处置策略。清除传染源基本所有的破伤风患者经仔细询问病史后均可发现明确的外伤史，除了孕产妇及新生儿外。因为伤口的愈合情况直接关系到患者病情及预后，因此伤口的合理处置是极其重要的环节。对于未愈合创口，在进行清创前，需积极镇静抗痉挛及适当的肌松药物支持，必要时可早期使用抗生素。彻底清除各种坏死组织及残留异物，肉眼可见新鲜肉芽组织为佳，以阻止破伤风杆菌在创面组织中繁殖。术中及术后均应用的双氧水及生理盐水
8、反复冲洗创面，伤口暂时不推荐缝合及包扎。以后每日进行清创消毒处理，直至创面完全愈合，必要时进行植皮或者二期缝合等进一步外科处置。对于已经闭合的创口，需要仔细检查是否有红肿或脓肿形成、异物残留等问题，如若发现也应及时做如上清创处理。针对破伤风患者，不论对于何种伤口及创面，均推荐使用马血清破伤风抗毒素（）创面周围局部封闭治疗以中和局部破伤风毒素。中和体内游离毒素 、马破伤风免疫球蛋白（）与人破伤风免疫球蛋白（）使用剂量、使用时间与疗效的关系人类应用防治破伤风已近百年，在我国也有半个多世纪，挽救了许多人的生命。属于马血清类制品，注射人体后虽然可以作为抗体中和破伤风外毒素。但是，它也是异于人体的蛋白，
9、具有抗原性，可引发过敏反应。因此，上世纪 年代欧美等发达国家相继研制出 用于临床，并逐渐取代。不同的医院、不同的医生给予的 肌注量差别很大，一次 甚至更多的都有，但是对于 使用剂量与疗效之间的关系却还是值得进一步研究。属于人源性蛋白制品，应用较安全，无需皮试。人破伤风免疫球蛋白的疗效已获得国际组织机构和学者的肯定，并逐渐取代破伤风抗毒素。破伤风免疫球蛋白宜尽早足剂量应用；如病情需要而增加剂量，可采用多点肌肉注射的方式。国内外对破伤风患者的治疗参考用量虽已形成多种不同的推荐方案，但仍未达成统一标准共识，过量使用 是否能够增加疗效或者出现其他不良反应亦尚不明确。在经济允许情况下，对预防和治疗破伤风
10、可推荐应用。但其产量有限、售价也贵，限制了它的常规应用。临床急诊杂志第 卷而（）是国内借鉴国外纯化 的先进经验，提高有效抗体成份而 提炼纯 化 出来 的，是的升级换代制品。（）虽然也需要先做皮试，但它具有低致敏性，价格相对低廉，市场应用前景广泛等优点。虽然上市时间较短、临床数据有限，但作用相对确切。不管是、（）或者 ，临床应用时都应根据伤口受伤时间、大小、深浅、污染情况及患者免疫接种情况等来选择具体的应用剂量。同时，给药的时机对于治疗的疗效有直接影响，早期及预防性给药效果更佳。而关于破伤风患者的三种治疗药物之间的疗效差异、三种治疗药物能否形成标准化的治疗剂量方案以及药物使用过量是否会引起严重不
11、良反应等方面的共识，有待于国内外进一步的临床及实验研究。药物的使用方式（肌肉，静脉注射或鞘内注射）之类的药物虽然都是可以阻止和控制各种游离的破伤风类毒素，但是如果使用不及时或者剂量不够，患者的肌肉症状仍有可能进一步的发展。因为尽管破伤风梭状芽孢杆菌被清除了，并且已经注射了，但是破伤风痉挛毒素会继续侵蚀中枢神经系统，使其不能释放抑制性神经递质，导致运动神经系统失去控制，从而引起患者的横纹肌痉挛和强直；此外破伤风痉挛毒素还可以直接阻断外周神经肌肉接合位点而引起肌肉收缩。为此，国外很多研究尝试了鞘膜内途径给药，效果显著。理论上一般认为鞘膜内途径给药后，脑脊液中将含有高浓度的 或环绕神经根周围，可充分
