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1、Wang-jinsong肾功能损伤及肾功能损伤及肾功能损伤及肾功能损伤及其早期诊断其早期诊断其早期诊断其早期诊断 武昌医院检验科武昌医院检验科09-3-31什么是肾功能？什么是肾功能？肾脏排泄代谢性废物和调节水、电肾脏排泄代谢性废物和调节水、电解质及酸碱平衡的功能。解质及酸碱平衡的功能。两个方面两个方面:小球滤过小球滤过小管重吸收小管重吸收09-3-31我院现有的肾功能检验项目存在的硬伤我院现有的肾功能检验项目存在的硬伤(一一)肾小球早期损伤不灵敏肾小球早期损伤不灵敏v肾脏有强大的贮备能力肾脏有强大的贮备能力。肾小球病变时，一部分肾小球破坏，滤肾小球病变时，一部分肾小球破坏，滤过面积减少，肾小
2、球滤过率可明显下降，如余下的肾单位能排出日常机体所产生的尿素和肌酐等代谢产物，血浆中这些物质浓过面积减少，肾小球滤过率可明显下降，如余下的肾单位能排出日常机体所产生的尿素和肌酐等代谢产物，血浆中这些物质浓度变化不大。只有当肾小球滤过率下降到正常的度变化不大。只有当肾小球滤过率下降到正常的50以下时，血浆中尿素及肌酐浓度才出现增高以下时，血浆中尿素及肌酐浓度才出现增高。v肾功能损伤的早期肾功能损伤的早期-肾小球滤过率下肾小球滤过率下降降-现有项目不敏感现有项目不敏感(二二)肾小管的早期损伤为空白肾小管的早期损伤为空白09-3-31 为而无为为而无为可为难为可为难为可为不为可为不为现状09-3-3
3、1肾功能早期损伤指标-肌酐清除率Ccr优点：优点：cr肾完全滤过肾完全滤过、肾小管不重吸收。肾小管不重吸收。缺点：缺点：n 有个体差异大；n 肾小管有小量分泌，故常常高估 GFR；n 24小时连续收集尿液标本，临床工作量很大；n 高、重、计算面积繁琐；v肾功能损伤早期肾功能损伤早期-此法难以应用此法难以应用09-3-31早期验证肾损伤的意义早期验证肾损伤的意义v40%50%的胰岛素依赖性糖尿的胰岛素依赖性糖尿病在确诊后病在确诊后20年间发展为肾功能年间发展为肾功能衰竭；衰竭；v5%10%的非胰岛素依赖性糖尿的非胰岛素依赖性糖尿病发展为临床明显的肾功能损害。病发展为临床明显的肾功能损害。早期发现
4、、早期干预。早期发现、早期干预。09-3-31早期肾损伤的检测项目：早期肾损伤的检测项目：微量白蛋白（微量白蛋白（mAlb）、尿转铁蛋白）、尿转铁蛋白(UTf)、尿、尿Ig、血血1-MG、血、血CysC尿尿1-微球蛋白、尿微球蛋白、尿2-微球蛋白、尿微球蛋白、尿N-乙酰乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶氨基葡萄糖苷酶（NAG）、）、尿尿CysC、尿视黄醇结合蛋白尿视黄醇结合蛋白肾小球肾小球肾小球肾小球标记物标记物标记物标记物肾小管肾小管肾小管肾小管标记物标记物标记物标记物09-3-31肾小球标记物肾小球标记物微量白蛋白特点微量白蛋白特点u分子量69KD、带有负电荷；u基本不能通过肾小球滤过。分子筛屏障和
5、电荷屏障微量蛋白尿：微量Alb排出量在30mg-300mg/24h09-3-31微量白蛋白特点微量白蛋白特点n 健康人的尿中也有极微量：小于20 mg/L。n 肾小球早期损伤的尿中Alb浓度已增加。持续性微量白蛋白尿（30300mg/24h）。尿白蛋白排泄率在20200ug/min。蛋白尿大于0.5g/24h，表明已进入临床肾病期。表明已进入临床肾病期。n 常规试纸法检查不出来。最低检出浓度是200mg/L尿液中mAlb对早期肾损伤的重要性。（尿常规的假象）肾小球标记物肾小球标记物09-3-31一、一、微量白蛋白（微量白蛋白（mAlb）透射浊度法的正常值：透射浊度法的正常值：p 24h尿：30
