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1、 2012 年 第 57 卷 第 35 期：3384 3398 英文引用格式英文引用格式: Shu Q, Duan Z G, Hu G, et al. Psychological mechanisms of dopamine in psychotic symptoms of schizophrenia: Recent theoretical and em-pirical advances (in Chinese). Chin Sci Bull (Chin Ver), 2012, 57: 33843398, doi: 10.1360/972012-684 中国科学杂志社 SCIENCE CHIN
2、A PRESS 评 述 多巴胺在精神分裂症阳性症状中的心理机制: 新近理论和研究进展 束庆, 段直光, 胡刚, 李鸣* 南京医科大学基础医学院药理系, 南京 210029; 大理学院非直属附属医院, 大理 671000; Department of Psychology, University of Nebraska-Lincoln, Lincoln, Nebraska 68588-0308, USA * 联系人, E-mail: mli2unl.edu 2012-04-27 收稿, 2012-10-24 接受 美国国家精神卫生研究所基金(R01MH085635)资助 摘要 精神分裂症是造成个
3、人和社会巨大经济负担的中枢神经系统疾病之一, 病因至今未明. 由于还原论在科研领域的指导作用, 人们过多地重视了由基因、分子及受体水平得到的发现去解释该疾病的发病机制. 科学家们倾向于通过基因、分子及受体水平的研究结果去解释该病的发病机制. 虽然该病是在中枢神经系统障碍的这一微观水平上产生的, 但临床的诊断和治疗评定都是根据患者的行为表现这一宏观层面做出的. 因此, 要更全面地认识精神分裂症, 研究者们需要有一套以基本的神经科学理论为基础的心理学理论来阐明该病发生发展中出现的许多现象, 同时结合分子水平的研究进展更好地探究本病的发病机制. 本文将以该病的妄想和幻觉这阳性症状为主线, 选择性地阐
4、述多巴胺神经递质系统在精神分裂症的病因、病理生理学和药物治疗学中的作用及相关神经系统功能的变化, 并进一步用心理学的理论来诠释这些现象发生的原因. 我们将重点叙述由 Shitij Kapur 提出的多巴胺-动机突显学说, 并结合本实验室在条件反射躲避动物模型实验中的行为药理学研究结果对该理论进行深化和支持. 文中介绍的这一学说将分子水平观察到的变化和行为改变彼此之间有机联系起来, 强调了精神分裂症患者中枢神经系统存在多巴胺功能紊乱, 导致了动机突显这一心理过程的异常, 进而引起了患者阳性症状的出现. 抗精神分裂症药物正是通过阻断多巴胺递质系统, 抑制了异常的动机突显过程, 从而改善了患者的症状
5、. 希望读者通过阅读本文能够对精神分裂症和多巴胺系统功能异常之间的关系有一个框架性的认识, 从多巴胺分子水平和心理学的变化的角度更好地理解精神分裂症的发病原因、药物治疗机理、动物模型研究进展. 关键词 精神分裂症 多巴胺 妄想 动机突显 条件躲避 反射模型 精神分裂症是一组病因未明, 具有感知、思维、情感、行为等多方面的精神障碍疾病. 该病是以精神活动的不协调以及精神活动与环境不协调为特征的最常见的中枢神经系统疾病之一. 流行病学的研究发现, 全世界约有0.5%0.8%的人口受到该疾病的侵害1. 高频的住院率、对心理精神服务的高度依赖性以及患者缺乏社会生产能力使得精神分裂症被认为是世界上第 7
6、大开销最大的疾病, 其治疗费用对于家庭和社会造成了很大的经济负担2. 精神分裂症患者的生存年限要比正常人群的平均年限少1215年, 这比某些癌症和其他生理疾病造成的患者生存年限的下降都要高出许多. 近年来, 该病的死亡率还在逐年增高3. 然而, 就目前来说, 临床上仍无特异的诊断测试、生物指标、影像标准去诊断和跟踪该病的发生 3385 评 述 发展, 而药物治疗也是以改善症状为主. 所以, 更深入的了解精神分裂症的病理生理学机制以及提出和完善该病心理学方面的理论是我们未来迫切需要去做的事情. 精神分裂症患者特征性症状表现在对现实的扭曲, 伴随幻觉和妄想以及思维语言功能的逐步恶化. 精神分裂症症
