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1、跨越百年的历程跨越百年的历程1892 年发现病毒以来，病毒学在人类与病毒性疾病经过百年的长期斗争，已逐步发展成为在生物学界和医学界中一门十分重要的学科。鉴于象乙型肝炎、流行性出血热、病毒性脑炎、病毒性肺炎、流行性感冒等一些病毒性疾病在我国还比较严重，所以病毒学在我国卫生保健事业中占有十分重要的地位。随着生物学研究技术的不断革新，病毒学的发展大致迈出了四大步。第一步：病毒病的病原研究阶段第一步：病毒病的病原研究阶段自病毒发现直到上个世纪 30 年代初，病毒学研究主要集中在：分离和鉴定引起各种病毒性疾病的病毒；病毒对疾体所引起的特异性病理效应；病毒的传播方式和感染宿主范围；各种理化因子对病毒感染的
2、影响等方面。在病毒发现的那一年,1898 年德国细菌学家勒夫勒和弗施（Loeffler 和 Frosch）证实了口蹄疫病毒(Foot-and-mouth disease virus)的存在。1911 年,劳斯(Rous)发现了引起鸡的恶性肿瘤的劳斯肉瘤病毒（Rous sarcoma virus，RSV）。1915-1917 年,托特和德爱莱尔（Twort 和dHerelle）分别发现了噬菌体。人们通过过滤性试验，相继发现了近百种病毒病害，包括流感、骨髓灰质炎、几种脑炎、狂犬病、兔的粘液瘤、马铃薯花叶病、卷叶病、和条斑病、黄瓜花叶病、小麦花叶病等。而且人们从解决病害观点出发，在机体水平上研究了病
3、毒感染的症状、传播途径、传播介体以及病毒的繁殖特征。1899 年古巴流行黄热病，细菌学家里德（Reed）证明罪犯确实是伊蚊。接着日本人高见（Takami）证明一种叶蝉会传水稻矮花病，蚜虫会传马铃薯退化病。300 多年前（1619 年）就知道的郁金香碎色病直到 1929 年才证明是蚜虫传的。这时期还发现了一些非常有趣的病毒生物学现象，如一种病毒通过变异，产生致病力强弱不等毒株。而且同一种病毒的不同毒株彼此间有拮抗，称干扰现象。还有人发现把病植株的汁液注入到动物体内后，动物的血清和病汁液起特异的反应。这些研究成果都对当时防治病毒病起了重要作用。在这一阶段，人们对病毒本质的认识还很肤浅，认为病毒是一
4、种与细菌类似的病原体，所不同的仅在于病毒必须在生活的细胞内才能繁殖，再就是体积十分微小，以致在显微镜下不能见到，能够通过细菌滤器。这也正是在那一时期把病毒称之为“超显微的滤过性病毒”的原因。第二步第二步 病毒的化学和结构研究阶段病毒的化学和结构研究阶段1935 年，美国生化学家斯坦利（Stanley）发现烟草花叶病毒的侵染性能被胃蛋白酶破坏，在这一现象的启示下，他几乎磨了上吨重的感染花叶病的烟叶，企图用提酶的方法把病毒提纯出来。他得到了一小匙在显微镜下看来是针状结晶的东西，把结晶物放在少量水中，水就出现乳光了，用手指沾一点这溶液，在健康烟叶上磨擦几下，一星期以后这棵烟草也得了同样类型的花叶病。
5、可见提纯的东西的确是有侵染性的烟草花叶病毒。今天在美国加州大学的原来斯坦利实验室里，仍然保留着一个标注着“Tob.Mos.”字样的瓶子，其中就盛着当年第一次提纯的烟草花叶病毒（简称 TMV）。根据各种试验结果，证明这种结晶物质是蛋白质，初步的渗透压和扩散测定表明，这种蛋白质的分子量高达几百万。其结晶制品的侵染性依赖于蛋白质的完整性，侵染性被认为是病毒蛋白质的一种性质。Stanley 的研究论文 1953 年发表在 Science 杂志上，他在论文中写道：“烟草花叶病毒是一种具有自我催化能力的蛋白质，它的增殖需要活体细胞的存在”。在获得 TMV 结晶之后的将近 20 年时间里，许多其他病毒也相继
