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1、中东呼吸综合征 中东呼吸综合征(MERS)是由一种新型冠状病毒引起的病毒性呼吸道传染性疾病。该病毒于 2012 年首次出现在沙特阿拉伯,之后在中东等地传播,国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组在 2013 年 5 月 15 日的病毒学杂志上发布公告,将此新型冠状病毒命名为中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)1,5 月 23日,世界卫生组织将新型冠状病毒感染命名为中东呼吸综合征。中东呼吸综合征临床症状不特异,并出现人际之间的传播,重症患者病情可迅速进展出现呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭最终导致死亡。目前死亡率可达 40%,易让人联想起当年的传染性非典型肺炎(SARS)的暴发。波及范围广泛,感
2、染人数较多,造成了一定程度的恐慌。冠状病毒属巢状病毒目、冠状病毒科,是一组能够导致人类和动物发病的病毒,常能够引起人类发生从普通感冒到 SARS 的多种疾病。目前研究认为,引起中东呼吸综合征的新型冠状病毒与 2003 年在我国引起大流行的 SARS 病毒是同科,该种病毒宿主为中东地区的单峰骆驼,骆驼则是被蝙蝠所传染。目前的资料显示,MERS 的传染性不如 SARS,但比 SARS 病死率高。绝大多数死亡患者位于沙特阿拉伯境内。新英格兰医学杂志发表了德国波恩大学 Chris-tian 等的研究2。研究人员对一沙特死亡病例的基因检测研究发现,这位患者是从骆驼接触染病的,因为从他体内分离出的冠状病毒
3、与其农场里的骆驼中存在相同的基因序列。这是在沙特阿拉伯首次确认的人类与骆驼直接接触后感染 MERS 冠状病毒的病例。由于患者曾直接接触骆驼的鼻腔分泌物,因此推断骆驼是导致其感染 MERS 冠状病毒的源头。这表明这匹骆驼与患者之间存在直接传播,没有任何中间媒介。而且,这匹骆驼以及另外 8 匹该男子蓄养的骆驼在与患者接触前已经感染了 MERS 冠状病毒。MERS 冠状病毒的感染来源尚不完全清楚。但在埃及、卡塔尔和沙特阿拉伯的骆驼中分离到和人类病毒株相匹配的病毒株。很多研究已经在非洲和中东的骆驼中发现病毒抗体。人和骆驼的病毒基因序列数据表明两者之间存在密切联系,可能还存在其他宿主。然而,山羊、牛、绵
4、羊、猪和野生鸟类等动物体内到目前为止仍未检测到 MERS-CoV 抗体。将这些研究结合起来,支持了骆驼是人类感染的可能来源的假设。但是,骆驼并非 MERS 冠状病毒的最终宿主或源头宿主。研究发现,这些骆驼只是病毒的中间传播者(中间宿主),有研究表明,传播 MERS 冠状病毒的源头宿主来自蝙蝠。但冠状病毒在动物中普遍存在,除蝙蝠之外,啮齿动物和野生鸟类也可能感染。确认 MERS 冠状病毒的源头宿主对于防治该病非常重要,但需要较长时间3。正如 2003 年流行的 SARS 一样,最初推断果子狸是冠状病毒的源头宿主,后来在 SARS 平息之后,多项研究又认为中华菊头蝠是冠状病毒的源头宿主。据 WHO
5、 通报,MERS 的潜伏期为 7 14 天。而目前病例中出现的最短潜伏期为 5 天,多数 MERS-CoV病例的潜伏期在 7 14 天之间,但对于单个散发病例、暴露于环境或动物源的感染病例,由于暴露史不明确,因而无法对该类病例的潜伏期进行估算;而在 MERS的人与人传播聚集性病例分析中显示,潜伏期为 5.2天(95%CI:1.9 14.7 天)和 5.5 天(95%CI:3.6 10.2 天)4。临床表现以急性呼吸道感染为主要表现。起病急,高热,体温可达 39 40,可伴有畏寒、寒战、咳嗽、胸痛、头痛、全身肌肉关节酸痛、乏力和食欲减退等症状。在肺炎基础上,临床病变进展迅速,很快发展为呼吸衰竭、
6、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或多器官功能衰竭(MODS),特别是急性肾衰竭,甚至危及生命。通过对当前病例的汇总分析,发现仍有21%属轻症患者或者是无症状感染者,这些非典型患者和轻症患者起初表现为胃肠道症状,然后才出现呼吸系统疾病。提示大量隐性感染者还未被发现,尤其基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(81300050)1(总 753)中国临床医生杂志 2015 年 第 43 卷 第 9 期述评 是胃肠道疾病在旅游者中本来就常见,增加了鉴别诊断难度5,6。MERS-CoV 能感染多种细胞,它是利用表面 S 蛋白和细胞相互作用而进入靶向细胞。在病毒感染过程中,S 蛋白能诱导产生中和抗体、T 细