6、mg/24h (20mg/L)p 定时尿：20g/min肾小球标记物肾小球标记物09-3-31mAlb的临床意义的临床意义1、早期肾小球微血管病变的客观指标之一。早期肾小球微血管病变的客观指标之一。2、糖尿病性肾病的早期诊断。糖尿病性肾病的早期诊断。糖尿病患者出现糖尿病患者出现mAlb尿时，在病理组织学上可尿时，在病理组织学上可看到系膜的扩张或有少数结节性病变，及时进行治疗和控制血糖水平，看到系膜的扩张或有少数结节性病变，及时进行治疗和控制血糖水平，肾损伤是可逆肾损伤是可逆。3、评估糖尿病患者发生肾并发症的危险程度。评估糖尿病患者发生肾并发症的危险程度。肾小球标记物肾小球标记物09-3-31m
7、Alb的临床意义的临床意义4、高血压性肾损伤、系统性红斑狼疮肾损高血压性肾损伤、系统性红斑狼疮肾损伤的早期标志伤的早期标志5、妊娠诱发高血压的监测：、妊娠诱发高血压的监测：定期检测妊娠诱发高血压孕妇的尿定期检测妊娠诱发高血压孕妇的尿mAlb有重要意义，持续有重要意义，持续的的mAlb尿常提示尿常提示妊娠妊娠后期发生子痫的危险度较大后期发生子痫的危险度较大。肾小球标记物肾小球标记物09-3-31二、二、尿转铁蛋白尿转铁蛋白(UTF)分子量为分子量为76.5KD76.5KD的糖蛋白；的糖蛋白；肝内合成肝内合成,为转运为转运Fe3+Fe3+的主要蛋白；的主要蛋白；TfTf的负电荷比的负电荷比AlbA
8、lb少少,TfTf比比AlbAlb更容更容易漏易漏出。出。反映肾小球滤膜损伤的灵敏指征。反映肾小球滤膜损伤的灵敏指征。肾小球标记物肾小球标记物09-3-31二、二、尿转铁蛋白尿转铁蛋白(UTF)测定方法：免疫透射浊度法测定方法：免疫透射浊度法参考值参考值:0.173mg/mmol特点：尿中特点：尿中Tf浓度比浓度比Alb相比很低；相比很低；检测值离散度较大；检测值离散度较大；在在pH4的酸性尿中易降解。的酸性尿中易降解。糖尿病肾小球病变的早期诊断和监测中目前首选项目糖尿病肾小球病变的早期诊断和监测中目前首选项目仍是仍是mAlb。肾小球标记物肾小球标记物09-3-31二、二、尿转铁蛋白尿转铁蛋白
9、(UTF)临床意义n 肾小球的早期损伤时尿中Tf排出量即增加；n 甚至早于mAlb；n 对早期发现糖尿病肾病更为敏感。（期待）肾小球标记物肾小球标记物09-3-311-微球蛋白微球蛋白 来源及特点：n肝细胞和淋巴细胞产生的糖蛋白；肝细胞和淋巴细胞产生的糖蛋白；n分子量约为分子量约为30KD；等电点为；等电点为；n在酸性在酸性尿中较稳定、尿中较稳定、在在4可稳定可稳定1周周；n电泳时位于电泳时位于1区带故而得名。区带故而得名。肾小球（管）标记物肾小球（管）标记物09-3-311-微球蛋白微球蛋白 来源及特点：n分布于各种体液中分布于各种体液中（血液、尿液、唾液）；（血液、尿液、唾液）；n以游离型
10、和高分子量结合型以游离型和高分子量结合型两种形式两种形式存在；存在；在血液在血液中中1-MG主要以游离型主要以游离型1-MG、与免疫球蛋白、与免疫球蛋白IgA结合形成的结合形成的1-MG-IgA、与白蛋白结合形成的、与白蛋白结合形成的1-MG-A1b三种方式存在，尤以三种方式存在，尤以1-MG和和1-MG-IgA为主。为主。n游离型自由通过肾小球滤过膜，在近曲小管几游离型自由通过肾小球滤过膜，在近曲小管几乎乎全部被重吸收并分解全部被重吸收并分解代谢；代谢；n高分子量结合的则不能通过肾小球滤过；高分子量结合的则不能通过肾小球滤过；n正常人尿液中仅存在游离型，若肾小球滤过膜正常人尿液中仅存在游离型
