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1、利尿药利尿药脱水药脱水药一、尿液的形成过程一、尿液的形成过程?二、常用利尿药作用部位及机制？二、常用利尿药作用部位及机制？三、保钾利尿药？为什么常用强效弱效三、保钾利尿药？为什么常用强效弱效利尿药治疗严重水肿？利尿药治疗严重水肿？利尿药和脱水药利尿药和脱水药 一、尿液的形成过程：一、尿液的形成过程：*肾小球滤过肾小球滤过 *肾小管、集合管的重吸收肾小管、集合管的重吸收 （髓质高渗、髓襻升支不透水）（髓质高渗、髓襻升支不透水）*肾小管、集合管的分泌（肾小管、集合管的分泌（Na Na+-H -H+,Na,Na+-K-K+交换）交换）二、常用利尿药作用部位及机制？二、常用利尿药作用部位及机制？1.强
2、效强效呋塞米呋塞米对钙的作用有何不同？对钙的作用有何不同？2.中效中效噻嗪类噻嗪类3.弱效弱效螺内酯、氨苯蝶啶螺内酯、氨苯蝶啶三、保钾利尿药？为什么常用强效弱效利尿药治疗严重水肿？三、保钾利尿药？为什么常用强效弱效利尿药治疗严重水肿？醛固酮、管腔醛固酮、管腔醛固酮、管腔醛固酮、管腔NaNaNaNa+浓度调节浓度调节浓度调节浓度调节CACA调节调节利尿药利尿药 diureticsdiuretics 利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增多的药物。的排出，使尿量增多的药物。一、利尿药作用的生理学基础一、利尿药作用的生理学基础 尿液的形成过程：尿液的形成
3、过程：*肾小球滤过肾小球滤过 *肾小管、集合管的重吸收肾小管、集合管的重吸收 *肾小管、集合管的分泌（肾小管、集合管的分泌（Na+-H+,Na+-K+交换交换）、氨苯蝶啶、氨苯蝶啶 肾小球的滤过作用肾小球的滤过作用 正常人正常人 原尿量原尿量 180 L/日，终尿量日，终尿量12 L/日日 99%原尿被肾小管再吸收原尿被肾小管再吸收 近曲小管近曲小管 通通过过 Na+-K+-ATP酶酶和和 H+-Na+交交换换子子重重吸吸收收原尿中原尿中 Na+的的65%。抑抑制制碳碳酸酸酐酐酶酶（CA）使使 H+生生成成减减少少，H+-Na+交交换换减减少少，由由于于以以下下各各段段对对 Na+的的再再吸吸
4、收收代代偿偿性增多，故利尿作用性增多，故利尿作用弱。弱。髓绊升支粗段髓质和皮质部髓绊升支粗段髓质和皮质部 是是高高效效利利尿尿药药的的重重要要作作用用部部位位。再再吸吸收收原原尿尿中中的的Na+约约35%，依赖于管腔膜上的，依赖于管腔膜上的 。此此段段对对水水不不通通透透，随随着着NaCl的的再再吸吸收收，原原尿尿渗渗透透压逐渐降低压逐渐降低稀释功能稀释功能 转运到髓质间液中的转运到髓质间液中的NaCl在逆流倍增机制的作用在逆流倍增机制的作用下，与尿素一起共同形成髓质高渗区，低渗尿流经集下，与尿素一起共同形成髓质高渗区，低渗尿流经集合管时，在抗利尿激素调节下，大量的水被再吸收合管时，在抗利尿激
5、素调节下，大量的水被再吸收浓缩功能浓缩功能Na+-K+-2Cl-共转运子共转运子 作作用用于于髓髓绊绊升升支支粗粗段段髓髓质质和和皮皮质质部部的的药药物物影影响响尿液形成的尿液形成的稀释和浓缩功能稀释和浓缩功能 利尿作用利尿作用强强。在在细细胞胞内内的的K+扩扩散散返返回回管管腔腔，形形成成K+的的再再循循环环，造成管腔内正电压，驱动造成管腔内正电压，驱动Mg2+、Ca2+再吸收。再吸收。作作用用于于髓髓绊绊升升支支粗粗段段的的药药物物，增增加加NaCl、Mg2+、Ca2+的排出。的排出。远曲小管及集合管远曲小管及集合管 远曲小管近端远曲小管近端远曲小管近端远曲小管近端再吸收原尿再吸收原尿再吸
