(32)--精神分裂症相关基因的研究进展.pdf

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1、临床 检验杂志 2 0 1 3年 9月第 3 1 卷第 9期C h i n J C l i n L a b S c i，S e p 2 0 1 3，V o 1 3 1，N o 9 文章 编号：1 0 0 1 7 6 4 X(2 0 1 3)0 9 8 1-0 2 精神分裂症相关基 因的研究进展 6 81 综 述 摘要：精神分裂症是以知觉、思维、情感和行为障碍为主要临床特征，并伴有显著的认知功能损害和社会功能缺陷的重症精神 疾病。目前，精神分裂症病因尚未完全阐明，至今还没有确切的实验室检查进行鉴别诊断。近年来，发现遗传学因素与精神 分裂症的发病密切相关，与患者亲属血缘关系越近，患病率越 高；许多

2、与精神分裂症有关的易感基因也被发现。本文就精神 分裂症有关的分子遗传学研究进展作一综述。关键词：精神分裂症；分子诊断指标；基 因组拷贝数变异；单核苷酸多态性 中图分 类号：R 7 4 9 3 文献标志码：A 精神分裂症由多个微效基 因协 同并与环境 因素共同作 用导致。研究发现的与精神分裂症相关的染色体 区域和 致病基 因较 多。J，包 括 2 2 q l 1 2区 的 多 巴胺 系 统 基 因、1 7 q l 1 1区的 5 一 羟色胺(5-H T)系统 基 因、1 9 q 1 3 2区 的载 脂 蛋白E(a p o E)、1 1 p 1 3区的脑源性神经营养因子(B D N F)基 因等。

3、本文就精神分裂症患者相关致病基因进行分述。1 与精神分裂症相关的染色体区与全基因组拷贝数变异 有关的基 因组拷贝数变异(C N V)变化。研究报 道，1 一2 的精神分裂症患者有 2 2 q l 1 2的 C N V 。2 2 q l 1 2区域主 要涉及儿茶酚氧位 甲基转 移酶(C O MT)基 因，后者 是降解 多 巴胺的关键因素。C O MT基因敲除的大鼠前额叶皮质多巴 胺水平升高，记忆能力增强。1 7 q l 1 1区的5-H T系统基因与 大脑发育和认知有关，该基因敲除可导致大鼠大脑记忆力损 害。本文总结了近年来精神分裂症患者 C N V变化的全基因 组研究报道结果。见表 1。2 2

4、 q l 1 2区短片段缺失是第一个被报道的与精神分裂症 表 1 精神分裂症相关的染色体区与全体基因组 C N V 分析平 台 患者 对照(Z)染色体区域 有关基因 主要发现 参 考文献 A r r a y C GH 1 5 0 2 6 8 l q 2 1 1 E R B B 4 患病人群 C N V高出对照组 3倍 2 p 1 6 3 NRXN1 Af f y 5 0 6 0 3 3 9 1 3 1 8 1 1 q 2 1 1 见参考文献 罕见 C NV高于对 照组 1 1 5倍 1 5 q 1 3 2 2 2 q l 1 21 A f f y 5 0 0 k 4 7 1 2 7 9 2 2

5、 2 q l 1 2 见参考文献 大片段 C N V高于对照组 2 2 6倍 1 7 p 1 2 A f f v 5 0 6 0 4 3 4 5 3 5 0 7 9 1 6 p 1 3 1 N T A N C N V过度重复或缺失 Ar r a y C GH NDE1 I l l u mi n e e t c 无 A f f y 5 0 6 0 1 9 0 6 3 9 7 1 1 6 p l 1 2 2 8个基因 患病人群与 C N V小片段 重复有显著关联 A r r ay C G H 见参考文献 A g i l e n t e t c 无 A f f y 6 0 2 4 5 4 9 0 3