12、拮抗破伤风痉挛毒素对中枢神经系统的侵犯。等 将破伤风患者按肌肉注射组和鞘膜内注射组进行分组对比研究发现：鞘膜内注射组在患者的抽搐持续时间、住院时间、并发症 发 生 率 方 面 明 显 低 于 肌 肉 注 射 组。随 后 等 的 分析也证实了鞘膜内途径给药可以降低破伤风患者的病死率。虽然鞘膜内途径给药治疗有其优越性，但目前国内的破伤风免疫球蛋白制品只可用于肌肉注射，尚无可供鞘膜内注射的制剂（含防腐剂且易沉淀），亦缺乏此类的临床研究。保持呼吸道通畅，预防窒息破伤风患者的呼吸道管理尤为重要。做好呼吸道管理，保持呼吸道通畅，除了 的心电监护和持续中低流量吸氧外，应定期检测动脉血气结果，根据结果及时调整
13、氧流量。破伤风患者的喉痉挛、吸入性肺炎和呼吸衰竭等并发症引起的窒息是最主要的致死因素。临床上破伤风患者早期行气管切开，或预防性气管切开不仅便于清除呼吸道分泌物预防窒息，而且有助于出现呼吸衰竭时的对症支持治疗；故而严格有效的呼吸道综合管理能降低患者的病死率，是救治成功的关键。外科处置之气管切开指征：重型破伤风，抽搐强度和频率过于频繁，药物控制欠佳；合并重度肺不张、肺气肿、肺部感染，有呼吸衰竭征兆；伴有角弓反张的颈项强直；吞咽困难、气道梗阻，胸壁肌肉僵直导致持续的通气功能障碍；全身情况恶化而突然出现窒息等情况。预防和治疗感染国内普遍认为，破伤风患者的感染预防和治疗首选青霉素，但其为 （氨基丁酸，一
14、种抑制性神经递质）拮抗剂。国外有临床数据提示作为 拮抗剂，青霉素的大剂量长期使用有可能会增加肌肉强直甚至惊厥的风险。但是这个说法仍然缺乏更多的研究支撑。相比之下，甲硝唑的应用则明显降低破伤风患者的病死率和缩短住院时间；因此，目前一般仍然首先推荐使用青霉素和甲硝唑联合运用。平稳镇静破伤风患者症状发作时十分痛苦，僵硬和痉挛会刺激肌肉活动产生严重的疼痛，因此临床中使用镇静药物治疗不仅可以缓解患者痉挛及肌肉抽搐的症状，还可缓解患者的疼痛。苯二氮卓类药物通常被用来松弛肌肉，这是通过增强 在 受体的作用而降低运动神经元。地西泮（氨基丁酸激动剂）因给药方便、价廉而被广泛应用，其治疗通常从小剂量开始，个体化用
15、量。单纯性的大剂量地西泮等镇静药物的使用，势必导致患者昏迷和呼吸抑制等并发症的发生，且不能保证能够完全抑制肌肉强直和抽搐。国外的一项综述认为小剂量的安定，具有抗惊厥、肌肉松弛、镇静和抗焦虑的多种作用，因此文献认为它与苯巴比妥和氯丙嗪相比可能更有效地治疗破伤风。积极控制肌肉抽搐和痉挛破伤风患者的肌肉僵硬和强直的把控是至关重要的，因为疾病的这种特点能干扰呼吸，是可能导致患者死亡的重要因素。目前，国内外研究中常用的几种控制破伤风患者肌肉抽搐和痉挛的药物如下：硫酸镁硫酸镁最早被用来治疗破伤风的报道是在 年。过去的研究均认为，硫酸镁可以控 制 破 伤 风 患 者 的 抽 搐 和 自 律 性 不 稳 定。
16、等 在 支持下对 例（年龄 岁）重症破伤风患者进行随机对照研究发现，硫酸镁使用后并未减少机械通气的需要，但可减少其他镇静药物来控制肌肉抽搐和心血管事件。等 通过对比临床上两种不同剂量硫酸镁治疗组发现，大剂量硫酸镁的使用必须要有呼吸机的支第期李文，等 内外兼修 破伤风的急诊诊治浅析持；低血压、肾功能衰竭、心律失常等不良反应限制了它的用量。长期输液（）的患者，硫酸镁的使用可以减少安定的使用量。随后，等 通过一组 分析，对比使用硫酸镁和安慰剂以及安定的研究发现，没有循证医学证据表明硫酸镁能够降低破伤风患者的病死率和相对风险，同时硫酸镁是否能够减少 停留时间、总住院时间、机械通气支持使用率还是无法定论
17、。近几年，相关文献较少，可能与破伤风患者病例数较少有关。临床应用硫酸镁治疗重症破伤风时，不仅需要定时监测患者血清镁浓度及水电解平衡、检查膝反射，同时需要密切关注患者呼吸情况，随时以备气管插管、气管切开或呼吸机辅助治疗。右美托咪定右美托咪定是一种 肾上腺素受体激动剂，通过作用于 受体，减少肾上腺素的分泌，抑制神经元放电，从而达到镇痛、镇静的效果。右美托咪定在我国重症监护室使用时间不长，国外的研究相对较多。据文献记录，国外 等 于 年首次报道个破伤风患者使用右美托咪定的的治疗过程中没有发生任何不良反应；同时在治疗期间，并没有完全控制肌肉痉挛，但减少痉挛发生的频率和严重程度；并且减少了使用镇静药物剂