7、胞免疫应答及保护性免疫。对几种人类冠状病毒的 S 蛋白的序列和模型分析显示,MERS-CoV 的 S 蛋白具有一个受体结合域(RBD),由于 MERS-CoV 和 SARS-CoV 有很高的临床相似性,所以初期认为 MERS-CoV 也和 SARS-CoV一样,使用血管收缩素转化酶 2(ACE2)为细胞受体,但随后的研究发现 ACE2 重组抗体的中和作用并不能阻止 MERS-CoV 的感染7。进一步的研究发现二肽基肽酶 4(DPP4,亦称为 CD26)能特异性地和 MERS-CoV 的受体结构域 SI 相结合,且 DPP4 在非敏感细胞内重组表达能使之变成易感细胞,DPP4 的抗体能阻断病毒的
8、感染,说明 DPP4 是 MERS-CoV 的功能受体。在人体细胞内,DPP4 在哺乳动物中高度保守,主要表达于肺、肾、肝、小肠、胰等上皮细胞表面及激活的淋巴细胞表面 MERS-CoV,通过其 S 蛋白上的 RBD 与细胞表面受体 DPP4 相互作用,介导病毒吸附于细胞,随之与细胞的膜融合及进入到细胞内,启动病毒感染。我国的研究人员从分子水平研究了 MERS-CoV RBD 与DPP4 的结合与相互作用,以及所形成的复合物晶体结构。研究结果均显示 MERS-CoV RBD 是由一个核心亚区和一个外部的受体结合亚区组成,且核心亚结构与 SARS-CoV 刺突分子高度同源,但外部亚结构域则具有高度
9、变异性,这种变异可能有利于实现病毒的特异性致病过程,如受体识别6。进一步的突变研究还确定了 RBD 的几个关键残基,对病毒结合 DPP4 以及进入靶细胞至关重要,这些病毒与受体相互作用的分子水平研究,能为开发新型的治疗药物及疫苗提供非常重要的参考。MERS 病理变化:肺充血和炎性渗出、双肺散在分布结节和间质性肺炎。从目前 MERS 病例的发展进程来看,可能存在过度炎症反应。胸部 X 线片的结果和局限性肺炎和 ARDS 的结果一致,如双侧肺门浸润,单侧或双侧片状增厚、分割或肺叶混浊,毛玻璃样外观,胸膜积液等。下部肺叶比上部肺叶受损程度更大。肺部 CT 扫描则显示间质性浸润和实变。患者通常表现为白
10、细胞减少,尤其是淋巴细胞减少症。患者的血、尿及粪便中均能检测到病毒 RNA,但远少于呼吸道内的病毒量,且上呼吸道中的病毒量通常也比下呼吸道量少。在一些病例中发现有其他呼吸道病毒共感染,在机械通气的病患中也出现医院获得性细菌感染。通过分析目前病例的实验室检测结果,可发现 49%的病例出现乳酸脱氢酶升高,15%病例出现天冬氨酸转氨酶升高,36%病例出现血小板减少,34%病例出现淋巴细胞减少8。所有病例中除少数病例外,其他病例患者(96%)均患有一种或者多种基础性疾病,分别是糖尿病(68%)、高血压(34%)、心脏疾病(28%)和肾脏疾病(49%)。其中34 例病例(72%)存在一种以上的基础性疾病
11、。平均潜伏期 5.2 天(1.9 14.7 天),平均发病到 ICU 的时间为 5 天(1 10 天),平均发病到需要机械通气的时间为 7 天(3 11 天),平均发病到死亡时间为 11 天(5 27 天)。选择 17 例 MERS 确诊病例和 82 例同病区的有呼吸道症状但 MERS-CoV 检测阴性的病例做对照,病例组与对照组平均年龄分别是 60.7 岁和 57 岁。两组在性别、发热、咳嗽和胸部 X 线检查率上差异均无显著性,但是在肥胖(BMI 32.02 vs 27.78,P=0.03)、糖尿病终末期肾病方面有明显差别(33%vs 7%;OR=7;P=0.012)。与对照组相比,MERS
12、 病例组白细胞的正 常 比 例 较 高(82%vs 52%,OR=4.33;P=0.029)。病例组住院时 X 线检查发现有肺间质浸润的比例也比对照组高(67%vs 20%,OR=8.13;P=0.001),同时病例组的致死率和进 ICU 治疗的重症病例比例也更高(76%vs 15%,P0.01)。该项研究提示:具有基础性疾病者可能是 MERS 感染致病的危险因素,同时也说明 MERS 病例的病情较对照疾病更为严重,将有不良的预后与结局9。通过 RT-PCR 方法检测儿童鼻咽拭子,在沙特阿拉伯有 11 例儿童检出阳性,其中 2 例病例出现症状(其中 1 例死亡),其他 9例儿童无症状,10 例
13、儿童感染者均康复。这 11 例儿童的平均年龄为 13 岁(2 16 岁),8 例女童,3 例男童(女与男比例为2.7 1),这项研究说明 MERS 感染人群不仅限于成人,也可以感染儿童,儿童病例多数是轻症和无症状感染者,但是在有基础性疾病儿童容易出现重症与死亡10。2013 年11 月发生在阿拉伯联合酋长国一例家庭聚集性病例中,有 1 例孕妇 MERS 病例,孕妇在 MERS 重症住院期间产下 1 名婴儿后死亡。提示 MERS 与其他呼吸道病毒一样,孕产妇感染同样面临着巨大的风险,但至目前还不清楚 MERS 病毒是否会发生胎盘传播11。所以,MERS 的易感人群包括:年龄65 岁的老年人、儿童
