(97)--近几年抗生素研究进展及其展望.pdf

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1、近几年抗生素研究进展及其展望了ansoBerdy译者附宫:作者 系国际知 名的匈牙利 药物研究所 抗生素化学结构 分类学家。目前流行的分 类系统就以他的姓 氏命名Be rdy系 统。他设计的一套检索穿 孔卡现已在美 国国家癌 症研究所协助下制成 电子计算机 软件。他编辑的十大册“抗生素 手册”也即将出版。这篇综述是在国家医药管理 总局赴匈医药考察组访 问匈牙利药 物研究所 座谈时由作者推荐并亲自作介绍的。鉴于本文 涉及范围较广,取 材丰 富,内容新颖 并附有很多有价值 的统计资料。现将全文译 出以飨读者。XX又关于抗生素研究 存在的主要 问题和研究工作的机会问题,一些作者 从不 同的角度巳在他

2、们近期发表的,内容详尽的综 述 中进行探讨。可供参考 的统计资料,请 阅拙著已发表的专论中。从几 年前本研 究所 提 出的抗生素卡片索 引活叶系统以及最近 已制 成的 电子计算机系统中,可以归 纳 出关于抗生素研 究工作的一般和特殊问题的结论以及对今后发展方 向进行预 测。根据一 些情况如:抗生素的发现年 份,发现者的国籍,产生菌的类别,其 抗菌或其它作用,化学结构特点等等,可以从不同的角度对每一个抗生素 作 出精确的统计性的评 价。下面要谈 的一些主要论点,就是尽量根据这 些统计 资料 作 出的。显然,在这五十年中,抗 生素研 究工作已发生实质性的变化。抗生 素研究的 历史撇开其孕 育期(1

3、 92 9一1 9 4 4,这一 时期 延续到青霉素 作为医用和开展放线菌的系统筛选抗生素为止),大 致可以分为三个时期:Iu黄金时 代”19451955五中期19561965l近代”大致从19651966起这 三个时期的主要 特点如下:I一知名的抗生素数目急剧 增加一发现了几乎所有主要的微 生物产生 的抗生素 类型一传统的筛选方 法和发酵技 术巳发展到末期一主 要的兴趣放在链霉菌属一分离出相当高比率的不 纯的抗 生素复合物(如紫放线菌素、多烯类等)一抗菌化学 治疗的主要 问题似乎已得到解决l一发现新抗 生素的进程有所下降一发现少 数新的抗生素类型一开始进行 系统的抗癌和其它的特殊筛选 方法

4、的研究一占7 08 0%的抗生素是由链霉菌属产生一开始 出现半合成抗生素和农用抗生素一一些重要 的副作用和耐药性问题 的出现l一半合成抗 生素取得 很大成功,并逐步取代天然抗生 素一知 名抗生素新的微生物代谢 物数目急剧增加(包括:类似物、小组 份、生 物 合DOI:10.13461/ki.wna.000543成 修饰产物等)一发 现新的特殊的抗生 素类 型及其亚型一 从“机遇性”筛选方 法过 渡到更 合理 的 筛选。在筛选过程中应用新的原理和 新的技术(包括:检测、分离、鉴别和评价方 法)一新的抗 生素来源,把注意力转移到 那些比较稀有或 过去被忽视的类群或种 属一从医用抗生素中选择作为非医

5、疗用途(主 要在农业、和饲料添加剂)一寻找其它 生物活性微 生物代谢产物(如酶 抑制剂、生 理活性物质)下面将要 根据上述“现代”时 期的一 些特点,对天然抗生素研究的 动向和 展望分别进行讨论。半合成抗生亲可以明显 地看出,近 几年介绍的新抗菌剂,除了少 数属 于氨基搪普类(如紫苏 霉素、托普霉素)和一些大环内醋类抗生素是天然产物,占绝大多数的是 一些原型抗 生素的半合成衍生物。在这 些半合成抗生素 中,日一内酸胺类抗生素(青霉 素和头抱菌素类)是目前医用抗生素中占绝大多数的品种。在一些国家 里,半合成日一内酞胺 类占医用抗生素销 售量的 7 07 5%。而早年天然的青霉素G和青霉素V在临床

6、实践上几乎销声匿迹。在四环类(强力霉素和二胺基四环素)和氨基糖普类(丁胺卡那 霉素和双脱氧卡那霉素)B中,一 些作用更强 的衍 生物在临床上 的重要性不 断提高。利福霉素类中的利福平和林肯霉素类中的氯林肯霉素这些半合成抗生素,在很长时 间内处于垄断的 地位。一些老 的抗生素大类中的大环内醋类、多烯(大环)类以及蕙环类抗生素近来已成为研究人 员 进行 结构 改造所 注目的对 象。在最近十年中,有5 0 多个半合成抗生素进 入临床实践。这样,在化学 治疗领域中,半合成抗 生素的数目就超 过天 然抗生素。根 据文献和专利资料报导的数目,包括用化学方法或用酶法微生物转化的半合成 抗生素总 数达到6 0