11、，若肾小球滤过膜受损，结合型亦可出现于尿液中。受损，结合型亦可出现于尿液中。肾小球管记物肾小球管记物肾小球（管）标记物肾小球（管）标记物09-3-311-微球蛋白微球蛋白 生理功能:n1-MG的生理功能尚未完全明确，似与体液免疫和细的生理功能尚未完全明确，似与体液免疫和细胞免疫均有关系。胞免疫均有关系。n具有具有免疫免疫抑制作用，在胎盘中的抑制作用，在胎盘中的1-MG可以保护胎儿可以保护胎儿不被识别为异体移植物；不被识别为异体移植物；n发现发现1-MG-IgA具有抗体的作用。具有抗体的作用。肾小球管记物肾小球管记物肾小球（管）标记物肾小球（管）标记物09-3-311-微球蛋白微球蛋白 -MG正
12、常值:l 血清血清：17.24.3mg/Ll尿液：尿液：12.5mg/L肾小球管记物肾小球管记物肾小球（管）标记物肾小球（管）标记物09-3-311-微球蛋白微球蛋白 临床意义原发性肾脏疾病原发性肾脏疾病不仅反映肾小管的重吸收功能，还能从不仅反映肾小管的重吸收功能，还能从侧面反映肾小管侧面反映肾小管-间质病理改变的严重程度，间质病理改变的严重程度，其临床前景值得期待。其临床前景值得期待。肾小球管记物肾小球管记物肾小球（管）标记物肾小球（管）标记物09-3-311-微球蛋白微球蛋白 临床意义肾脏移植肾脏移植发生急性排斥反应时，明显升高；抗排斥治发生急性排斥反应时，明显升高；抗排斥治疗有效后，血清
13、疗有效后，血清1-MG逐渐降至正常水平；感染逐渐降至正常水平；感染时，血清时，血清1-MG水平无明显变化。水平无明显变化。肾小球管记物肾小球管记物肾小球（管）标记物肾小球（管）标记物09-3-311-微球蛋白微球蛋白 临床意义糖尿病肾病糖尿病肾病测定血清、尿测定血清、尿1-MG，比较其变化差异，可，比较其变化差异，可能更有助糖尿病肾病的早期诊断，并在一定程度能更有助糖尿病肾病的早期诊断，并在一定程度上判别肾小球或肾小管损害。上判别肾小球或肾小管损害。（球损：血高、尿高？；管损：尿高）球损时，结合型入尿肾小球管记物肾小球管记物肾小球（管）标记物肾小球（管）标记物09-3-311-微球蛋白微球蛋白
14、 临床意义高血压肾病高血压肾病长期高血压会引起肾小动脉硬化，导致肾实质缺血、长期高血压会引起肾小动脉硬化，导致肾实质缺血、肾小球纤维化、肾小管萎缩等缺血性肾脏损害。肾小球纤维化、肾小管萎缩等缺血性肾脏损害。尿尿1MG（结合型）（结合型）在原发性在原发性高血压高血压期期时就明显升高，时就明显升高，敏感敏感性高于尿性高于尿2-MG、A1b、IgG等指标。等指标。肾小球管记物肾小球管记物肾小球（管）标记物肾小球（管）标记物09-3-311-微球蛋白微球蛋白 临床意义（5）妊娠高血压综合征妊娠高血压综合征早期发现肾脏损害，及时采取有效措施防止重度早期发现肾脏损害，及时采取有效措施防止重度PIH的的发生
15、，对母婴平安和优生优育有重要意义。发生，对母婴平安和优生优育有重要意义。血、尿血、尿1-MG测定可用于测定可用于PIH早期肾脏受损的诊断，早期肾脏受损的诊断，并可以作为判断轻、中、重度并可以作为判断轻、中、重度PIH肾脏损害的重要指标。肾脏损害的重要指标。肾小球管记物肾小球管记物肾小球（管）标记物肾小球（管）标记物09-3-31一、一、2-微球蛋白微球蛋白特点特点v2m广泛存在于有核细胞表面广泛存在于有核细胞表面,尤其富含于淋巴细胞和单核细胞；尤其富含于淋巴细胞和单核细胞；v在免疫应答中起重要作用。在免疫应答中起重要作用。v通过肾小球滤过后在近曲小管几近全部被吸收。通过肾小球滤过后在近曲小管几
16、近全部被吸收。v尿尿PH5.5时，尿中酸性蛋白酶的作用时，尿中酸性蛋白酶的作用2m迅速降解。降解在膀迅速降解。降解在膀胱中也会进行。胱中也会进行。在清晨排尿后弃之在清晨排尿后弃之,饮水饮水300500ml,收集收集1h的全部尿液或的全部尿液或采集随时标本采集随时标本;收集收集24h尿液标本尿液标本,宜在采集尿标本的前一天宜在采集尿标本的前一天,给患者服用碳给患者服用碳酸氢钠等碱性药物酸氢钠等碱性药物肾小管标记物肾小管标记物09-3-31一、一、2-微球蛋白微球蛋白测定参考值测定参考值血清血清尿液尿液0.2mg/L肾小管标记物肾小管标记物09-3-31一、一、2-微球蛋白微球蛋白v临床意义临床意