7、状一般出现于青年期或是成年的初期. 其症状包括阳性症状、阴性症状、学习功能障碍等. 国内临床主要通过国际疾病分类(ICD)、美国精神障碍诊断手册(DSM)及中国精神疾病分类与诊断标准(CCMD)来进行诊断. 阳性症状是精神分裂症最常见的症状, 主要包括幻觉、妄想、持续的怪异行为、无序的思维等4. 幻觉, 是指在没有客观刺激作用于相应感官的条件下, 而感觉到的一种真实的、生动的知觉. 幻觉具有 2 个主要特点: (1) 幻觉是一种感受, 由于缺乏相应的现实刺激, 所以客观检验结果证明这种感受是虚幻的, 但就患者自身体验而言, 却并不感到虚幻; (2) 虽然幻觉源于主观体验, 没有客观现实根源,
8、但某些患者坚信其感受来自客观现实. 妄想是一种不理性、与现实不符且不可能实现但坚信的错误信念. 其具有 3 个特点: (1) 荒谬错误与事实不符; (2) 坚信不疑, 无法理喻; (3) 与患者的文化知识和处境不相称. 需要指出的是, 这些精神障碍的 表现并不是精神分裂症中所独有的, 在老年性痴呆5、帕金森氏症综合征6、应用具有神经活性的药物7以及颅脑外伤8的人群中也有发现. 目前, 治疗该疾病的药物主要分为 2 大类, 即经典的和非经典的抗精神分裂症药物: (1) 经典的如氟哌啶醇其药效主要通过阻断多巴胺 D2 受体产生, 最主要的不良反应是锥体外系反应: (2) 非经典的药物如利培酮、奥氮
9、平等, 其治疗作用的发挥除需要阻断多巴胺 D2 受体外, 还对 5-羟色胺、肾上腺素能受体有部分的亲和力, 与经典的药物相比, 这些药物对阴性症状和认知障碍的改善有较好的疗效, 且少见锥体外系反应发生, 但会引起一些与代谢相关的不良反应. 从目前药物的研究结果可以推论, 一个化合物要具备抗精神分裂症的活性则必须对多巴胺受体有相应的亲和力, 由此也可以看出多巴胺系统与精神分裂症存在着密切的相关性. 许多关于精神分裂症发病诱因的调查研究都提示, 精神分裂症与多巴胺递质系统的紊乱关系密切. 从下文即将展开的详细叙述中, 读者也可以发现多巴胺系统的功能异常在精神分裂症多种诱因(如基因、社会环境、产科因
10、素、药物滥用等方面)中的密切关系已得到证实. 多巴胺(Dopamine, DA)是中枢神经系统重要的神经递质之一, 多巴胺神经元在中枢分布比较局限, 主要集中在中脑, 有 4条通路: (1) 黑质纹状体通路; (2) 中脑边缘通路; (3) 中脑皮层通路; (4) 结节漏斗通路. 在这 4 条通路中, 与精神分裂症最为密切的主要是中脑边缘和中脑皮层这 2 条多巴胺通路, 临床上使用的抗精神分裂症药物也通过作用于这 2 条通路发挥药物疗效的. 关于精神分裂症发病原因众多学说中, 多巴胺系统功能异常学说是影响最大且存在时间最长的一个. 笔者最近(2012 年 9 月)在 PUBMED (http:
11、/www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/)上输入关键词“精神分裂症、多巴胺”进行检索, 结果显示, 目前有超过 7100 篇文献涉及多巴胺与精神分裂症相关性的报道. 近来, 也有很多学者试图从谷氨酸系统的异常这一角度来解释精神分裂症的发病原因和机制, 在海马和皮层脑区谷氨酸投射的神经元是由多巴胺调节的9. 反之, 那么谷氨酸神经元的信号输入调节了多巴胺神经元的激活10,11. 当大脑纹状体皮层谷氨酸能神经元功能减退, 且同时伴有中脑纹状体 DA 功能增加时, 可能改变丘脑与皮层之间的信息传递过程, 继而导致精神分裂症的症状. 因为正常的丘脑信息滤过作用(thalamic f
12、ilter process)依赖于两条平行的通路(即兴奋性谷氨酸神经元传入与纹状体 DA 抑制性作用)之间的平衡. 当兴奋性谷氨酸传入缺乏或抑制性 DA 功能增加时纹状体与丘脑间抑制通路的调节功能下降, 丘脑信息过滤作用减小, 可能表现为精神分裂阳性症状. 相反, 当兴奋性谷氨酸作用减小, 伴纹状体DA 功能增加时, 激活纹状体与丘脑兴奋通路, 继而增强丘脑到皮层的过滤作用, 这种皮层的感觉传入缺乏就会导致精神分裂阴性症状. 虽然, 到目前为止, 仍然不清楚是多巴胺还是谷氨酸递质系统的紊乱导致了精神分裂症的产生, 但相当多的研究显示众多发病诱因最终都导致多巴胺系统功能的异常改变12. 然而,