7、,0 0。一7 0,0 0。个。各种类型半合成 抗生素衍生 物的数目请阅 表1。表1各种抗生素衍生物总 数抗生素类型青霉 素头抱菌 素其它日一内酞胺 类(如 硫 霉素、诺卡氏 菌素)四环类氨基 糖普类利福霉素类大环 内醋类林肯霉素类氯霉素 类蕙环 类博莱 霉素类库眉 霉素一新 生霉 素类测备的衍生 物约 略数2 5一3 0,0 0 020一2 5,0 0 01 5 00e a2000l右床应 用的数目30一352 5一30?2 5 0 02 5 00一3 0 001 500一2000800一10 005 00w t5 002 0 0一4002 0 0一40 02 0 0一3 005一64一53

8、一42一3111一21一2多烯 大环 类20 0一03cl一2灰黄霉素类1 00一20 0一半合成抗 生素在抗真菌和抗癌 领域 中作为治疗剂的重要 性仅仅是 近几年才变得重要(如mCpartr二C:n,pepleomyein以及一些蕙环 类衍生物)。还有为数很多、极为有效的天 然抗生素至今仍 未介绍到医疗实践,有 待于进一步 进行研究,这方面 的潜力是 很大的。发展一些 完全属于新的结构类型的 无竞争性的化学 治疗剂,可能在 实践上有很大价值,然而遗憾的是这方面的工 作至今 成效甚少。从一 些已知的高毒性和有效 的化合物 中得到无毒性的药 物,迄今仍未成功。似乎,这方 面成功的机率很低。更 有

9、希望的工 作是对那些无毒 但效果差,或者是结构上或作用机制上与巳知抗生素有关的无活性代谢 物,再不 就是从其它的化学治疗 剂中进行改 造,众所周 知的例子 如利 福霉素B或头 抱菌素C。但不管怎样,在医用(或可 能 包括兽用)药 物中,半合成抗 生素衍 生物终究要取代 绝大多数的天然抗 生素。同时也不应忘记完全不是由微 生物或 其它生物找到的具有新的作用 机制和可供结构改造的新原型化合物以及更为便宜的农用抗生 素。然而,在某些 方面,天 然化合物与合成药和半合成 衍生物相比有它自己的优点(如专属性,独特性),结构改造的成功率 是相当低 的,约为0.1%。在化学治疗的某些领 域,今后的方 向是从

10、已知的或新型的天然化 合物中,发展新的更有效 的衍生物。天然杭生素虽然最近几年没有发现 一些 具有很高临床价值或完全新型 的抗生 素类型,但在这 十年来,从微 生物 界和高等生 物中分 离到很多新 的 代 谢 产物,它 们具有独特的结 构和令人感兴趣的生 物活性。到1 9 55年左右,大约有1 0 0 0种巳知的抗生 素,到了19 6 5年,数目增长到25 0 0种,而到了197 5年,总数 超过5000种。目前(到1978年底),天然抗生 素,包 括已知的抗微 生物 代谢物及其 8 0一9 0%都是巳知化学结构或者从它们的理化性质中可以推断出属于那些 结构类型的。虽然常常 也出现经证实有些化

11、合 物是属于 过去已知的抗生素。巳知真正具有独特结构的化 合物约有5 500种,其 中有430 0种是微生 物代谢产物。根据抗生素的主要来源、它们的活性(抗癌或抗 病毒作 用)、小 组份的 数目、通过 生物合成 得到的修 饰产物以及实际 被应用的情况等等,累积的总 数请 阅表2。已知的微生物来派杭生紊的爪积总傲源统计内容包括实际应 用于:细菌年份表2习乏链稀少霉 菌放线菌1027 21032 52 27 604 01 1 7 77 51 7 4 5136236 12 5 027 6939 6真总生物合 成小菌计修饰物组份抗 癌抗 菌其它临农半合成治疗 床应用 用衍生物一138扰6 2 3 68

12、 6一一271 3 1 92 93 5一一3n2 1 2 9 3 9 4 42 92 6 3 8 4 4 5 0 5 1 1 61 9 4 51 9 5 01 9 5 5196019 6 51 9 701 9751978259413 718 12 233285 1 86575114022 32944 2 36809 701 151883 167 07127518982 8 894 09 949 7316243 79 71842 5 5393 877214451621518561 7736 76 2 08 30103 5抗病毒42 1621301752553393 77不是从微 生物来 源得到的

13、抗 生 素,按其 生源 及其特殊作用,累 积 的总 数列于表3。表3.从较高级生物 界衍生的已知抗生案累积数特殊作用年份较高 级的植物藻类地衣 类动 物总数抗 癌抗 病毒194 559一361 010519519 5 016 114 01 62183 991 95526924 5403 56681419603 6 044 95246 51 032 31 9 654851452766271563 119 707 8 331541229 9029 95219 7 5113 36 6561 8 314 3 851 371197 813 979 95 624 31 7 9 574484作为医疗使用,或