6、被结晶出来，1955 年，Scaffer 和 Schwerdt成功地结晶了脊髓灰质炎病毒，它是第一个被结晶出来的动物病毒。然而，Stanley 在他的结晶工作中，并未注意到病毒的含磷组分，1936 年 Bawden 和 Pirie 等在纯化的 TMV 中发现了含磷和糖类的组分，它们以核糖核酸的形式存在，通过热变化，这种核酸可以从病毒粒子中释放出来，这一发现也被 Stanley 不久证实，Stanley 及其同事证实几种不同植物病毒的核酸也能从核蛋白的形式中被分离出来。TMV 的结晶及其化学本质的发现是对医学和生物科学的巨大贡献，它不仅引导人们从分子水平去认识生命的本质，而且为分子病毒学和分子生
7、物学的诞生奠定了基础。鉴于 Stanley 在TMV 研究中的突出贡献，1946 年他被授予诺贝尔奖，这是病毒学领域第一个获此殊荣的科学家。电子显微镜的应用电子显微镜的应用最初从电子显微镜照片上看到的病毒是一些几乎类似的微粒，1939 年，G.A.Kansche 在电镜下直接观察到了 TMV，指出 TMV 是一种直径为 1.5nm，长为 300nm 的长杆状的颗粒，而番茄黄化花叶病毒（Tomato yellow mosaic virus,TYMV）颗粒为球形，直径为 25nm。早期电镜学家获得的最令人振奋的发现之一是细菌病毒-噬菌体，dHerelle 的噬菌体最初的电镜照片曾引起很大的轰动。噬
8、菌体虽然非常微小，仅为 10nm，但它们具有高度整齐而复杂的结构，它们有圆的头和起初被认为是尾巴的附属物，像个小蝌蚪。在争论多年以后，确定了噬菌体的附属物没有运动的功能，但它对噬菌体吸附于细胞表面和注射传染性核酸进入到细胞中却起了重要的作用。病毒学研究的化学时期，还有一些比较重要的进展，1934 年 M.Schlesinger 获得了纯化的噬菌体，1938 年 W.J.Elford 测定了各种病毒颗粒大小等。但总的说来，这一阶段，病毒学工作者主要采用敏感动物（如小白鼠）或动物胚胎（如鸡胚）来研究病毒，分离鉴定了近百种病毒。同时在机体水平上研究了病毒的繁殖、发病机理和免疫反应等。只是微生物学的一
9、个分支。同时，对病毒化学本质的了解也较为肤浅，对病毒的概念 这一时期，病毒学虽有很大的进展，但尚未形成独立学科，它还尚有很大争论，众说纷纭。第三步：向细胞进军第三步：向细胞进军在这一阶段是病毒的细胞水平研究时期。在 4060 年代，由于组织培养技术广泛应用于病毒学领域，相继分离了上百种过去对动物不敏感的新病毒，如腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、ECHO 病毒等，大大扩展了病毒学研究的范围。组织培养技术不仅为临床病毒学的发展奠定了基础，而且还用于病毒复制和遗传方面的研究，对病毒本质有了进一步的认识。此外，一批经济、安全、有效的组织培养疫苗诞生了，如脊髓灰质炎、麻疹、风疹、腮腺炎疫苗等
10、，为预防病毒性疾病做出了贡献。第四步：奔向基因第四步：奔向基因分子水平的研究阶段。60 年代以来，分子生物学有了飞跃的发展，新技术、新方法的应用，使病毒学的研究焕然一新。在这一时期内基本上弄清了 DNA 和 RNA 病毒的繁殖机理，发现了一类亚病毒，建立了许多病毒基因组的无性繁殖系；阐明了某些病毒的结构与功能的关系和一些病毒的基因表达调控原理；搞清了有 48，502 对核苷酸的噬菌体 DNA 的全结构以及许多动物病毒基因组的一级结构，甚至具有十几万对核苷酸的 EB 病毒基因组的序列分析也已完成。分子病毒学在理论上的迅速发展，给病毒性疾病的防治实践带来了新的突破。如果说，由受染动物组织制备的病毒疫苗为第一代产品；由受染组织培养细胞制备的为第二代；那么，采用 DNA 重组技术生产的病毒疫苗则为第三代。目前，口蹄疫病毒基因工程疫苗在进行动物实验，乙型肝炎病毒疫苗也已经研制成功。DNA 重组技术不仅更新了病毒疫苗，对预防病毒性疾病将做出重大的贡献；而且也使抗病毒治疗发生了革命性的变化。例如，具有广谱抗病毒活性的多肽物质干扰素，在我国也已经可以采用基因工程技术，由细菌发酵来生产。DNA 重组技术为生产新的多肽类药物，开辟了一条新的途径。