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1、糖尿病药物治疗及进展糖尿病药物治疗及进展岳阳市一人民医院内分泌 孙清元惊人的数字！惊人的数字！目目前前在在上上海海、北北京京、广广州州等等大大城城市市糖糖尿尿病病患患病病率率已已达达8%8%左左右右,亦亦即即每每1212个个成成人人中中就就有有一一人患糖尿病人患糖尿病按按IDFIDF的的估估算算,我我国国每每年年将将有有新新发发糖糖尿尿病病患患者者101101万万,亦亦即即每每天天有有新新发发糖糖尿尿病病患患者者27672767人人,或每小时有新发糖尿病患者或每小时有新发糖尿病患者115115人人糖尿病治疗五驾马车糖尿病治疗五驾马车糖尿病教育贯穿治疗的始终，减少无知所付出的代糖尿病教育贯穿治疗
2、的始终，减少无知所付出的代价！价！糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗口服降糖药 胰岛素正常的食物代谢过程正常的食物代谢过程胰岛素帮助葡萄糖胰岛素帮助葡萄糖在组织细胞中的转运和利用在组织细胞中的转运和利用糖原分解糖原分解胃肠道吸收葡萄糖胃肠道吸收葡萄糖胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰岛素口服降糖药的分类口服降糖药的分类促胰岛素分泌剂 1）磺脲类 2）苯甲酸类增加胰岛素的敏感性 1）双胍类 2）胰岛素增敏剂葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类药物的作用机理磺脲类药物的作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性的结合，关闭K+通道，使膜电位改变，开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌。外周作
3、用：减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗不同亚型不同亚型KATP通道的分布及特性通道的分布及特性SUR1/Kir6.2:主要分布于胰腺B细胞SUR2A/Kir6.2:存在于心脏组织SUR2B/Kir6.X:SUR2B和Kir6.1或Kir6.2共同表达形成的通道，与血管平滑肌细胞上通道具有相同的钾通道调节因子。*SU类药物选择作用越高，心血管付作用越小。第三代磺脲类药物第三代磺脲类药物格列美脲格列美脲所结合的所结合的SUSU受体部位于受体部位于65KD65KD亚单位（不是亚单位（不是140KD140KD亚单位）结合快，解离快。亚单位）结合快，解离快。降糖作用显著，有效药物浓度低。降糖作用
4、显著，有效药物浓度低。刺激胰岛素分沁作用轻，可延缓刺激胰岛素分沁作用轻，可延缓B B细胞功能衰细胞功能衰竭。竭。低血糖事件发生率低。低血糖事件发生率低。对钾通道选择性好。对钾通道选择性好。增加体重不明显。增加体重不明显。胰外降糖作用明显胰外降糖作用明显。每曰服一次，依从性好每曰服一次，依从性好。磺脲类药物的付作用磺脲类药物的付作用主要付作用为低血糖-低血糖的发生不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，可导致永久性神经损害。可能的不良心血管反应。过敏、消化道反应等。苯甲酸类苯甲酸类瑞格列奈；那格列奈与SU类结合位点不同。同为胰岛素促泌剂。能恢复早时相的胰岛素分泌。起效快、消失快，1h内达
5、到最大血药浓度。92%原型从粪胆排出，可在肾功能不全的2型糖尿病患者中安全使用。低血糖发生率低。双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994双胍类药物双胍类药物种类：苯乙双胍；二甲
6、双胍作用机理未明：可能为：*减少肝脏葡萄糖的输出 *促进外周组织葡萄糖的利用 *减少小肠葡萄糖的吸收。为2型糖尿病肥胖患者的首选药物从肾脏中清除二甲双胍的优点二甲双胍的优点降糖作用显著，存在剂量效应关系。最小降糖作用显著，存在剂量效应关系。最小0.5g0.5g，最佳最佳2.0g2.0g，最大，最大2.5g2.5g在治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸酸中毒在治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸酸中毒使用范围广，肥胖、胰岛素增高者首选使用范围广，肥胖、胰岛素增高者首选不增高胰岛素水平，不增加体重，可保护不增高胰岛素水平，不增加体重，可保护B B细胞。细胞。具有调脂、抗凝作用具有调脂、抗凝作用单独用不发生低血
7、糖单独用不发生低血糖双胍类药物的付作用双胍类药物的付作用常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸酸中毒 多发于老年人、肾功能不全的患者、其他可能伴有酸中毒的疾病服用苯乙双胍的患者相对较多发胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类高选择性激活PPARr，增加胰岛素的敏感性。促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖撮取。曲格列酮主要从肝脏排泄，罗格列酮主要经肾排泄噻唑烷二酮类药物的付作用噻唑烷二酮类药物的付作用头痛、乏力、腹泻与SU类或胰岛素类合用，可发生低血糖部分患者体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂作用机理：葡萄糖苷酶的付作用