6、收原尿再吸收原尿 NaNa+10%10%，通过，通过，通过，通过 ，（氢氯噻嗪的作用部位）产生中度的利尿作用。（氢氯噻嗪的作用部位）产生中度的利尿作用。（氢氯噻嗪的作用部位）产生中度的利尿作用。（氢氯噻嗪的作用部位）产生中度的利尿作用。远曲小管远端和集合管远曲小管远端和集合管远曲小管远端和集合管远曲小管远端和集合管再吸收原尿再吸收原尿再吸收原尿再吸收原尿NaNa+5%5%，通过，通过，通过，通过 HH+-Na-Na+交换交换交换交换 ，KK+-Na-Na+交换（醛固酮、管腔交换（醛固酮、管腔交换（醛固酮、管腔交换（醛固酮、管腔NaNa+浓度浓度浓度浓度调节）调节）调节）调节）NaNa+-Cl-
7、Cl-共转运子共转运子共转运子共转运子二、常用利尿药二、常用利尿药（一）高效能利尿药（袢利尿药）（一）高效能利尿药（袢利尿药）呋噻米呋噻米 furosemide（速尿）（速尿）依他尼酸依他尼酸 ethacrynic acid（利尿酸）（利尿酸）布美他尼布美他尼 bumetanide（丁苯氧酸）（丁苯氧酸）体内过程体内过程显效快（呋噻米口服显效快（呋噻米口服30 min，静注静注5min），排泄快，），排泄快，t 1h，肾功不全可，肾功不全可延长延长10h。药理作用药理作用 迅速、强大，持续时间短。迅速、强大，持续时间短。*降低肾血管阻力，增加肾血流量降低肾血管阻力，增加肾血流量*促进肾脏前列腺
8、素合成，非甾体类抗炎药促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用，干扰利尿作用，*直接扩张血管床直接扩张血管床影响血流动力学，对心衰影响血流动力学，对心衰患者能迅速增加静脉血容量，降低左室充患者能迅速增加静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。盈压，减轻肺淤血。利尿作用的分子机制利尿作用的分子机制：抑制抑制Na+-K+-2Cl-共转运子共转运子尿中尿中Na+、K+、Cl-排出排出稀释功能稀释功能，髓质高渗压髓质高渗压浓缩功能浓缩功能水的重吸收水的重吸收；K+的重吸收的重吸收管腔膜电位管腔膜电位 Mg2+、Ca2+再再吸收吸收；输送到远曲小管和集合管的输送到远曲小管和集合管的Na+，又促进
9、，又促进K+-Na+交换交换 K+排出排出。最终排出大量的低渗尿，大量最终排出大量的低渗尿，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+随尿排出。随尿排出。、氨苯蝶啶、氨苯蝶啶 临床应用临床应用 1.严重水肿严重水肿 心、肝、肾性水肿的治疗心、肝、肾性水肿的治疗 2.急性肺水肿和脑水肿急性肺水肿和脑水肿（尤其适用于脑水肿合并左心衰）尤其适用于脑水肿合并左心衰）利尿利尿血容量及细胞外液血容量及细胞外液 回心血量回心血量 扩张静脉扩张静脉回心血量回心血量 肺水肿减轻；肺水肿减轻；利尿利尿血液浓缩血液浓缩血浆渗透压血浆渗透压减轻脑水肿。减轻脑水肿。3.高血钾症高血钾症 4.高钙血症，高血压危象的辅助
10、治疗高钙血症，高血压危象的辅助治疗 5.急慢性肾功衰竭急慢性肾功衰竭 6.加速毒物排泄加速毒物排泄 不良反应不良反应1.水和电解质紊乱水和电解质紊乱 低血容量，低血钠，低氯性碱中毒，低低血容量，低血钠，低氯性碱中毒，低钾血症。低钾可增加强心苷的心脏毒性。钾血症。低钾可增加强心苷的心脏毒性。注意补钾或合用留钾利尿药注意补钾或合用留钾利尿药。2.耳毒性耳毒性 耳鸣、听力下降或暂时性耳聋。耳鸣、听力下降或暂时性耳聋。肾功不全或合用其他耳毒性药物时易发生。肾功不全或合用其他耳毒性药物时易发生。布美他尼布美他尼耳毒性轻耳毒性轻 3.高尿酸血症高尿酸血症 呋噻米与有机酸竞争同一排呋噻米与有机酸竞争同一排泄
11、途径，使尿酸排出减少，导致高尿酸血泄途径，使尿酸排出减少，导致高尿酸血症而诱发痛风。症而诱发痛风。4.其他其他 消化道症状，白细胞、血小板消化道症状，白细胞、血小板 减少，过敏反应（皮疹、嗜酸性细胞增多、减少，过敏反应（皮疹、嗜酸性细胞增多、间间质性肾炎等）。质性肾炎等）。（二）中效能利尿药（二）中效能利尿药 噻嗪类：噻嗪类：氯噻嗪氯噻嗪 chlorothiazide 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氢氟噻嗪氢氟噻嗪 hydroflumethiazide 卞氟噻嗪卞氟噻嗪 bendroflumethiazide 环戊噻嗪环戊噻嗪 cyclopenthiazide 氯噻