14、过去曾用 作医用和其它目的 的抗生素,百 分数 约 占2%,表明这些微生物代谢产物比半 合成抗生 素(只有0.1%)稍占优势。(见表1)。然而,大 力开 展研究活动 或者在天 然抗 生素筛 选工 作方 面,均未能在 抗 微生 物药物 研究的效果上 得到反映,(请 阅表2)。显然,发现 新的具有医疗价值或 直接有 用的 新抗 生素的百 分率比起五十年 代和六十年 代初捷报频 传的时期,肯 定是下降的。但 这种趋势已被 半 合成抗 生素 完全予以补偿。使具 有抗 生 作用和其它生物 活性的新 次级代谢产物的发现的增长率 不断 提高,是 由于在筛 选具 有各种生物活性的微 生物代谢研 究 中,应用新

15、的原理以及从高等动植物体 中筛选抗 癌剂的工 作取得 很大进展。在菌种分 离和选育 方法、鉴定 技术和扩大筛选来源等方 面工作的深入开 展,导致年 年 分离到的新 抗生 素数目不断 增加。这十 年来,每年超过30 0 种,最 近达 到40 0种,其中由新的微 生物产生的抗生 素 约达2 50、3 0。种之多。这 种惊人的增加 的主要原因大致有以下几点:1、由于寻找新的药 物以对 付耐 药菌和新出 现的病 原菌以及机遇 性 病菌(如 厌氧菌、革 兰氏阴性菌、淋球菌、a emopi hi il等 等)的连续需要。这些 新药 包括可以进 一步 通过 合成方 法进行修饰 的新原型化合物。2、新的抗肿

16、瘤药物研究的加强。对全身性抗真菌和抗 病毒 药物 同样也有这种必要。在这些方面,半合成衍生 物的 重要性 至今仍被 忽视。3、新的价格 低廉的动物 饲料 添加 剂的问题巫待解决,植物 保护 剂和食品防腐剂(包括杀 虫剂、农 用杀 虫剂、除草剂、驱 虫剂 等)是目前农用抗生 素研究大力开 展的方 面。而以抗生素作为分 子生物 学和生物化学的研究工具方 面也很重要。4、目前在 世界范围内加 紧从以往 被 忽视的、稀少的和在 合成培养基上不易生 长的微 生物界中如藻 类、各种 海洋生物以及高等 植物中开辟新 的抗生 素来源。过去认为无抗生作用的许多老 的天然产品,经过用更特殊的或更为敏 感的方法再次

17、进行研究时可显示出其活性。5、由于引用 新的自动化的、更特 殊和更 敏感的 检 出方法。这些 工作往往是在新的原理下 进行,有时 导致发现具有特殊作用、或 者在休外作用很 弱甚至没有作用,或者只是在微 量存在 时才显 示作用的新抗 生素。6、由于发展了突变方法、遗传操 作、微生物转 化和利用各种 手段进行调控发酵,有时可以得到许多新的类似物。7、由于新的提取 分离和鉴别技木的 发展,导致发现 发酵液 中存在的不稳的各种小的组份。8、由于近来对抗 生素定义的 扩大,使得 具有特殊生物 活性的 物质(如细胞 毒性、杀 蜻、杀昆虫、驱肠虫、杀绦 虫、除草等化合 物),一般 都归并为抗生素。严格说来,

18、它 们并不都是抗生素。微生 物来源的低 分子量酶抑制 剂和其 它生理活性 物质研 究领域的巨大发展,也使抗生素研 究工作达到新水平。以上几点,将 分别简述如下。新的抗菌荆在新 抗菌剂 研究领域里取 得重大进展和可能继续有所发展的抗生 素,集中在下述一些品种:日一内酸胺类:这类 抗生素对动物几乎不产生毒性,在世界范围内已成为最重要的化学治疗 剂。在 医用药品销售市场,这一品种的消耗 量相当于所 有抗生 素加在一起 的量。近几年来,研 究 的重点已从 青霉素转 移到头袍 菌素衍生物。这是因为 头抱烯 结构本身的特点在进行改造方面具有较大的回旋余地,而且这类化合物的抗菌谱要广得多,它对 内酞 胺酶

19、的作用比_青霉素类更 稳定。当前 p一内酞胺 类半合成 衍生物正围绕以下 主要存在的问题进 行选 择:1、对p一内酞胺酶产生 菌仍然有作用者;2、对革兰氏阴性杆菌和厌 氧杆菌(主要是7一甲氧基衍生物)有作用者;3、口服和肠道吸收良好的衍生物。由于几年前发现了新 型的天然p一内酞胺类,使日一内酞胺类抗生 素进入新的时代。而且 也由干发现链霉 菌中能产生新的7一甲氧基头 抱霉 素衍生物(头霉 素,19 72)使研 究工作得到推动。_最近几年由于利 用超敏 感突变株以及日一内酞胺酶 抑制系统 的筛选 方 法,发现了许多 新 的或新型 的日一内酞胺 类抗生 素(如硫霉 素、橄榄 酸、诺卡氏菌素、克拉维