13、分子水平上的多巴胺功能的障碍究竟是如何引起了行为心理层面的变化? 同样的, 抗精神分裂症药物如何仅通过阻断细胞表面的受体却改善了阳性症状? 微观层面(基因和蛋白质)的变化如何导致了宏观(思想和行为)的改变? 这其中的机制到目前仍未能全面阐明. 这些年涌现出许多理论都试图去 2012 年 12 月 第 57 卷 第 35 期 3386 解释上述两个过程, 其中之一是由英国伦敦皇家学院精神病学院院长 Kapur 等人1317提出并完善的动机突显学说. 这个理论的基本假设包括: (1) 多巴胺参与奖赏与动机突显过程; (2) 精神分裂症患者多巴胺系统功能紊乱导致了动机突显异常, 从而引起了阳性症状的
14、出现; (3) 抗精神分裂症药物通过对动机突显的抑制作用改善了患者症状. 1 精神分裂症发病诱因 精神分裂症是一种复杂的中枢神经系统障碍, 其病因涉及基因、环境、社会经历等多种因素的相互作用. 本文将从精神分裂症诱发因素与多巴胺系统功能紊乱的新近研究报道展开叙述. 然后, 在此基础上介绍 Kapur 提出的多巴胺与动机突显这一心理学范畴的学说, 通过这一理论框架的提出来解释精神分裂症研究中的发现的相关现象. 最后, 笔者将讨论我们实验室近年来开展的研究工作, 这些工作对此理论提供了有力的支持. 1.1 精神分裂症易感基因参与调节多巴胺功能 对双胞胎流行病学调查研究显示, 精神分裂症的遗传率竟高
15、达 80%. 随着人们对于基因认识和研究的深入, 与精神分裂症有关的基因也越来越多地被揭示出来. 从基因水平来说, 多巴胺系统对于精神分裂症的发生起着重要的作用. 精神分裂症研究论坛的基因数据库(http:/www.schizophreniaforum.org)提供了详尽的关于精神分裂症相关基因的元分析研究结果. 到目前为止, 在总共 1088 个易感基因中的前 10 个与精神分裂症最密切相关的基因中有 2 个是涉及多巴胺能神经通路的, 且都与多巴胺 D2 受体相关. 此外, 还有其他一些易感基因也与多巴胺神经系统相关. 例如, 编码多巴胺囊泡转运体蛋白(VMAT1)的基因, 翻译后的该蛋白在
16、将多巴胺和其他单胺能递质转运进入囊泡中发挥重要作用18. 需要特别提到的是名为 dysbindin (dystrobrevin-binding protein), 即短棒菌素结合蛋白基因, 这一基因在 2002 年爱尔兰人群基因谱的研究中被发现, 称其多态性与精神分裂症有关19, 该基因主要参与调节突触前谷氨酸神经元的功能, 它的缺损会导致前额皮层多巴胺释放的紊乱20. 新近研究证明, 这一易感基因能通过 2个独立的机制, 分别调控谷氨酸和多巴胺功能21. 还有编码单胺氧化酶 A (monoamine oxidase A, MAOA)22、溶质转运体家族成员 6 (solute carrier
17、 family 6)23等与多巴胺系统相关基因都是精神分裂症的易感基因. Stefansson 等人24对冰岛精神分裂症家族人群进行基因组的研究后发现在多巴胺神经元上高表达且与囊泡合成密切相关的神经调节蛋白(NRG1)基因与精神分裂症的发生具有潜在的相关性, 而且在苏格兰人群的研究中进一步证实了这样的发现25. 2001 年对苏格兰人群谱系的大规模分析发现名为 DISC1 (disrupted in schizophrenia)的基因, 该基因编码的蛋白参与海马神经元的迁移和神经通路的构建26, 其中(1,11)(q42,q14. 3)转位的表型在精神分裂症、 抑郁及双向情感障碍等中都有被发现
18、27. 在动物研究中发现, 该基因与多巴胺 D2 受体相关, 该基因突变的小鼠表现出了精神分裂症样的行为28. 据研究报道, 发育早期该基因的表达异常, 影响了中脑边缘和皮层多巴胺神经元的成熟, 从而导致了成年期精神分裂症状的出现29. 另外需要指出的是, 参与谷氨酸和多巴胺调节的Dysbindin, DISC1等是被科研文献经常报道的与精神分裂有关的易感基因30, 而另一个参与谷氨酸递质信号传递 DAOA (D-amino acid oxidase activator)也是近年来被关注的与精神分裂症和双向情感障碍相关的易感基因, 这一发现也提示这两种精神系统常见疾病在基因缺陷上有所重叠31.