17、义n肾小管性蛋白尿的诊断和鉴别诊断；肾小管性蛋白尿的诊断和鉴别诊断；n判断肾小管受损的程度；判断肾小管受损的程度；n用于鉴别上、下尿路的感染；用于鉴别上、下尿路的感染；n用于肾脏病的病情观察和疗效估计、用于肾脏病的病情观察和疗效估计、n判断是否重金属中毒判断是否重金属中毒。n用于糖尿病肾病早期诊断；用于糖尿病肾病早期诊断；肾小管标记物肾小管标记物09-3-31一、一、2-微球蛋白微球蛋白临床意义临床意义l肾小球率过功能下降：肾小球率过功能下降：血血2-MG升高而尿升高而尿2-MG正常；正常；l肾小管重吸收功受损：肾小管重吸收功受损：血血2-MG正常而尿正常而尿2-MG升高；升高；l体内某部位产
18、生过多或肾小球和肾小管都受到损伤：。体内某部位产生过多或肾小球和肾小管都受到损伤：。血、尿血、尿2-MG均升高，均升高，肾小管标记物肾小管标记物09-3-31二二、N-乙酰乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶氨基葡萄糖苷酶（NAG）特点特点vNAG是溶酶体酶之一，分子量是溶酶体酶之一，分子量140KD；v在肾皮质含量最高，髓质次之。在肾单位在肾皮质含量最高，髓质次之。在肾单位近曲小管细胞近曲小管细胞内含量最丰富；内含量最丰富；v受到攻击受到攻击（溶酶体是各种攻击因子（如生物毒素，化学毒素，自由基，免疫（溶酶体是各种攻击因子（如生物毒素，化学毒素，自由基，免疫活化因子）容易侵犯的靶位），活化因子）容易侵犯的
19、靶位），时会迅速诱导溶酶体酶释时会迅速诱导溶酶体酶释放；放；肾小管标记物肾小管标记物09-3-31二二、N-乙酰乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶氨基葡萄糖苷酶（NAG）测定参考：测定参考：尿液：尿液：NAG活性活性16U/g肌酐肌酐肾小管标记物肾小管标记物09-3-31二二、N-乙酰乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶氨基葡萄糖苷酶（NAG）临床意义临床意义v各种原因导致的活动性肾小管损伤时；各种原因导致的活动性肾小管损伤时；尿中尿中NAG活性迅速上升，其变化活性迅速上升，其变化早于尿蛋白和管型的出现；早于尿蛋白和管型的出现；v提高肾并发症的检出率。提高肾并发症的检出率。联合检测联合检测mAlb和尿和尿1-MG；
20、v肾移植后排异的早期诊断：肾移植后排异的早期诊断：早期排斥反应，一般在临床出现各种指征前早期排斥反应，一般在临床出现各种指征前1-3天即有尿天即有尿NAG活性升高；活性升高；v重金属肾毒性的监测：尿重金属肾毒性的监测：尿NAG是早期发现肾小管损是早期发现肾小管损伤的有效筛查和诊断手段。伤的有效筛查和诊断手段。肾小管标记物肾小管标记物09-3-31vGFR是反映肾功能受损的最重要的指是反映肾功能受损的最重要的指标。标。vGFR不能直接测定，金标准为菊粉清不能直接测定，金标准为菊粉清除率除率,但菊粉是外源性物质，测定方法但菊粉是外源性物质，测定方法繁杂。繁杂。v临床上通常通过测定血临床上通常通过测
21、定血BUN，CR来反来反映肾小球的滤过功能。映肾小球的滤过功能。肾小球滤过功能的检测肾小球滤过功能的检测09-3-31项目弊端：项目弊端：1、Bun（血、尿）是第一个用来评价肾小球滤（血、尿）是第一个用来评价肾小球滤过率的物质。过率的物质。它它90%由肾清除，肾小管不分泌，但肾小管重吸收有由肾清除，肾小管不分泌，但肾小管重吸收有40-70%。故其低估了肾的。故其低估了肾的GFR能力。而且血能力。而且血bun还受饮食、肝功等疾病影响。还受饮食、肝功等疾病影响。2、临床上常采用测定肌酐清除率临床上常采用测定肌酐清除率(Ccr)浓度来判浓度来判断断GFR。cr受年龄、性别、饮食和肌肉含量的影响；受年