20、酸等等)。其中特 别令人感兴趣的是一些天 然属于克拉 维酸类的化合物(如2一经基 甲基克拉维 烷),它显 示 出很 强的抗真-菌特性。当采用更为敏感的方 法时,可表 明日一内酞胺类在微 生 物界里比我们想象的更广泛地存在 着。(子囊菌纲、双胞 锈菌、不完全菌纲、放线菌属o)因此 期望由于不 断 改 进筛选 方法能找到更多的、具有令人 感兴趣的生物活性的日一内酞胺 类抗生 素。这类抗 生素的巨大进展,可以通过表1中列 出的制备大量的衍生物 中看 出。近几年头 抱菌素C的发酵效价已取 得很大进 展(达到1 500 0单位/毫升),这使由青霉 素化-学转化为头抱菌素的工艺值得进一步考虑。同样,更为优

21、越的7一甲氧基一头抱烯化合物,用发酵方 法更为易得。从p一内酸胺类的全合成工 作中提供更为深入的骨架变化(如单环类似物),为构效关系提供新的概 念和带来 很大希望。因此更经济 地全合成一 些简单的卜内院胺类 如硫霉素、诺卡菌素核也 是不难理解的。一些 淋球菌、嗜血杆菌属以及不断 增长的临床厌 氧菌问题,以及 问题 尚未解决的由链球菌、奈瑟氏菌或传染性金黄色葡萄球菌 引起的心内膜炎都期待 着能有特殊作用 的新p一内酞胺-类的 出现。提高抗菌活力对某些病原菌也是亚待 解决的 问题。很可能 由于 这 些新 型已一内酞胺类抗生素的特 殊优 点(如硫霉素,诺卡霉 素和7一甲氧基头抱菌素类衍生物),将保证

22、这些药物在抗菌剂化学 治疗领域中处于垄断 地位。总之,目前对日一内酸 胺类的需 求量 不断 增长,并处于求过于供的状态。氨基摘普类抗生索这类抗生素是发现新的有效的抗 菌领域 中另一类 较有发展前 途的 品种。它们 的特点是对革兰氏阴性菌有效。除了日一内酞胺类之外,在发现新的天然化合 物或合成制备更有效的衍生物方面 成功的机会最大。引起人们特 别 注意的研 究方 面大致如下:1、新 型微 生物代 谢产物的研究;2、化学的和生物合 成结构改造,即所谓的突变合 成,3、对细 菌显示 耐药性的内部作用机制 进行 基础研 究,4、开展 广泛的药理和毒理学特性研 究。近期内介绍到 临床实践的新的抗菌微 生

23、物代 谢物,有很多是氨基糖普类(如紫苏霉 素、托普霉素、青紫霉 素、核糖霉 素、相模湾霉 素),还有一 系列代谢物(有 些是它 们的衍生物)最近 肯定将要进 入医疗和兽医实践,这 些化合物包括:阿泊拉霉素,福提菌素,e Sld omyi cn,Verd amyicn,良他霉素珠山梨菌素(So ri bsi tn)等。它 们的 结构有些是 特殊的糖类,有些是新的环醇类。大多数都 不是 由链霉菌一放线菌属所产生。这些化合物还 由于毒性相 当低,新的作用机制以及 对氨基糖普类耐药菌有效,所以代表很有希望的一 组新 抗生素。有成效的氨基搪普类的化学改造,遵循两条主要 途径:a、把 分子内灭活酶的作用部

24、位加以改变和修饰(如双脱氧卡那霉素B)。b、制备化学立体障碍使之对灭活酶稳定 的衍生物(如丁胺卡那霉素、乙基紫苏霉素)。通 过突变生 物合 成方法 也可以制备效果更 好 的产物(e Pn tisomi ci n或叫5一表一紫苏霉素)。在 最近的56年 间,在这个领域里 进行大量的 工作、制备了几千 种 的新衍生物。其它抗菌抗生索近几年来,在四环类、利 福霉素类和大环 内醋类以及 其它大 类的抗菌抗 生素 领域,进展不是很大。在四环类 中只有1962年发现 的络合诺卡菌素(Ch alo ca rdin)为代表,可谓有些发展。虽然这十年来从大环内醋类发现了新的代谢产物,如麦迪霉素,蔷薇 霉素和一些

25、 衍生物如麦里多霉素丙酸醋,但比 目前市售的大环内醋类抗生素并没有多大的优 越性。研究出的一些衍 生物(主要是 其酞基衍生 物)仅 仅改善了肠 道 吸 收。在安莎 霉 素类、林肯霉 素类和氯霉 素类 中,能得 到实际应用的新代谢物为数不 多。在 半 合成方 面,继 强力霉 素、利福 平、氯林肯霉 素和甲 枫氯霉 素 后 均未获得更大的成功。这些 抗生 素的大部分衍 生物也仅仅 能保持现在 的临床地 位。但对 一些 如氯霉 素、林肯霉素以及一些 多肤类抗生 素(如多粘菌素和紫霉素类)、新生霉素、梭 链 抱酸、万古霉素类以及较老愁的氨基糖普类和大环内醋类,很可 能 其应用将 受 到限制,其 中某些