19、 然而, 基因缺陷造成精神分裂症易感性增加仅是发病的一部分原因, 目前与该病特定相关的基因仍没有被完全确定. 通常来说, 发病的个体往往是带有易感基因并暴露于一定程度和数量与疾病相关的环境后, 两者的共同作用导致了精神分裂症的发生发展. 1.2 高应激环境对精神分裂症的重要作用 虽然, 大部分患者的精神症状的出现一般要到青年或是刚刚成年的时期, 但疾病的进程也许从出生时就已经开始了. 神经发育学说认为与精神分裂症相关的众多的易感基因与早年一个或多个不良的环境事件发生相互作用, 从而影响了大脑的发育, 最终导致了青年时期精神症状的出现. 如此高的发病率不仅是由于携带相关的高危基因导致的, 更多是
20、与环境诱因协同而导致的32. 精神分裂症患者多出现在没有结婚、 没有子女、 流浪汉、失业、 低文化程度的人群中. Mortensen 等人33,34研究发现, 在现代化程度越高的大都市生活时间越长的 3387 评 述 人, 精神分裂症的发病概率越高. 该病的发病率在移民的人群中也高于一般人群, 特别是在移民欧洲的黑人中35. 大规模的元分析发现, 第二代移民中的发病率比第一代移民人群更高36, 这可能与他们在所处的社会环境中受到的歧视和与现实及期望之间出现的强烈落差有关37. 动物实验已经发现社会隔离和处在社会较低阶层导致动物出现精神疾病的风险增大38,39, 关于大鼠的研究发现, 社会缺损导
21、致了中脑皮层结构的变化40及中脑边缘系统多巴胺的分泌增多41. 综上, 高危高应激环境增加了中枢多巴胺神经系统的敏感性, 是精神分裂症重要的诱因之一. 1.3 产科因素可能通过影响多巴胺系统对疾病发生起作用 孕期时的感染和营养不良、产程的异常4244、母性行为的剥夺45等都为子代患精神疾病的埋下了隐患. 研究发现, 这些产科的风险因素是与海马的损伤相关, 动物实验发现剖宫产和异常产程导致婴儿海马的损伤会导致大脑成熟过程中多巴胺系统的敏感程度增加46. 在孩童时期缺乏母性关怀的人群中研究发现, 他们面对外界的应激时, 纹状体多巴胺递质的释放相较于对照组人群更多47. 也许正是产科的因素影响了多巴
22、胺系统在大脑成熟过程中的正常发育, 最终导致在成年时期表现出疾病症状. 1.4 药物滥用可诱发阳性症状的产生, 使患病风险率增加 使用具有精神兴奋作用的物质也增加了患该病的风险. 一项影像学研究显示, 给予安非他命数月后, 轻度的刺激仍可以使敏感化的纹状体脑区神经元产生异常激活, 造成持续的多巴胺释放48. 动物实验研究显示, 大麻可以促进纹状体多巴胺的释放增加49. 近来大麻的使用与精神病发生的相关性也引起了人们的普遍关注. 研究发现, 大麻的应用造成精神疾病的发病时间提前. 例如, Arseneault 等人50,51的研究提示, 15 岁开始使用大麻的年轻人在 26 岁时患上该病的风险比
23、正常人群高 4 倍. 2005 年的一项元分析研究表明, 大麻的滥用会使患病的风险因素加倍52. 研究发现, 与前额皮层多巴胺分解代谢相关的儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)基因也是精神分裂症的易感基因之一53. 序列分析确认, 如果 S- COMT 的第 108 位的缬氨酸(Val)被甲硫氨酸(Met)取代, 与此相对应MB-COMT的158位缬氨酸被甲硫氨酸(Val-158-Met)取代, 便可引起 COMT 热不稳定性改变, 从而导致 COMT 活性改变. Val-COMT 和 Met- COMT 等位基因分别与酶的高、低活性有关, 前者使酶活性增高 34 倍, Val/Val 基因型
24、的酶具有高活性, Val/Met 基因型的酶具有中度活性, 而 Met/Met 基因型的酶活性低. 酶活性降低使得多巴胺的分解减少, 突触间隙的多巴胺异常增加54. 此外, 另有两个研究显示携带有 Val 等位基因型在青年时就吸食大麻的人群患有精神分裂症的风险率是同样在青年期服食大麻却带有 Met 等位基因型人群的 5 倍55,56. COMT 基因与中枢兴奋性药物大麻的交互作用是基因与环境相互作用影响精神分裂症发病因素的一个很好实例. 临床报道, 对于安非他命和可卡因使用的人群所出现的幻觉、 妄想的表现常常让医生难以与精神分裂症阳性症状做出鉴别诊断. 其他中枢兴奋药, 如氯胺酮、苯环己哌啶、
25、安非他命、可卡因的滥用同样可以直接或间接诱发多巴胺的释放增加, 导致幻觉、妄想等精神分裂症状的出现5761. 就目前而言, 基本上所有的成瘾药物的强化作用都是通过多巴胺系统产生的. 1.5 精神分裂症在男性中发病率高于女性 精神分裂症的发生还具有性别偏爱性. McGrath的研究发现, 精神分裂症在男性中的发病率比女性高 40%62, 研究认为这可能与雌激素和男性脑在发育期间更加脆弱63以及男性中枢系统对于多巴胺受体激动剂安非他命更加敏感有关64. 1.6 现代影像学技术确定精神分裂症患者的多巴胺系统功能发生了异常改变 自1984年Smith 等人65首次运用核磁共振(magnetic res