6、 q 2 1 P A K 2 大片段 和罕见 C N V高于对 照组 2 8倍 2 2q l 1 21 DL G1 Af f y 6 0 9 7 7 2 0 0 0 l q 2 1 1 见参考文献 C N V可干扰神经突触信号传递 2 2 q l 1 21 Ar r a y C G H 7 4 8 8 6 6 8 9 7 q 3 6 3 WP 0 3 5 患者有 C N V重复，而对照组 A f l y 6 0 仅有 0 0 3 Mf y 6 0 3 9 4 5 3 6 1 1 l q 2 1 1 V I P R 2 确认早期研究 的 C N V片段 缺失 和删除 3 q 2 9 NRXN1

7、1 5 q 1 3 3 C1 60 I f 7 2 2 2q l 1 21 1 6p l 1 2 6 2 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 2 与精神分裂症相关的单核苷酸多态性(S N P)多巴胺受体 D 2(D R D 2)基因r s 1 8 0 0 4 9 7位点的变化与大 脑注意、思维、判断及语言的整合能力有关联。D R D 2基 因 作者简介：谌晓燕，1 9 6 4年生，女，主管技师，主要从事精神病学检验与研究。通信作者：张银辉，E ma i l：1 8 7 3 4 8 6 9 3 q q e o m。6 8 2 临床检验杂志 2 0 1 3年 9月第 3 1 卷第 9期C

8、h i n J C l i n L a b S c i，S e p 2 0 1 3，V o 1 3 1，N o 9 C 9 5 7 T多态性与认知也存在关联。将健康成人的记忆力作为 内表型，结合 全基 因组关联 分析发 现，K B R A基 因 突变(r s 1 7 0 7 0 1 4 5)和 记 忆 相 关。有 学 者 用 I l l u mi n a H u m a n Ha p 6 6 0 B e a d A r r a y芯片对 9 8例首发精神分裂症患者和 6 O 例健 康 人对 照进 行 基 因分 型，发现 R A S G R F 2 r s 4 0 1 7 5 8、P L C G

9、 2 r s 7 1 8 5 3 6 2、L MO 1 r s 4 8 4 1 6、C S M D J r s 2 4 6 9 3 8 3 及 P R K G J r s 7 8 9 8 5 1 6 5个 易感 基 因可能 与记忆 功 能障 碍有 关。随着全基因组关联研究(g e n o m e w i d e a s s o c i a t i o n s t u d i e s，G WA S)技术的大量应用，越来越多的与精神分裂症相关 的 S N P被报道。见表 2。表2 精神分裂症相关的分子诊断位点 3总结 虽然大量研究显示遗传因素最可能是精神分裂症的致 病因素，但迄今还没有一个基因或变

10、异位点能够作为精神分 裂症的明确致病指标。除了2 2 q l 1 2 C N V检测到微小片 段缺失外，本文列举的其他与精神分裂症有关的基因 位点 短期内尚不可能进入临床检测和诊断领域。4 参考文献 1 A l l e n N C，B a g a d e S，Mc Q u e e n MB，e t a 1 S y s t e m a t i c m e t a a n a l y s e s a n d fie l d s y n o p s i s o f g e n e t i c a s s o c i a t i o n s t u d i e s i n s c h i z o p

11、h r e n i a：t h e S z G e n e d a t a b a s e J N a t G e n e t，2 0 0 8，4 0(7)：8 2 7-8 3 4 2 I n t e r n a t i o n a l S c h i z o p h r e n i a C o n s o r t i u mR a r e c h r o m o s o m al d e l e t i o n s a n d d u p l i c a t i o n s i n c r e a s e r i s k o f s c h i z o p h r e n i a J N a

12、 t u r e，2 0 0 8，4 5 5(7 2 1 0)：2 3 7-2 4 1 3 S t e f a n s s o n H，R u j e s c u D，C i c h o n S，e t a 1 L a r g e r e c u r r e n t m i c r o d e-l e t i o n s a s s o c i a t e d w i t h s c h i z o p h r e n i a J N a t u r e，2 0 0 8，4 5 5 (7 2 1 0)：2 3 2-2 3 6 4 1 Ka r a y i o r g o u M，Mo r r