26、产品将从 医疗实践中撤销。多肤类抗 生素往 往是有比较严重的毒付反应,一 般用 作局部使用(如短杆菌肤)或者作为二线抗结核治疗剂(如缠 霉素,环丝氨酸)。作为抗假单 抱菌的多粘菌素类抗 生素,目前已被氨基糖普类或价内酞胺类所取代。而抗结核的多肤类抗 生素也分别 由利福 平和氨基糖普类代替。过去一些人用的抗菌多肤类抗 生素如杆 菌肤,维及 尼霉素类和持久霉素等,目前已改作饲料添加剂。目前看来,抗菌化学 治疗的主 要问题似乎已解决或 者不久的将 来很有可 能得到解 决,因此通 过各种方法 进一步对已知和新 近发现的断代谢物进行 结构改 造以期得 到更 好的药物是科学家 们不容推卸的责任。因为,药品

27、市场吸收这些新药的能力,在不 显著降低 对其 它药 物的要求上,将 继续 存在。化学治疗尚未解决的诸问题临床 迫切需要 同时具有特殊和广谱作用的更为 有效和能安全使用 的抗真菌、抗原虫、抗寄生虫以及 新的抗癌和抗病毒药物。和抗菌 药物取得的显著成绩相比,抗真 菌抗生 素显 然要落后得多。多烯大环类一般只在妇 科临床应 用作为抗滴 虫和抗 白念珠菌感 染,灰黄霉 素是仅有的口服有 效抗真菌抗生 素,主要 作用于皮肤真菌。一些化合物如:硝毗 咯菌素、宛氏菌素、干孺 抱菌素等,只 供局部甩药,以油膏和醉剂型式使用,用途也不太广,如足癣。两性霉素B对全身性的真菌感染显示-出一 定的疗 效,但使用困难,

28、系一种毒性较大的抗生 素。但在农用杀霉菌剂上都取得令人注目的成 绩。因此寻找无毒、可 用于全身性感染 的抗真菌的药物以及对各种特殊霉菌疾病的药物是今后 研究 工作需要解决的问题。寻找有效 和安全可应 用的抗癌剂是药物研 究中 最令人兴奋的领域 之一。不论 是作为药物-直接作用,或者 作为合 成修饰物的对象,或者作为发 展新药 物的原型来说,天然产物存在 的意义愈来愈 肯定了。近几年来,来自微 生物界的代 谢物、植 物或动物界的产物都取得了很大进展。从微 生物代谢物筛选抗癌剂约开始于195 31 955年间,至今发现了超 过1000种 具有 抗癌作用的化合物,其 中有加 种左右进入临床。虽然其中

29、早年发现 的如肉瘤霉素、嗜癌素、重氮丝氨酸已不在 临床上使用;其 它 由于严重 的付作用,使用上也受到限制,如色霉素A:,丝裂霉 素C,柔毛霉 素。在新发现的一些抗生素 中,如博来霉 素、ta l ly somyci n、亚德里亚霉 素、洋红 霉素、阿克拉 霉素以及ma rcc l lom yc讥,毒 性较 低和具有新型的 作用机制,都是一 些有希望 的新药。还有一些属于链霉菌属产生的大分子化合物如新制癌菌素、大分子霉素以及一些其 他已知的代 谢物如链脉菌素、5一氮杂胞嗜吮核普、蛇形菌素,临床已证实有一 定疗效。在高等植物界和海洋 生物(如 海草、海洋动作)中深入开 展寻找 新抗癌物的研 究中

30、,近 几年也发现了几种类型的有希 望化合物,如几种生物碱类,qa ussi ni o ds(类生物碱 类)菇类衍生物和美登木素类,在植物产品中除了著 名的长春花 碱类(长春花碱、长春新 碱)外,最有希望的抗 白血 病药 物是美登木 素类,其 中通过发酵方 法 可以得到 是:a nsamito ci n类。在 这方面开展广泛 深入和最复杂的研究计划 的机构当推 美国国家 癌症研究所,他们从 微生 物发酵,高等植物和海洋生物产物中进行研 究。在半合 成抗菌剂 领 域 中,目前已有可 能把设计 新药的工作放在更为合理的基础上,但对抗 癌剂则距离尚远,恐怕在几年 内情况不会有很大变化。当前的情况是筛选

31、有效的天然抗 癌药物的百分率大于通过 随机合成的抗癌 剂。目前看来,应 用各种试验方 法包括体外试验、体内试验、酶抑制剂和生 物化学 系统,或从各种来源筛选抗癌药物,仍 然是发现新药的 主要方法。寻找非细 胞毒的代谢 物,如能增 强细胞免疫(多酪类,糖肤类)以及能产生肿瘤免疫耐受性的小分子化合 物如抑氨肤酶 素(BBe:ta tin),这 些药物是 由于应用各种生物 化学筛选方法找到 而应 用目前一般方 法是找 不到的。近几年也花了不少 的努力通过全合成、化学 或生化方法、对博莱霉素类如Pe Pl eomycin,丝 裂霉素C及蕙 环类进行 结构改 造工作,以期 能得到 更好的产品。同时也 期