26、onance imaging , MRI)影像学技术进行精神分裂患者脑部详细的成像研究后, 影像学技术的发展也为我们对于该疾病的研究提供了更多神经病理学的证据, Swerdlow 等人66归纳了与该疾病相关的发生改变 20 多个脑区. 临床脑核磁共振影像研究显示, 患者内侧颞叶的萎缩, 基底节体积减小, 脑室体积增大. Meyer-Lindenberg等人67的研究发现, 患者前额皮层功能的低下与纹状体多巴胺再摄取的过多密切相关, 推断是前额皮层的功能紊乱导致了多巴胺递质传递 2012 年 12 月 第 57 卷 第 35 期 3388 的异常. 利用正电子发射断层扫描技术(positron
27、emission tomography, PET)发现, 初次发病的患者纹状体均有多巴胺系统功能亢进. Laruelle 等人68利用单电子发射断层扫描技术(single photon emission to-mography, SPECT)直接捕捉到安非他命诱导后精神分裂症患者脑中多巴胺释放的增加显著高于正常人的影像学证据. 这是针对在世的患者脑中发现多巴胺递质紊乱的首次报道, 其研究还发现, 由安非他命诱导的多巴胺释放的增加与阳性症状的出现密切相关, 这种多巴胺功能亢进的病理过程在首次发作和再发的患者中存在, 却未在疾病得到控制和缓解的患者身上观察到69. 同样的结果也在后来的研究中被进一
28、步证实70,71. 在有患精神分裂症风险的高危人群中也发现纹状体脑区突触后膜的多巴胺功能的亢进72. 相较于正常人而言, 精神分裂症患者在应对外界的刺激时多巴胺代谢表现出明显的异常73. 导致脑结构和多巴胺功能异常的始发原因仍不清楚, 有种解释认为可能是早期脑发育的异常为后来疾病的产生埋下了伏笔, 青年或成年时症状的出现又源于脑结构的异常与其他因素如药物滥用、应激、社会环境的相互作用后使得神经退行性病变加剧引起质的改变. 1.7 多巴胺递质系统的异常也参与了认知障碍、阴性症状、眼追踪障碍症状的出现 多巴胺系统功能紊乱不仅参与阳性症状的出现, 精神分裂症中的阴性症状和认知障碍的也被认为与多巴胺系
29、统功能的异常有关. 临床应用功能性核磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究发现, 腹侧纹状体功能降低与精神分裂阴性症状严重程度相关. 结果显示, 从未接受药物治疗患者的腹侧纹状体对于奖赏关联的外界刺激反应性降低, 而停药两年以上的患者由于纹状体多巴胺过高反转了本应由奖赏线索引起的多巴胺释放增加的中枢处理过程, 使得多巴胺水平降低从而导致了欣快感缺失、情感淡漠等阴性症状的出现74. 也有研究发现, 前额皮层多巴胺 D1 受体功能障碍导致了阴性症状的出现. 皮层的多巴胺递质系统的障碍导致了对纹状体多巴胺释放的抑制减弱, 而纹状体多巴胺的
30、释放增加又直接导致了阳性症状的出现75,76. 新近受到广泛关注的精神分裂症患者中常有的眼跟踪障碍, 有文献报道也与多巴胺功能的紊乱密切相关77. 1.8 阻断多巴胺受体是抗精神分裂症的药物的 共同机制 1950 年第一代抗精神分裂症的药物氯丙嗪问世, 其对阳性症状的控制源于对多巴胺 D2 受体的阻断作用. 19801990 年间, 由于影像学技术的进步使得多巴胺异常学说在精神分裂症中的关键地位最终得到确立14. 近来, 非经典抗精神分裂症药物的出现, 对这一学说提出了挑战. 需要指出的是, 第二代抗精神分裂症药物想要达到最佳的药效, 则对于 D2 受体的调节是一个充分而必要的条件7880.
31、首先, 没有直接的证据显示 5-HT2 受体阻断剂显示出非经典抗精神病药的效果. 其次, 当使用高剂量的非经典抗精神分裂症药物时, 往往失去了其药效. 故而认为这些药物的药理作用的产生源于对 5-HT2 受体的高亲和力的解释仍然是不够全面. 最后, 那些仅对 5-HT2 有高亲和力而对 D2 无显著亲和力的化合物如 MDL 100 及利坦色林都未能得到一个可靠的治疗精神分裂症效果14. 综上所述, 从流行病学的调查研究到社会环境因素的分析, 从基因性别层面的研究结果到分子影像学的报道, 都为精神分裂症的发生与多巴胺系统的功能紊乱提供了有力的证据支持. 可是, 多巴胺递质的紊乱是细胞分子水平的发
32、现, 而幻觉和妄想症状则是人心理和行为层面的表现, 于是就自然有了这样一个疑惑: 究竟多巴胺递质系统的变化如何引起了行为上的改变呢? Miller81认为, 由于还原论在神经精神科学领域中的指导作用, 使得心理学理论在当今这个强调基因分子研究水平的大潮中被忽视了. 人们不仅要将精神科学的发展建立在病理生理学、分子影像、基因组学等的研究层面, 更需要一套在基本的神经精神科学理论指导下的心理学自身的理论体系来解释心理学研究中的发现. 接下来, 本文将介绍Kapur发展并完善的“多巴胺-动机突显”这一心理学学说, 该理论将精神分裂症中生物学的改变和行为上的变化有机地结合起来并对其作出了相应的诠释.