8、葡萄糖苷酶的付作用主要为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻22目前2型糖尿病治疗面临的问题Is there a solution?随着2型糖尿病的进展:HbA1c,PPG及及FPG 控制愈加困难控制愈加困难体重增加体重增加治疗增加了低血糖风险，影响达标治疗增加了低血糖风险，影响达标细胞功能逐渐减退细胞功能逐渐减退什么是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）?包含包含包含包含3131个氨基酸的多肽个氨基酸的多肽个氨基酸的多肽个氨基酸的多肽在胃肠道在胃肠道在胃肠道在胃肠道L L细胞（及后脑细胞（及后脑细胞（及后脑细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由下丘脑神经元）中，由下
9、丘脑神经元）中，由下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来胰高血糖素原剪切而来胰高血糖素原剪切而来胰高血糖素原剪切而来由摄取的食物刺激分泌由摄取的食物刺激分泌由摄取的食物刺激分泌由摄取的食物刺激分泌IncretinIncretin家族成员家族成员家族成员家族成员 IncretinsIncretins是一组天然的糖调节多肽是一组天然的糖调节多肽是一组天然的糖调节多肽是一组天然的糖调节多肽 GIP(GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员GLP-1GLP-1对各靶
10、组织的作用对各靶组织的作用Drucker DJ.Cell Metab.2006,3:153-65血糖逐渐恶化血糖逐渐恶化体重增加体重增加增加低血糖风险增加低血糖风险细胞功能逐渐减退细胞功能逐渐减退问题问题GLP-1有效降低血糖有效降低血糖 增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高血糖素分泌 延缓胃排空速度 增加细胞量（动物模型）延缓疾病进展延缓疾病进展 增强细胞葡萄糖敏感性 增加细胞量（动物模型）体重减轻体重减轻 延缓胃排空速度 增强饱腹感 减少食物摄入不增加低血糖风险不增加低血糖风险 血糖依赖性增加胰岛素分泌7379LysDPP-IVHis AlaThrThr SerPheGlu GlyAspVa
11、lSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle Ala Trp LeuGlyValGly ArgAdapted from Vilsbll et al.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220224.2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)i.v.bolus GLP-1(15 nmol/l)Intact GLP-1(pmol/l)Time(min)551535 450500100025t=1.52.1 minutes(i.v.bolus 2.525.0 nmol/l)酶切高清除速率(49 l/min)内源性GLP-1由于半衰期极短
12、，临床应用受到限制如何使GLP-1的治疗成为现实？抵抗抵抗抵抗抵抗DPP-IVDPP-IVDPP-IVDPP-IV降解的降解的降解的降解的GLP-1GLP-1GLP-1GLP-1类似物类似物类似物类似物（GLP-1GLP-1GLP-1GLP-1受体激动剂，受体激动剂，受体激动剂，受体激动剂，IncretinIncretinIncretinIncretin拟似物）拟似物）拟似物）拟似物）如如如如 LiraglutideLiraglutideLiraglutideLiraglutide，ExenatideExenatideExenatideExenatide 目的：目的：目的：目的：提高血浆浓度，
13、延长作用时间达到治疗要求提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求抑制抑制抑制抑制DPP-IVDPP-IVDPP-IVDPP-IV活性活性活性活性（DPP-IVDPP-IVDPP-IVDPP-IV抑制剂，抑制剂，抑制剂，抑制剂，IncretinIncretinIncretinIncretin增强剂）增强剂）增强剂）增强剂）如如如如VildagliptinVildagliptinVildagliptinVildagliptin，sitagliptinsitagliptinsitagliptinsitagliptin 目的：目
14、的：目的：目的：防止内源性防止内源性防止内源性防止内源性GLP1GLP1GLP1GLP1降解，提高血浆浓度降解，提高血浆浓度降解，提高血浆浓度降解，提高血浆浓度口服降糖药物的联合应用口服降糖药物的联合应用糖尿病胰岛素治疗1921,CanadaBanting&BestBanting&BestBanting&BestBanting&Best1921192119211921Ted RyderTed RyderTed RyderTed Ryder-首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76767676岁岁