32、望能通 过发酵方法和全合成方 法取得一 些含蛋很低的复杂 的动植物产品。考虑 到个体癌症的多样性,因此开展 不同类型的特 殊 化合物 做抗癌剂也同样是很必要 的。这方 面 的研究工 作在今 后 十年将在天然 产品 的研究上占主 导地位。抗病毒荆抗病毒剂的研究工作成效甚少,只有如毗哇映 喃菌素,偏 端霉 素,但这类药物在公共卫生的意义 上却 比较大。例如呼吸道病毒感 染的治 疗。开展这方 面的研 究还能得到相 当 的赞助。千扰素似乎是一种令人振奋的药物,但可惜来源受限制。直到现在 要广 泛使 用它 俩然受到限制。期望在合成工作上能有很大的 进展,以便通过化学 合成得到它。过去的几 年,分离 到的

33、抗病毒抗生素的数目有些下降,对比之下,发现了数目较多的抗癌抗生素(请阅表1和2)。农用抗生素当前世界最大的需要之一 就是供亿万人口生存的食品生产。那些不构成公共问题和环境污染的一些农药和 动物生长促 进剂尤其具有很大意 义。由于某种具 体情况(如政府 法令,公共卫生和环保要求等),作为植物保护剂、食品添加剂和食品防腐剂用的抗生素 的要 求量不断增 长,目前我们已可以区分出那些是医用 的和那些是农用 抗生素(包 括食物添 加剂和畜.牧业用药),但不久的将来两者相互重叠的 情况将会消失。对宿主与作用 对象 之间具有选择毒性并对光分解作用和土壤 微生物 作用 具有敏感 性的 没有污 染 的农药(植物

34、保护剂)有很大进展。不幸的是,由于植物病原菌对 它们产生的耐药性而使应用受到 限制。植保用抗生素一 般说来在土壤中容易被 分解,它们 往往又是窄谱抗真菌剂,难得用在对医用 抗生 素产生耐药的细菌。日本在植物用的如保护稻米生 长 的抗生 素方面开展 广泛应用的研究,其中的一 些杀真菌剂 如杀稻瘟菌素S、有效霉素、多氧菌素、鱼 时霉素、间型霉素、春日霉 素和灭胞素对植物病原菌有效,目前几 乎已取 代苯 基汞以及含砷 的杀真菌剂,农业 上还 用 另外一 些化合物如环己酞亚胺(即放线酮)、杀蜡剂四抗菌素(tetranaetin)、除草剂(heb rimyein)以及茵香霉素。与植物 的细 菌和病毒感

35、染作斗争和寻找对植物病原有效和非植物毒性的杀 昆虫剂、杀线虫剂、杀蜡剂和除 芳剂,都是今后进一 步研 究的途径。作为动物饲料添加剂的抗生 素是近几年来在世界范围内需要量 增加 最大的品种 之一,为此目的的许多新抗生素 已有很大发展,并逐 步取代作为 农用抗 生素和 医用 抗生素如青霉素类、四环素、红霉 素等。因为随 意使用饲料添加 剂的 情况已成为突出的问题,并受到 限制,同时在一些国家里法律有明文规定。政府的这些 条令实际就 成为研 究一 些和 医用抗 生素无关的新化合物的推动力,它们多对动物(如反 自类、猪、家禽)的生长有促进作用,o有些抗生素的治疗效果较差,或者 抗菌谱不太广,其中毒性较

36、低 者一般来说可作为动物营养品。最适 宜用 作动物饲料添 加剂的抗生 素,应 包括以下 几个特点;1.效果较差和不适宜供人用、肠道不吸 收的多队类抗 生素,如 杆菌肤、维及尼 霉素、持久霉素及小 小菌素。2.含硫 的高度修饰 的多肤,如硫肤菌素、盐屋霉素、no si het Pid e。3.磷 糖 醋类抗生素如 默诺霉素、久霉索、大炭霉 素和b amb ermyci n。4.毒性较低的聚醚类抗 生素如拉沙 里菌素(l as aloci d)、莫能 菌素和盐 霉素。5,糖肤类抗生 素如Avoparcin。6.其它类型的抗生素如Delv omyi cn,阿泊拉霉素和双环霉 素。驱虫剂(越霉素、潮霉

37、 素B),杀虫剂(av ermectin)和抗球 虫 剂也 得 到广泛使用。在近几年中,抗 球 虫聚醚类抗生素的研究取得 了较大进展,这十年来,文献描述了6 0 多个新的聚醚类抗生素。在广泛使 用莫能菌素之后,它的新类似物如盐毒素、拉沙里菌素已取代了化学 合成 药物。在动物保健 领域里,泰洛菌素、新霉 素和红霉素等的使用量有所增加,而且在家禽和其它牲 畜的保健上同样如此。抗 霉素A作为选择性 的毒鱼剂是一个例子,在 当初发现 它时并未预见到。可以肯定的说,农业仍 然是今后 新抗生素的最大销 售市场 之一。各 国开展抗生素研究的状况所 有分离到的医用 或应用于其 它领域的抗生素按发现者 的国别,