12、酮氯噻酮 chlortalidone 吲哒帕胺吲哒帕胺 indapamide 美托拉宗美托拉宗 metolazone 药理作用药理作用 1.利尿作用利尿作用 温和持久。温和持久。作用机制：作用机制：抑制远曲小管近端抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运共转运子，抑制子，抑制NaCl重吸收。重吸收。1)促进集合管促进集合管K+-Na+交换交换排出排出Na+、K+、Cl-；2)轻度抑制碳酸酐酶轻度抑制碳酸酐酶HCO3-排出略排出略；3)促进基质膜促进基质膜Na+-Ca2+交换交换Ca2+重吸收重吸收 尿尿Ca2+；4)促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿
13、作用。扰利尿作用。、氨苯蝶啶、氨苯蝶啶 2.抗利尿作用抗利尿作用 明显减少尿崩症患者的尿量和明显减少尿崩症患者的尿量和烦渴烦渴 抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶水重吸收水重吸收 3.降压作用降压作用 H2O*Water transport driven by osmotic gradient.*As cAMP concentrations fall,the AQP2 removed from membrane.利尿药利尿药 氢氯噻嗪（氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，DHCTDHCT）降压降压机制机制 基本机制是排钠利尿基本机制是排钠利尿早期：早期：血容量减少血容量减少 CaCa2
14、+2+NaNa+后期：后期：血管壁细胞内血管壁细胞内NaNa+，故，故NaNa+-Ca-Ca2+2+交换交换 ，细胞内，细胞内CaCa2+2+，平滑肌松弛，平滑肌松弛 细胞内细胞内CaCa2+2+，血管壁平滑肌对收缩血管物质（，血管壁平滑肌对收缩血管物质（NANA等）反应性等）反应性 诱导动脉壁产生扩血管物质：激肽、诱导动脉壁产生扩血管物质：激肽、PG(PGIPG(PGI2 2)等等临床应用临床应用 1.水肿水肿 轻、中度心脏性水肿，轻度肾轻、中度心脏性水肿，轻度肾功能损害性水肿，肝硬化腹水合用螺内功能损害性水肿，肝硬化腹水合用螺内酯；酯；2.高血压病高血压病 基础降压药；基础降压药；3.尿崩
15、症；尿崩症；4.特发性高尿钙伴有肾结石者。特发性高尿钙伴有肾结石者。1.电解质紊乱：电解质紊乱：低低血容量、血容量、低低血钾、血钾、低低血血钠、钠、低低氯碱血症，氯碱血症，高高血钙等。血钙等。2.高高尿酸血症尿酸血症 痛风者慎用。痛风者慎用。3.高高血糖血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高高血脂血脂：增加血清胆固醇和：增加血清胆固醇和 LDL-cho，并，并 伴有伴有HDL的减少。的减少。4.过敏反应过敏反应 皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎血小板减少、坏死性胰腺炎。不良反应不良反应四低四高四低四高DrugsSite of action 碳酸酐酶抑制药Proximal(CA)carbonic anhydrase inhibitors 渗透性利尿药Proximal/Descending limb 襻利尿药Ascending limb(Na+/K+/2Cl-)loop diuretics噻嗪类thiazide Distal(NaCl)保钾利尿药 Distal&Collectingpotassium-retaining diuretics(Na+-K+交交换等等)