33、2 精神分裂症与多巴胺-动机突显学说 2.1 动机突显理论的提出 想要真正的认识精神病学, 仅仅认识到多巴胺系统功能的障碍是远远不够的, 我们需要深入的理解多巴胺在心理学中及其在精神疾病的发生发展中 3389 评 述 所扮演的角色. 在心理学中, 多巴胺递质参与了感觉的处理、动机的激活、学习记忆、运动行为的输出等有关注意力行为的过程. 其中, 大家对于多巴胺在奖赏与动机中的作用是有一致共识的. 最初发现多巴胺介导了欣快感的产生是由 Wise 等人82在 1978 年发现的. 当动物在外界环境中遇到新的事物, 激活的多巴胺神经元就会将此与心理的奖赏预期联系起来. Schultz83和Philli
34、ps等人84记录到了这种由外界线索引发的激活, 同时在短时间内(毫秒)自我终止的边缘多巴胺神经元的活动和多巴胺释放增加的过程. 来自密歇根大学的 Berridge 和 Robinson85研究发现, 多巴胺参与了将外界一个中性的或是消极的刺激信号转变成为积极和厌恶刺激的信号过程. 而与奖赏相关的刺激引起了长时间(数分钟到数小时)的多巴胺分泌增加的这个过程参与介导了外界环境的动机突显(motivational salience). 尤其是中脑边缘的多巴胺通路在发现环境中与新意奖赏相关的线索和将学习和奖赏相关联起来的行为过程中起到非常重要的作用86, 故而多巴胺也被认为是一种与学习和强化有关的信号
35、分子. 动机突显是指与奖赏效应相关联的外界刺激所具有的引起了个体的关注并引起了由纹状体多巴胺的释放驱动的目的性行为的属性15. 简单来说, 动机突显就是外界环境刺激所具有的使得人产生动机反应并引起了目标性的行为的属性. 突显是日常生活环境的各种线索本身具有的属性, 这一属性取决于环境中存在的这些信号、 刺激内在的特征有关. 例如, 120 dB 的噪音本身就比 80 dB 的纯音在引起注意力让人产生动机反应的突显程度要高. 事物动机突显有 2 方面的来源: (1) 来源于事物本身具有的特征; (2)通过联想学习过程获得. 对后者进行举例说明, 纯音本身具有声音自身的突显这一属性, 但并不具有使
36、动物出现恐惧反应这一动机突显属性. 但是将纯音与足底电击建立条件联系后, 这时的纯音就具有了新的动机突显属性, 当动物再次听到纯音时就会产生恐惧反应, 出现躲避这一动机行为. 多数的理论只是将多巴胺递质系统的异常建立在病理生理学的基础上, 可是, 精神分裂症是对环境的体验、主观上脑感觉障碍的心理精神层面的疾病. 那么如何将精神病的病理生理学与感官的体验以及治疗学三者有效地统一结合起来呢? 受到 Bindra87和 Toates88及 Robinson 和 Berridge 89关于激励动机及多巴胺与动机行为理论的启发, 经过深度分析和归纳, Kapur 等人13,15,17将“多巴胺-动机突显
37、”这一重要理论学说引入对精神分裂症这一领域, 并将其发展, 由此通过心理学的层面来解释多巴胺递质系统与精神分裂症两者之间的关系. 对于精神分裂症患者而言, 动机突显过程发生了异常改变, 患者对于无动机突显的环境线索和刺激错误产生或产生了过度增强的行为反应, 从而出现了妄想与幻觉等阳性症状. 对事物突显属性感知的障碍, 导致了患者动机反应行为的异常, 而这心理上的异常改变正是由多巴胺功能的紊乱造成的. 通过“多巴胺-动机突显”学说这一理论的引入和发展, 由此架构了一座连接精神分裂中阳性症状与脑实质改变及心理精神之间关系的桥梁. 2.2 多巴胺是引起异常突显反应行为的始作俑者 越来越多的研究提示,
38、 精神病与多巴胺功能亢进有关. 上文中曾提到研究发现, 中枢兴奋剂可引起的多巴胺过度释放可引起或加剧先前的精神分裂症样反应90,91. 急性发作的精神分裂症的患者, 纹状体脑区多巴胺异常的增多, 使得患者过度的关注每天的外界环境刺激. 这样对于正常人来说无特定意义的声音或是陌生人的眼神都成为对患者具有“突显”意义的事件, 于是幻觉、妄想等阳性症状便出现了. 此外, 多巴胺介导“动机突显”的过程还包含参与了从主观享乐的快感的产生、预估奖赏的能力执行、强化学习的实现等过程向动机行为转化的阶段85. 通过对“动机突显”理论在这些层面的认识, 作为该过程主导者的多巴胺学说为我们理解神经病-精神病中脑和