38、将在本节中进行讨论。根据一 国发现天 然抗生素数目的多寡,在某种 程度上可以反 映该国抗 生素研 究工作的水平,而通过逐年分析发表的抗生素,则可以看出其研究进展。文献报导 的抗生素.息数,按发现者的国别和其主要来源 列于表4。表4各国发衰的杭生索总橄。、链去划门IJJ手蜷,禅妻布毛牙困稀有放线菌细菌真菌从微 生物来 源的总数植物和动物总数:2361633 946231302763 082 4 434206288 41 83 21 418521 2363 763081 6 71541 161191 202367257312714056914 12120881 9 7 14 4 94 4 530

39、72132071 601 4 1Og U自,自O曰几O月41人8611 324 7意大利1 2 10677261481 1 06 85 5585 3本联国国德士度国日美苏英西瑞印法90?.19589曰八”0 00几bnDlbQUO口bl匕月咬性 月,JOJ 均J6j9自,曰司上111几2 0 5 721 93 7561 241 23423 9 38 47 6 3 35 73 2 2 0 2 6 1 2 4 0 3 21 81 71 61 4 1 36n9 15 02 52 12 533 11 26635251 64 61一2 351 32162 2 2 6 2 22 112名2一6 12 1一

40、一一一一一一一1 22 6 5 0612 7 1 52 1 1 4一98 9 6 2一2 1加拿大西德克巴东捷澳大利亚匈牙利兰及国典兰波埃中瑞荷比利时保加利亚丹麦以色 列南非其它 国家l417 5从 表 中可以明显地 看出日本和美 国所处的领 先地位、占6 0%发表的抗 生 素是 由这两个国家发现的,而在1 9 6 5年只占5 6%。根据统计 资料,日本在1 9 6 7年后进展 最快。从19531 96了年间,爹年发表2 03 0种新抗生 素。目前,每年 跃进到6 07 5种。美国的进展比较平稳和具连续性,大部分抗生素发现自稀有放 线菌(或称 稀有类群),或者是生物 合成 修饰物、由植物提 取

41、抗肿瘤组份或者 是发酵液 中的微量组份。这 里值得指 出的是,除了日本以外,再也没有新 的重要的研究所从事于天然 抗生素的研 究 工作了。筛选微 生物的工 作,目前集 中在那 些经济力量雄厚 的药厂实验 室 里进 行。新杭生素来派在世 界范围内从稀少、在 合成 培养 基不 易生 长或 迄今 尚被人们 忽 视的微 生物类群 中和从 海水、湖泥、堆肥 等中分离到的微 生 物中获得具有生物活性物质的努 力,看来是发掘 新型抗生 素的成功手段。这是因为产物的化 学结构 是根据产生菌遗传物质的特殊性表达 的结果。因此通 过这 条途径不仅能增 加发现新化合物的数目,同时也可能发现新 型 化学结 构的产物和

42、新的生 理活性物质。从各种来源苏如土壤,河湖泥等)以及除土壤之外的其它来源 进行菌种 分离技术的改进,使分离所谓 的“稀有”微生物更 加频繁和易 行。从新抗生素研究的开头几年直到1950年,真菌和 细菌(主要 是以鞠霉和芽 抱杆菌)是新抗生素主要来源。它们 约占7 4%,中期(即195 5一1965),新抗生素主要来源于 链霉菌属,约占7 0 一7 5%,虽然这一属 至今 仍然是 新 抗生 素或注 理活性物质 的最有成效 的来源 之一,但在最近 1 0 1 5年来,份额逐步降低,从最后三 年的统计 数字,它只占4 6%。越来越多的研究 者把注意 力转到稀有放线菌类群上。在放线菌目的百分比达 到

43、26%;并占微 生物代谢 物 的 1 7%。从稀有放线菌中分离得到 的各种抗 生素在意大利比例高达4 7%,美国为1 9纬。而从这些稀有放线菌产生 的各种抗生素的分布情况列于表5。表5放线 菌目各属产生的抗生索数目链霉 菌(放线菌Kra s s)27 69小单抱 菌12 9诺卡氏菌(原放线 菌Kra ss)7 4轮生链 霉菌4 1游动放线菌4 0抱囊 链霉菌20马杜拉放线菌1 6放线 菌1 4钱 氏菌9高温放线 菌8抱囊放线菌16小双 抱菌(飞Vaksmania)6指单抱菌(Daet对osporan咨um)4小多抱菌4糖多抱菌4、异 壁链霉菌(Strepto alloteiehus)3假诺卡氏

44、菌3高温小单抱菌3其它1 2(北里链霉菌、小棘抱菌(Mieroe ehino spoa r),Microel lo bO Sporia,游动 小单抱菌,槽小单抱菌,螺旋 菌(sp址illospoa r),链丝菌,高温多抱放线菌,高温单抱菌芽抱杆菌和曲菌科(曲霉菌、青霉菌)的比例在细菌和真菌中分别从过去 5 6 和4 8 沁下降到 1 8和2 7%,表明从 细菌和真菌中的稀有类群分离出的抗生素显著增长情况。事实已证实,在过去那些难 于分离、培养或 保存的被忽 视的种(株)中间出现一些结构或生理活性独特的或新型抗 生素的发生率,远大于那些常 见的种(株),如粘细菌产生Al nbu rit i cn