14、、孕妇、患有慢性疾病、免疫系统缺陷或癌症患者,因此这类人群更加需要避免与急性呼吸道感染患者密切接触。我国 2015 年中东呼吸综合征病例诊疗方案(2015年 版)诊断标准:疑似病例:患者符合流行病学史和2(总 754)中国临床医生杂志 2015 年 第 43 卷 第 9 期 述评中东呼吸综合征的症状与影像学和实验室诊断孟激光,李泳群(海军总医院 呼吸科,北京 100037)中图分类号:R511 文献标识码:A 文章编号:2095-8552(2015)09-0003-03doi:10.3969/j.issn.2095-8552.2015.09.0021 中东呼吸综合征的症状中东呼吸综合征(MER
15、S)的潜伏期为 2 14 天。急性起病,自发病之日起,2 3 周内病情都可处于进展状态,早期主要表现为发热,体温超过 38,可呈持续性高热,可伴有畏寒、乏力、头痛、肌痛等。在早期使用退热药物可有效,进入进展期,通常难以用退热药控制高热,使用糖皮质激素可对热型造成干扰。可出现咳嗽、胸痛、呼吸困难、低氧血症,部分病例还可出现呕吐、腹痛、腹泻等症状。重症病例多在 1 周内进展为重症肺炎,可发生急性呼吸窘迫综合征、急性肾衰竭,甚至多脏器功能衰竭。MERS 出现急性肾功能衰竭较多。查体:肺部体征可不明显,部分可闻少许湿啰音,或肺实变体征。偶有局部叩浊、呼吸音减低等少量胸腔积液的体征。年龄大于 65 岁,
16、肥胖,患有其他疾病(如肺部疾病、心脏病、肾病、糖尿病、免疫功能缺陷等),为重症高危因素。部分病例可无临床症状或仅表现为轻微的呼吸道症状,无发热、腹泻和肺炎。提到冠状病毒,人们首先会联想到 21 世纪初暴发流行的 SARS。SARS 感染患者在临床以发热、乏力、头痛、肌肉关节酸痛等全身症状和干咳、胸闷、呼吸困难等呼吸道症状为主要表现,冠状病毒可以感染包括人类在内的多种宿主,能引起呼吸道、肠道、肝脏、神经系统等多种疾病。与 SARS 感染患者的临床症状不同,中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)除可以引起急性重症肺炎的临床症状外,还可引起急性肾衰竭。以确诊患者的临床表现为例,该患者初始阶段主要
17、表现为发热和流涕,1 周后症状有所减轻,但随后又再次出现一些临床症状,包括咳嗽、关节痛、肌痛,然后进一步恶化出现急性肺炎并伴有肾衰竭。与该患者同行者同样出现了类似该患者早期的温和的临床症状,但均随即痊愈,并没有进一步恶化。目前尚不清楚此患者前期的那些较温和的临床症状是不是由MERS-CoV基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(81300050)临床表现,但尚无实验室确认依据。流行病学史:发病前14 天内有中东地区和疫情暴发的地区旅游或居住史;或与疑似/临床诊断/确诊病例有密切接触史。临床表现:难以用其他病原感染解释的发热,伴呼吸道症状。临床诊断病例:满足疑似病例标准,仅有实验室阳性筛查结果(
18、如仅呈单靶标 PCR 或单份血清抗体阳性)的患者。满足疑似病例标准,因仅有单份采集或处理不当的标本而导致实验室检测结果阴性或无法判断结果的患者。确诊病例:具备下述 4 项之一,可确诊为中东呼吸综合征实验室确诊病例:至少双靶标 PCR 检测阳性;单个靶标 PCR 阳性产物,经基因测序确认;从呼吸道标本中分离出 MERS-CoV;恢复期血清中 MERS-CoV抗体较急性期血清抗体水平阳转或呈4 倍以上升高。参考文献:1 Raoul J de Groot,Susan CB,Ralph SB,et al.Middle East Respira-tory Syndrome Coronavirus(MER
19、S-CoV):Announcement of theCoronavirus Study GroupJ.J Virol,2013(87)7790-7792.2Christian D,Paul K,Ziad AM.Evidence for camel-to-human transmis-sion of MERS coronavirusJ.N Engl J Med,2014(371)1359-1360.3Troy CS,Kanta S.Development of animal models against emergingcoronaviruses:From SARS to MERS corona
20、virusJ.J Virol,2015(479)247-258.4Keisuke E,Kazuyuki A,Hiroshi N.Probabilistic differential diag-nosis of Middle East Respiratory Syndrome(MERS)using the timefrom immigration to illness onset among imported casesJ.J TheorBiol,2014(346)47-53.5H Nishiura,K Mizumoto,K Ejima,et al.Incubation period as pa
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