15、岁岁胰岛素分泌和代谢基础状态基础状态基础状态基础状态:血糖血糖血糖血糖70-110mg/dl,70-110mg/dl,70-110mg/dl,70-110mg/dl,分泌分泌分泌分泌1u/1h1u/1h1u/1h1u/1h高血糖时高血糖时高血糖时高血糖时:分泌分泌分泌分泌5u/1h5u/1h5u/1h5u/1h低血糖时低血糖时低血糖时低血糖时 (30mg/dl):30mg/dl):30mg/dl):30mg/dl):停止分泌停止分泌停止分泌停止分泌肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为肝脏、肾脏
16、和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:26:3:26:3:26:3:2门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-32-32-3倍倍倍倍,静脉的静脉的静脉的静脉的3-43-43-43-4倍倍倍倍;半衰期半衰期半衰期半衰期:内源胰岛素内源胰岛素内源胰岛素内源胰岛素5min,5min,5min,5min,静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素20min20min20min20minC-P:5%C-P:5%C-P:5%C-P:5%在肝脏代谢在肝脏代谢在肝脏代谢在肝脏代谢;C-PC-PC-PC-P半衰
17、期半衰期半衰期半衰期 :11.1 min;:11.1 min;:11.1 min;:11.1 min;C-P C-P C-P C-P 外周血浓度是胰岛素的外周血浓度是胰岛素的外周血浓度是胰岛素的外周血浓度是胰岛素的5 5 5 5倍倍倍倍胰岛素的结构SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151
18、015202530SSSS胰岛素分泌与血糖的关系3030202010100 07 78 89 9 1010 1111 1212 1 12 23 34 45 56 67 78 89 9a.ma.m.p.m.p.m.7575505025250 0基础胰岛素基础胰岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素(U/mL)U/mL)血糖血糖(mg/dL)(mg/dL)时间时间正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相 细细细细胞胞胞胞接接接接受受受受葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖刺刺刺刺激激激激,在在在在分分分分钟钟钟钟的的的的潜潜潜潜伏伏伏伏期期
19、期期后后后后,出出出出现现现现快快快快速速速速分分分分泌泌泌泌峰峰峰峰,持持持持续续续续5-105-10分分分分钟钟钟钟后后后后减减减减弱弱弱弱.反反反反映映映映 细细细细胞胞胞胞储储储储存存存存颗颗颗颗粒粒粒粒中中中中胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素的分泌的分泌的分泌的分泌 第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相 快快快快速速速速分分分分泌泌泌泌相相相相后后后后出出出出现现现现的的的的缓缓缓缓慢慢慢慢但但但但持持持持久久久久的的的的分分分分泌泌泌泌峰峰峰峰,其其其其峰峰峰峰值值值值位位位位于于于于刺刺刺刺激激激激后后后后3030分分分分钟钟钟钟左左左左右右右
20、右.反反反反映映映映新新新新合合合合成成成成的的的的胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素及及及及胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素原原原原等等等等的的的的分泌分泌分泌分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间(分钟分钟)血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖=7.9mmol餐后高血糖加速细胞功能衰竭UKPDS 细胞功能细胞功能(%)(%)诊断后年数诊断后年数Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258胰岛素分泌缺陷是胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病重型糖尿病重要的发病机制要的发病机制胰岛素分泌缺陷随病程的延长胰岛素分泌
21、缺陷随病程的延长而加剧而加剧大部分糖尿病病人最终需要胰大部分糖尿病病人最终需要胰岛素来控制血糖岛素来控制血糖胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌大血管病变大血管病变 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 出现胰岛出现胰岛 素抵抗素抵抗 正常糖代谢正常糖代谢 Leslie RDG等，等，糖尿病发病的分子机制糖尿病发病的分子机制第第22章，章，131156页，页，1997）2型糖尿病的病理生理:餐时胰岛素分泌缺陷FPG 8 mmol/lFPG 18