39、思维的两者相互关系架构了一座桥梁. 在通常的情况下, 中脑边缘多巴胺神经元激活依赖于外界具有一定动机突显事物的刺激, 但由于自身的负反馈的调节, 在数秒内多巴胺的释放就自行终止了. 持续数分钟或数小时的多巴胺释放, 被认为不仅参与了人和动物对当时动机突显事件的反应, 还强化了对新的与奖赏关联的动机性行为92. 释放的多巴胺参与了对外界事物突显刺激的分配过程, 使得人和动物能够对这些刺激做出相应的动机反应85,93,94. 然而, 在一系列精神分裂症高危因素的相互作用下(图1, ), 患者多巴胺递质系统发生功能性紊乱, 引起不依赖于外界刺激的多巴胺释放(图 1, ), 异常增多的神经递质篡改了大
40、脑对正常的事物突显程度的反应, 引发了异常的动机行为, 产生了对外界事物和 2012 年 12 月 第 57 卷 第 35 期 3390 图 1 多巴胺与精神分裂症和抗精神分裂症药物关联性学说 自身认知的反常表现(图 1, ). 此时的多巴胺由关联外界刺激与奖赏预测行为产生的介导者变成了精神分裂症病理状态中从对“异常突显”(aberrant sali-ence)事物刺激的分配到阳性症状产生这一过程的始作俑者13. 长期“突显异常”的经历积累, 让患者长期处于一种困惑不解的状态中, 他们也试图寻找答案. 妄想正是在不断逐渐积累的困惑不解、迷茫、情绪和行为的改变产生的. 妄想是患者试图对以上异常改
41、变找出合理解释的心理过程(图 1, ). 患者对于非持续的中性的外界刺激产生了持久性的关注, 他们陷入了被自己过度夸大的想法和感知笼罩的状态中去, 临床上的患者常主诉到: “我总是被身边微小的事件而吸引”, “我的知觉复活了, 我感觉到了以前我从未注意到的事情”95,96 (图 1, ). 幻觉则是患者对异常突显的内在感知、语言和记忆的想法. 妄想与幻觉两者的区别在于, 前者涉及虚幻的信念, 后者强调感知的异常97. 该图按多巴胺系统的改变对于疾病症状的影响顺序及抗精神分裂症药物通过阻断多巴胺对于症状的改善进行了描述. 图中的数字代表了事件发生的顺序. 事件描述了疾病的病因及症状的病理生理表现
42、, 事件描述了药物的药理效应, 最后, 事件展现了疾病的复发并再次进入该循环的过程 2.3 抗精神分裂药物对阳性症状的改善通过抑制突显效应而发挥作用 抗精神分裂症药物改善由异常神经化学-环境相互影响导致患者出现的症状, 其药理学机制为阻断细胞表面受体产生的, 那么一个小分子对受体阻断是如何改善了患者的心理和行为的呢? Kapur13认为, 抗精神分裂症药物存在一种“突显抑制”(dampening salience)的作用. 这个假说有 2 点需要给出说明: (1) 虽然抗精神分裂症药物的化学结构或是与受体的亲和力各不相同, 但它们都有相同的心理学效果抑制突显, 这是药物改善疾病症状的一条共同路
43、径; (2) 在这个学说中认为抗精神分裂症药物仅是提供了一个减少引起妄想与幻觉症状产生的这种异常突显动机形成的平台, 症状的改善需要通过心理和认知层面的手段来解决. 抗精神分裂症药物并没有从病因学上治疗该病, 也没有根本上引起患者想法和信念的变更, 而是通过对多巴胺递质系统的调节, 由此提供了一个新的神经化学环境使得新获得的异常突显的感知难以形成或是降低以往已经形成的异常突显的动机程度来发挥治疗效果的98,99 (图 1, ). 精神分裂症患者的想法和感知并不是在服药后就立刻消失了, Mizrahi 等人100和 Elkes101的研究发现, 在应用抗精神分裂症药物后, 患者主诉不再受到那些感
44、知和想法困扰了, 药物对疾病症状更多的是产生一种“分离”(detachment)效应而不是“根除”(eradica- tion)的疗效(图 1, ). 由于这种抑制突显的作用是非选择性的, 药物也会对正常生活中的突显刺激产生抑制作用, 引起用药后的患者出现欣快感缺失、阴性或抑郁样的症状(图 1, ), 这或许也是对精神分裂症患者人群中有较高的药物滥用及自我治疗或是其他想要减弱药物产生的突显抑制作用行为的一种解释102. 由于精神分裂症病因未明, 药物也仅是对症治疗, 所以一旦停用, 疾病的症状又会再次出现(图 1, ). 3391 评 述 这一理论学说是基于在动物实验研究结果而提出的, 接下来