45、。众所周 知,已知菌株中如枯草杆菌或吸水链霉菌,在不 同环境下 能产生 具有不同生物 活性的各种抗生素。同样的事实是,分类地位不同的种(株)能产生化学结构相 同的抗生素(如从链霉菌或稀有放线菌中得到氨基搪普类,大环内醋类等等),同时,相同的化合物有时可以从不 同 的属或科(如核糖霉素毒可从芽抱杆菌或从链霉菌中得到,又如山梨菌素可以从假单抱菌和轮生链霉菌产生等)得到。有更多的例子证明分尖学上很不相同的生物体如高等植物中分离 出特殊的微生物 代谢 物如美登木素、蕉草烯类。要对 这个问题作出最后评论,尚需进一 步研究。当讨论 到 开辟新 抗生 素的其 它来源 时,必须 首先提到海 洋生 物,其 中包

46、括微生物、藻类和其 它各种动 物,主要是 无脊椎动物。这是当前研究 中最 时魔的领域,_稀有放线菌属、假单泡菌属、海草、大型褐藻、海绵、蠕虫、软体动物、腔肠 动物、被囊类 动物等等,这些都 是丰富的抗生 素、抗癌剂和其它生 理活性物质来源,而且很有可能找到具有新 的一独特 结构和新的作用机制的化合物。然而,虽然迄 今从海洋生物中已找到 了 2 50多种 的抗生素(抗肿瘤)化合物,但还 没有一个能 用于临床。还必 须指出,作用很强的抗癌药阿搪胞普,原系从海 绵 中提出的有效物 质的基 础上 合成。在人们不断高涨的兴趣驱使下,继续寻找有药理和营养价值的物质,来 自尚未发 掘的 亿万海洋生物中分离新

47、 化合物 的数目,肯定将继续增加。直到现在我们 只 对 生物界的极小部分研究了它们 的抗生作用或抗癌作用,同时研究天然产物 的化学家对分离 出的新化合物 也只作很少的抗菌或抗癌作用试验。到目前为止,只研究了高等植物 中的5一1 0%,而对 动物(特别 是猿猴和其他的 无脊椎动 物)则更少 进行生物活一性的 试验。新的筛选方法经过多年广 泛和全面使用与人体病原菌密切相关的微生物作为筛选试验菌以来,发现新抗生素的百 分率逐渐 下降,约于1 9 5 51 96。年间开始大力寻找一些 新 的筛选原理,以期促进可用于临床的抗癌、抗 病毒和抗原虫的抗生 素和其它方面如农用、畜牧、食品工业抗 生素的发现。由

48、 于寻 找 新的有效 化合物的任务愈来愈艰难,因此促使人们在开展发酵和其它夫然产品的筛选研 究 的各个环节中,必须发展 新 的更有效 的技术。对分离、保存和培养一些少见和敏感的微生 物,发展了一 些新的和选择性方 法。也 采用 了特殊的土壤预处理方 法,如应用各种抑制 剂和特制的生长培养基以及 相应改变培养条件,以期分离出许多新的微生 物种属。由于 采 用许 多 自动化技术,例如多点添加器,多头接种器,自动薄层层 析 仪和高压液相色谱仪等 其它物理方 法,用于筛选和鉴别试验,这 些手段有助于处理大量 的样品和提高筛选工作的效率。目前世界上一些开展广泛研究 课题的实验 室除了应用传统的抗菌、抗

49、真菌 筛选手段之外,还增用了许多特殊的筛选方法,如 应用耐药菌以及简易的体内模 型、超敏感变株,或者是用 最近临床分离原菌(厌氧菌,兼性病原菌等等)。应用专属性更强的试验菌,已找到许多在某些 领域 中得 到实际应用的抗菌谱窄的化合物,如dclv omyci n可作为饲料添加剂,而天兰菌素 则作为 生化试 验的研究工 具 等等。形形色色的新方法,如抗 代谢、促 进剂一 增 强剂筛 选方 法、防止 形成抱子 或抱子质体法、真菌菌丝无规 则生长的诱 导、各种药理试验以及还有许多生物化学筛选方法,在近 期 的文献资料中屡有报导。如蛋白质的无 细胞系统或细胞壁合成抑制、膜通透性试验等,这 些可能是寻找一

50、 些对宿主无毒的、不易产生耐药和 对重 要的临床病原菌有效 的新抗生素最重要的途径 之一。建 立在化学反应基础上 的筛选方法,能在较短的 时间和费用较低的条件下,得到一各种各样活性很强的代谢 物。一种 非 常有前途 的近代筛选方法是采用酶 抑制系统,由此可望找到 一些 具有抗菌、农用或 生理活性的新抗生 素,如日一内酞胺酶,几丁质酶 或各种轻化酶 抑制剂等,而根据形形色色的各种 药理作用酶建立 的筛选方法 则大大开扩了找到 作用强并有实用意义的微 生物 代谢物的范 围。一 般认为,抗肿瘤药 物通过生 物化学筛选方法 或手段,如抑制癌细胞生 长 所 需的酶 系统、抗 代谢物筛选方法、筛选免疫 促

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