18、量来控制肌肉痉挛和心血管不稳定性。随后的 等 在例呼吸衰竭合并交感神经过度兴奋的破伤风病例的治疗上，尝试了硫酸镁和咪达唑仑等药物均无效后，于治疗第天开始使用右美托咪定，后发现患者的交感神经过度兴奋症状得到有效控制。虽然该患者最终在治疗的第 天还是死于严重肺部疾患，但是在开始使用右美托咪定后就逐渐观察到了患者血压降低和心动过缓症状，说明右美托咪定可以作为破伤风患者控制交感神经过度兴奋的一种替代药物。国内李旭忠等 于 年报道通过右美托咪定与咪达唑仑在重症破伤风患者镇静中效果比较发现，右美托咪定与咪达唑仑对于重症破伤风患者均具有良好的镇静效果，但右美托咪定在维持患者血流动力学的稳定方面更具有优势，尤
19、其是能够减少重症破伤风患者心动过速、呼吸抑制等不良反应情况的发生。虽然目前右美托咪定在破伤风患者的治疗上临床经验较少，但是我们相信随着国内外研究的进一步深入，右美托咪定很可能成为破伤风患者治疗上的另一剂有效药物。肉毒素国外近几年的研究认为，肉毒素和破伤风毒素相比，虽然传递仍在发生，但是会接触更少的轴突和跨突触传递；肉毒素作用于胆碱能运动神经的末梢，以某种方式拮抗钙离子的作用，抑制乙酰胆碱从运动神经末梢的释放，使肌纤维不能收缩致使肌肉松弛，因此它有可能在对抗破伤风患者的肌肉痉挛方面发挥作用。对于一个破伤风患者而言，不能够正常吞咽和张口，虽然有正常的唾液分泌，但是容易导致误吸和肺炎的发生。同时，牙
20、关紧闭症与无意识的咬舌头，也是随时有可能会发生的。国外有研究认为，使用肉毒杆菌毒素改善由破伤风导致的牙关紧闭症是相对安全的，因为咬肌和颞肌距离喉部还是有一定距离的；但是如果注入环咽部附近的肌肉来缓解吞咽困难，那就需要专业医生的操作指导。用肉毒杆菌毒素治疗破伤风引起的吞咽困难症状应在疾病的早期进行，这样才能让口腔护理和食物摄入成为可能，并且减少吸入性肺炎的风险。肉毒素的最大弊端就是无法保证对破伤风患者所有受影响的肌肉组织都给予注射治疗，同时，肉毒素的长期效应意味着这种肌肉松弛作用将持续一段时间。使用其治疗破伤风的最大障碍就是增加了破伤风综合治疗的成本，尤其是那种合并全身肌肉痉挛的破伤风患者，可能
21、需要大量昂贵的肉毒素。希望肉毒素对于破伤风患者的潜在作用，能够带来更多的学者进行相关进一步治疗研究。肌肉功能恢复锻炼在前期持续的镇静和肌肉松弛对症治疗后，患者后期强直性痉挛的症状会逐渐消失，进入阵挛性痉挛缓解期，此时应该适当减少镇静和肌松药物的应用，直至最后完全停用。同时应该积极引导四肢肌肉功能恢复锻炼。其中包括主动和被动功能锻炼，并逐渐增加锻炼强度，避免长期卧床和应用药物而导致的肌肉萎缩，为彻底康复做准备。抑制胃酸和肠内营养破伤风患者由于牙关紧闭，无法进食，胃肠道功能紊乱；同时由于存在肌肉强直性痉挛和抽搐，甚至有可能存在肺部感染和发热等情况，机体处于高代谢状态，容易出现负氮平衡和严重营养不良
22、等情况的发生。因此抑制胃酸，早期预防和纠正水电解质平衡紊乱，积极的营养支持治疗显得尤为重要。国内文献认为肠内营养由于其成分全面、价格相对低廉；且重症破伤风患者气管切开后有气囊保护，因而呕吐误吸的发生率风险也较低；同时用输液泵控制肠内营养液速度并冲洗鼻肠管以防堵塞，不仅可避免肠内营养的腹泻等并发症，而且有效保证了营养液的均匀供给，这都有助于破伤风患者的早日康复。特殊疾病的一级护理和环境重要性破伤风患者应给予 心电监护、吸氧。无论实施肠内、外营养，均应常规行中心静脉置管并监测中心静脉压，通过血流动力学变化把控患者综合治疗。精细定时的口腔护理、胸部理疗、定时气管内吸痰等护理措施对于控制因长期应用肌松