45、结合我们实验室的研究重点介绍科 研中运用的模拟精神分裂症中阳性症状的条件躲避反射(conditioned avoidance response, CAR)这一动物模型. 3 条件躲避反射模型: 模拟阳性症状的有效的动物模型 3.1 条件躲避反射模型的由来 “突显抑制”这个概念的来源可以追溯到 1950 年代时期首个关于人和动物的行为学实验. Cour- voisier103在 1956 年的一个实验中发现, 已经将铃声与电击建立起条件反射的大鼠在听到声音后可以产生躲避(avoidance)行为. 但是, 当这些大鼠给以抗精神分裂症药物治疗后, 即使他们运动上有能力对铃声产生反应, 他们也不再产
46、生躲避行为了. Cour- voisier 认为, 药物诱导产生了一种称为“动机遗忘”(a forgetfulness of motive)的状态. 自此, 后续的实验中也不断推论药物对于心理学过程的作用机制: “使得具有导向和控制行为的刺激效应减弱”104, “降低了异常刺激的突显性”99, “损伤了异常突显对动机行为的驱动因素”85. 无论概念释义如何变化, 其表述的内在含义都是一致的: 认为药物对感知外界刺激到动机行为的出现这一过程产生了抑制效应. 近来, 在精神分裂症的研究中, 条件躲避反射模型已得到更多的应用. 条件躲避反射模型的原理是训练实验动物将声音信号与足底电击建立起条件反射,
47、 使得动物在听到声音信号后在两个相互贯通隔间的实验装置表现出相应的行为. 如果在声音信号呈现 10 s 内, 实验动物就完成穿梭, 避免了随后出现的足底电击, 该行为记录为“躲避”(avoidance). 若是实验动物位于同一个隔间内超过声音信号的持续的 10 s, 在足底电击出现后动物才完成穿梭, 则该行为记录为“逃跑”(escape). 若是在足底电击呈现后的 10 s 后仍无反应, 则该行为被记录为“逃跑失败”(escape failure). 应用抗精神分裂症药物后, 大鼠听到声音后不再产生躲避反应, 只会在随后出现的电击下发生逃跑(escape)行为, 而这种行为表现却在其他具有精神
48、活性的药物, 如抗抑郁药物、镇静催眠类药物等中都未能观察到. 故而, 这个动物模型也可用于抗精神分裂症药物的筛选. 我们在以往的研究中发现, 给予条件躲避反射训练后的大鼠进行药物治疗后一段时间后, 在撤去药物的情况下进行条件躲避反射测试, 发现大鼠仍然出现了“躲避”这一行为反应次数 (number of avoidance responses)或“躲避”这一行为在以上提到的三类行为中的发生率(avoidance%)的降低105. 抗精神分裂症药物选择性地扰乱了大鼠的躲避行为. 如前文所述, 在临床的研究中也发现, 当进行药物治疗后, 患者觉得周围的环境刺激不在困扰他们了, 产生了“分离”的治疗
49、效果. 于是, Kapur13推测, 具有突显异常的想法(妄想)和突显异常的信念(幻觉)症状的患者, 在给予抗精神分裂症药物治疗后, 药物阻断了亢进的多巴胺分泌过程, 实际上是对患者产生了“抑制突显”的心理学作用, 缓和了“动机突显”的效应, 由此缓解了患者的阳性症状. 我们实验室利用该模型开展了相当多的研究工作, 拓展了该动物模型在行为药理学方面的研究适用范围. 基于以上 Kapur 的理论, 我们提出了 2 个假说: (1) 增加多巴胺的释放, 将会增加大鼠在条件躲避反射模型测试中条件刺激(conditioned stimulus, CS)的躲避行为反应出现次数, 且对于较低突显程度的条件
50、刺激躲避行为增加的更多; (2) 若是降低多巴胺递质的水平, 则相应的会减少大鼠对于较低突显程度刺激的条件刺激产生的躲避反射行为次数. 为了验证第一个假说, 2008 年我们进行了一个巧妙的实验设计: 在条件躲避反射实验过程中设置了 2 个 CS, 较高突显程度的条件刺激 CS 1(持续亮灯 10 s)和较低突显程度的条件刺激 CS 2(持续 10 s, 2800 Hz, 85 dB的纯音). 条件刺激的关联率为 50%条件刺激 30 个试次中: 10 个试次为 CS 1, 10 个试次为 CS 2, 10 个试次为CS 1+CS 2, 其中只有CS 1条件后跟有一个足底电击(0.5 s, 0