13、i s MA，Mo r r o w B，e t a 1 S c h i z o p h r e n i a s u s c c p t i-b i l i ty a s s o c i a t e d w i t h i n t e r s t i t i a l d e l e t i o n s o f c h r o m o s o m e 2 2 q l 1 J P r o c N a t l A c a d S c i U S A，1 9 9 5，9 2(1 7)：7 6 1 2-7 6 1 6 5 Xu B，R o o s儿，L e v y S，e t a 1 S t r o n

14、g a s s o c i a t i o n o f d e n o v o c o p y n u mb e r m u t a t i o n s w i t h s p o r a d i c s c h i z o p h r e n i a J N a t G e n e t，2 0 0 8，4 0(7)：8 8 0-8 8 5 6 Wa l s h T，Mc C l e l l a n J M，Mc C a rt h y S E，e t a 1 R a r e s t r u c t u r a l v ari a n t s d i s r u p t mu l t i p l

15、 e g e n e s i n n e u r o d e v e l o p me n t a l p a t h wa y s i n s c h i z o p h r e n i a J S c i e n c e，2 0 0 8，3 2 0(5 8 7 5)：5 3 9-5 4 3 7 K i r o v G，G r o z e v a D，N o rt o n N，e t a 1 S u p p o rt f o r t h e i n v o l v e m e n t o f l a r g e c o p y n u m b e r v a ri a n t s i n t

16、 h e p a t h o g e n e s i s o f s c h i z o p h r e n i a J H u m M o l G e n e t，2 0 0 9，1 8(8)：1 4 9 7-1 5 0 3 8 I n g a s o n A，R u j e s c u D，C i c h o n S，e t a 1 C o p y n u mb e r v a r i a t i o n s o f c h r o m o s o me 1 6 p 1 3 1 r e g i o n a s s o c i a t e d w i t h s c h i z o p h

17、r e n i a J Mo l P s y c h i a t r y，2 0 0 9，1 6(1)：1 7-2 5 9 Mc C a r t h y S E，Ma k a r o v V，K i r o v G，e t a 1 Mi c r o d u p l i c a t i o n s o f 1 6 p l 1 2 a r e a s s o c i a t e d w i t h s c h i z o p h r e n i a J N a t G e n c t，2 0 0 9，4 1 (1 1)：1 2 2 3 1 2 2 7 1 O M u l l e J G，D o d

18、 d A F，M c G r a t h J A，e t a 1 M i c r o d e l e t i o n s o f 3 q 2 9 c o n f e r h i g h ri s k f o r s c h i z o p h r e n i a J Am J Hu m G e n e t，2 0 1 0，8 7 (2)：2 2 9-2 3 6 1 1 G l e s s n e r J T，R e i l l y MP，K i m C E，e t a 1 S t r o n g s y n a p t i c t r a n s m i s s i o n i m p a c

19、 t b y c o p y n u mb e r v a ri a t i o n s i n s c h i z o p h r e n i a J P r o c N a t l A c a d S c i U S A，2 0 1 0，1 0 7(2 3)：1 0 5 8 4 1 0 5 8 9 1 2 V a c i c V，Mc C a r t h y S，Ma l h o t r a D，e t a 1 D u p l i c a t i o n s o f t h e n e u r o p e p t i d e r e c e p t o r g e n e V I P R2

20、 c o n f e r s i g n i fi c a n t ris k f o r s c h i z o p h r e-n i a J N a t u r e，2 0 1 1，4 7 1(7 3 3 9)：4 9 9 5 0 3 1 3 L e v i n s o n D F，D u a n J，0 h S，e t a 1 C o p y n u m b e r v a ri a n t s i n s c h i z o p h r e n i a：c o n fir ma t i o n o f fiv e p r e v i o u s fin d i ng s a n d

21、n e w e v i d e n c e f o r 3 q 2 9 m i c r o d e l e t i o n s a n d V I P R 2 d u p l i c a t i o n s J A m J P s y c h i a t ry，2 0 1 1，1 6 8(3)：3 0 2-3 1 6 1 4 P a p a s s o t ir o p o u l o s A，S t e p h a n D A，Hu e n t e l ma n MJ，e t a 1 C o m mo n K i b r a a l l e l e s a r e a s s o c i a