23、剂和（或）机械通气后导致的呼吸机相关性肺炎至关临床急诊杂志第 卷重要。同时还应加强气道湿化，有效地清除呼吸道分泌物，防止肺部感染、肺不张。其他护理措施还包括定时翻身，预防褥疮发生等等。破伤风患者需安排住隔离单间暗室，避免光、声刺激，任何轻微刺激，如光、声、震动、打针、接触或者饮水可触发患者发作抽搐。治疗和护理操作集中进行，保证患者休息，减少刺激。病患的心理疏导破伤风患者的心理康复治疗不容忽视。破伤风患者大多来自远郊和农村，对疾病发展、治疗及转归认识不够。需向患者及家属做好心理疏导，帮助树立战胜疾病的信心，保持良好的心理状态，以期积极配合医护人员完成各种治疗护理直至康复。其他治疗 血浆置换破伤风
24、杆菌产生的破伤风痉挛毒素，随着血液循环，到达运动神经核，结合在神经节苷脂上，分布于全身，使其不能释放抑制性递质。随着毒素在体内的 转 化 和 运 输，单 纯 的 血 浆 置 换 是 没 有 效果的。星状神经节阻滞术心血管系统自主节律不稳定是重症破伤风患者面临的主要问题之一，在 等 的动物研究中，所有星状神经节截除的老鼠模型上，儿茶酚胺的水平都是下降的。虽然这不是身体控制儿茶酚胺释放的主要机制，但是 （星状神经节阻滞术）可以作为替代方法来控制“心脏电风暴”的发生。等 曾经对例 岁的破伤风患者成功实施了星状神经节阻滞后逐渐康复，因此他们认为当破伤风患者“心脏电风暴”无法用常规医药控制的时候，（星状
25、神经节阻滞术）可以作为一种替代治疗进行考虑。总结拯救破伤风患者生命的最好办法是防患于未然，及时给予破伤风免疫球蛋白或破伤风抗毒素注射预防。对于破伤风患者的及时诊断和综合处置，是战胜此类疾病的关键。随着国内对于急诊医学的不断重视，很多医院的急诊科已经拥有了自己的重症监护室，因此破伤风疾病不应再是 医师的范畴，更应该属于急诊医师的范畴。因此，我们临床一线急诊医师，不仅应加强医学知识的学习，扩充知识面，拓宽诊断思路，同时要重视对外伤史的询问。对于破伤风患者，我们应做到早期诊断，及时干预，内科和外科手段应同时出击，“内外兼修”，这样才能不断提高我们对于此类疾病的诊治能力。参考文献 ，：，（）：，（）（
26、）：，：，（）：刘玉树，朱正纲外科学（普通外科分册）北京：人民卫生出版社，：，：于学忠协和急诊医学北京：科技出版社，：，（）：华鸣破伤风抗毒素临床使用中值得注意的几个问题 现 代 中 西 医 结 合 杂 志，（）：周海云，江丽君人破伤风免疫球蛋白及其应用微生物学免疫学进展，（）：，（）：罗时定人破伤风免疫球蛋白及其作用中华急诊医学杂志，（）：刘永祥，赵忠鹏，罗德炎，等马抗破伤风毒素免疫球蛋白（）新制备工艺的建立中国生物制品学杂志，（）：何庆，丛鲁红人破伤风免疫球蛋白、破伤风抗毒素和破伤风类毒素临床应用的认识误区中华急诊医学杂志，（）：莫亚华 重症破伤风患者的治疗研究进展内科，（）：，（）：，：，（）：徐兵，葛奎，庄育刚，等 重症破伤风感染的救治同济大学学报（医学版），（）：，：，（）：第期李文，等 内外兼修 破伤风的急诊诊治浅析 方军，邵永胜，张应天 成人重症破伤风的治疗进展 临床外科杂志，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：李旭忠，吴德龙，姜龙，等 右美托咪啶与咪达唑仑在重症破伤风患者镇静中效果比较 现代生物医学进展，（）：，：，（）：，（）：李斌破伤风防治过程中的外科问题中国实用医药，（）：，爧 ，：，：，（）：（收稿日期：）