22、龄、性别、饮食和肌肉含量的影响；肾小管有小量分泌，且有个体差异，常常高估肾小管有小量分泌，且有个体差异，常常高估GFR；24小时连续收集尿液标本，临床工作量很大。小时连续收集尿液标本，临床工作量很大。肾小球滤过功能的检测肾小球滤过功能的检测09-3-31肾小球滤过功能新指标肾小球滤过功能新指标胱抑素胱抑素C胱抑素胱抑素C(CysC)特点：特点：v是一种含是一种含122个氨基酸，分子量为个氨基酸，分子量为13359D；v所有有核细胞产生；所有有核细胞产生；v在组织中产生的速度恒定；在组织中产生的速度恒定；v肾脏是其唯一清除器官，自由通过肾小球滤过；肾脏是其唯一清除器官，自由通过肾小球滤过；v分子
23、量小，带正电荷并在近曲小管中几乎全部被吸收和分子量小，带正电荷并在近曲小管中几乎全部被吸收和降解，并不重新回到血液中；降解，并不重新回到血液中；v同时肾小管也不分泌同时肾小管也不分泌CysC，CysC可以被认为是反映可以被认为是反映GFR的一个非常好的指标，能的一个非常好的指标，能够取代够取代Ccr成为反映成为反映GFR变化的指标。变化的指标。09-3-31测量方法测量方法:免疫透射比浊法免疫透射比浊法参参考考值值:血血肾小球滤过功能新指标肾小球滤过功能新指标胱抑素胱抑素C09-3-31临床意义临床意义:血血cysC是一种可反映肾小球滤过功能的较为理想的内源是一种可反映肾小球滤过功能的较为理想
24、的内源性物质。其浓度与肾小球滤过率呈良好的负线性关系性物质。其浓度与肾小球滤过率呈良好的负线性关系,显显著优于著优于CCR，因而能更精确反映，因而能更精确反映GFR。更适合于更适合于肝病患者、肌肉萎缩者，其肝病患者、肌肉萎缩者，其GFR下降而下降而Scr却却正常，以及肾小管分泌正常，以及肾小管分泌Scr增加等。增加等。少儿少儿Scr值低，并非值低，并非GFR的增加；而的增加；而cysC在一岁以上的在一岁以上的少儿即非常接近成人。少儿即非常接近成人。肾小球滤过功能新指标肾小球滤过功能新指标胱抑素胱抑素C09-3-31损伤部位 可检出的标志物肾小球通透性 尿 mALB，UTf、尿1-MG、尿Ig等
25、肾小球滤过率 血cysC、血1MG 等肾小管 尿1MG、尿2mG、尿NAG、尿视黄醇结合蛋白(RBP)等目前主要检测肾脏早期损伤的一些物质目前主要检测肾脏早期损伤的一些物质09-3-31小结：小结：1MG MG 与与2mGmG1MGMG2mGmG来源来源肝、淋肝、淋淋、单淋、单分子量分子量30kD11.8KD血中状态及特性血中状态及特性游离型游离型自由过膜自由过膜结合型结合型不过不过游离型游离型过膜过膜肾小管吸收肾小管吸收几乎全部几乎全部几乎全部几乎全部临床意义临床意义评价肾小球评价肾小球（血敏）（血敏）评价肾小管评价肾小管（尿敏）（尿敏）评价肾小球评价肾小球评价肾小管评价肾小管特点特点尿中稳定尿中稳定酸性酸性尿中不稳尿中不稳09-3-31小结：小结：cysC cysC 与与 2mGmG cysC cysC 2mGmG来源所有有核细胞淋、单核细胞用途肾小球滤过肾小球滤过肾小管吸收肾小管吸收肾小球滤过肾小球滤过肾小管吸收肾小管吸收特点特点特异于肾？特异于肾？技术发展、生化技术发展、生化炎性；炎性；免疫性疾病；免疫性疾病；癌等癌等放射、特种蛋白仪放射、特种蛋白仪09-3-31想法1、现在可开展现在可开展cysC2、可适时开展、可适时开展1MG3、暂时外送暂时外送NAG、Ig、Wang-jinsong