22、 t e d w i t h h u ma n m e m o ry p e rf o r m a n c e J S c i e n c e，2 0 0 6，3 1 4(5 7 9 8)：4 7 5 47 8 1 5 向波，吴俊瑶，马小红，等精神分裂症记忆功能 的全基 因组 关 联分析 J 中华医学遗传学杂志，2 0 1 2，2 9(3)：2 5 5 2 5 9 1 6 Wi l l i a ms N M，G l a s e r B，N o r t o n N，e t a 1 S t r o n g e v i d e n c e t h a t G N B 1 L i s a s s o

23、c i a t e d w i t h s c h i z o p h r e n i a J H u m Mo l G e n e t，2 0 0 8，1 7(4)：5 5 5-5 6 6 1 7 S u l l i v a n P F，L jn D，T z e n g J Y，e t a 1 G e n o m e w id e a s s o c i a t i o n for s c h i z o p h r e n i a i n t h e C A T I E s t u d y：r e s u l t s o f s t a g e 1 J Mo l P s y c h i a

24、 t r y，2 0 0 8，1 3(6)：5 7 0-5 8 4 1 8 0 D o n o v a n MC，C r a d d o c k N，N o rt o n N，e t a 1 I d e n t i fi c a t i o n o f l o c i a s s o c i a t e d wi t h s c h i z o p h r e n i a b y g e n o me-wi d e a s s o c i a t i o n a n d f o l l o w-u p J N a t G e n e t，2 0 0 8，4 0(9)：1 0 5 3-1 0 5

25、 5 1 9 S t e f a n s s o n H，O p h o ff R A，S t e i n b e r g S，e t a 1 C o mm o n v a ri a n t s c o n f e r r i n g r i s k o f s c h i z o p h r e n i a J Na t u r e，2 0 0 9，4 6 0(7 2 5 6)：7 4 4-7 4 7 2 O I n t e r n a t i o n al S c h i z o p h r e n i a C o n s o r t i u m，P u r c e l l S M，Wr

26、a y N R，e t a 1 Co mmo n p o l y g e n i c v a r i a t i o n c o n t rib u t e s t o r i s k o f s c h i z o p h r e n i a a n d b ip o l ar d i s o r d e r J N a t u r e，2 0 0 9，4 6 0(7 2 5 6)：7 4 8 7 5 2 2 1 S h i J，L e v i n s o n D F，D u a n J，e t a 1 C o mm o n v a r i a n t s o n c h r o mo s

27、o m e 6 p 2 2 1 a r e a s s o c i a t e d w i t h s c h i z o p h r e n i a J N a t u r e，2 0 0 9，4 6 0 (7 2 5 6)：7 5 3-7 5 7 2 2 N e e d AC，G e D，We a l e ME，e t a 1 A g e n o me-w i d e i n v e s t i g a t i o n o f S N P s a n d C N Vs i n s c h i z o p h r e n i a J P L o S G e n e t，2 0 0 9，5(2

28、)：e 1 0 0 0 3 7 3 2 3 A t h a n a s iu L，Ma tt i n g s d a l M，K 6 h l e r A K，e t a 1 G e n e v a ri a n t s a s s o c i a t e d wi t h s c h iz o p h r e n i a i n a No r we g i a n g e n o me-wi d e s t u d y are r e p-l i c a t e d in a l a r g e E u r o p e a n c o h o r t J J P s y c h i a t r

29、 R e s，2 0 1 0，4 4 (1 2)：7 4 8-7 5 3 2 4 D j u r o v i c S，G u s t a f s s o n O，M a t t i n g s d al M，e t a 1 A g e n o m e-w i d e a s s o c i a t i o n s t u d y o f b i p o l a r d i s o r d e r i n No r we g i a n i n d i v i d u a l s，f o l l o we d b y r e p l i c a t i o n i n I c e l a n d i c s a m p l e J J A f f e c t D i s o r d，2 0 1 0，1 2 6 (1 _ 2)：3 1 2-3 1 6 2 5 李国华，熊鹏，吴秋霞，等M B P和 G F A P及其基 因多态性在精神 分裂症 中的研究进展 J 精神医学杂志，2 0 1 3，2 6(1)：7 5 _ 7 6