22、mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60平均胰岛素平均胰岛素(nmol/l)0.200300306090120 1501802102402型糖尿病患者型糖尿病患者2型糖尿病合理治疗方法病人教育病人教育饮食控制饮食控制锻炼锻炼二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素80 120 160 20080 120 160 200空腹血糖空腹血糖 (mg/dl)(mg/dl)10010080806060404020200 0OGTTOGTT时平均时平均胰岛素水平胰岛素水平(mU/l)(mU/l)Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,200
23、0Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,2000纠正胰岛B细胞功能障碍2型糖尿病治疗的重要组成部分口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因失效的主要原因补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段段胰岛素的历史1889188918891889年年年年 胰腺与糖尿病的关系胰腺与糖尿病的关系胰腺与糖尿病的关系胰腺与糖尿病的关系 -德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病德国两医生发现切除狗的
24、胰腺能引起糖尿病德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病1921192119211921年年年年 制备出胰岛素制备出胰岛素制备出胰岛素制备出胰岛素 -Banting-Banting-Banting-Banting和和和和BestBestBestBest1926192619261926年年年年 重结晶胰岛素重结晶胰岛素重结晶胰岛素重结晶胰岛素 -重结晶胰岛素于重结晶胰岛素于重结晶胰岛素于重结晶胰岛素于40404040年代开始广泛应用年代开始广泛应用年代开始广泛应用年代开始广泛应用1936193619361936年年年年 PZIPZIPZIPZI -与鱼精蛋白、重金属锌结合与鱼精蛋白、重金属锌结合与
25、鱼精蛋白、重金属锌结合与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间延长胰岛素作用时间延长胰岛素作用时间延长胰岛素作用时间1946194619461946年年年年 NPH NPH NPH NPH -N,-N,-N,-N,中性中性中性中性;P,;P,;P,;P,鱼精蛋白鱼精蛋白鱼精蛋白鱼精蛋白;H,Hagedorn-;H,Hagedorn-;H,Hagedorn-;H,Hagedorn-发明者发明者发明者发明者胰岛素的历史1961196119611961年年年年 中性胰岛素中性胰岛素中性胰岛素中性胰岛素1970197019701970年年年年 单峰胰岛素单峰胰岛素单峰胰岛素单峰胰岛素 -胰岛素原被
26、发现胰岛素原被发现胰岛素原被发现胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的引发胰岛素提纯技术的引发胰岛素提纯技术的引发胰岛素提纯技术的 发展发展发展发展(层析技术层析技术层析技术层析技术)1973197319731973年年年年 单组份胰岛素单组份胰岛素单组份胰岛素单组份胰岛素 -离子交换技术、分子筛技术离子交换技术、分子筛技术离子交换技术、分子筛技术离子交换技术、分子筛技术1980198019801980年年年年 半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 -化学修饰，酶切割技术化学修饰，酶切割技术化学修饰，酶切割技术化学修饰，酶切割技术198119811981198
27、1年年年年 生物合成人胰岛素生物合成人胰岛素生物合成人胰岛素生物合成人胰岛素 -基因重组基因重组基因重组基因重组(rDNA)(rDNA)(rDNA)(rDNA)1992199219921992年年年年 胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物 -短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素(诺和锐诺和锐诺和锐诺和锐TMTMTMTM)-长效类似物：长效类似物：长效类似物：长效类似物：Detemir Detemir Detemir Detemir、GlarginGlarginGlarginGlarg
28、in药用胰岛素种类l l动物胰岛素动物胰岛素动物胰岛素动物胰岛素猪胰岛素猪胰岛素猪胰岛素猪胰岛素牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素l l 人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组基因重组基因重组基因重组人胰人胰人胰人胰岛岛岛岛素素素素预混人胰岛素预混人胰岛素预混人胰岛素预混人胰岛素l l 胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物
29、胰岛素的来源和纯化 动物胰岛素：猪、牛动物胰岛素：猪、牛动物胰岛素：猪、牛动物胰岛素：猪、牛 人胰岛素：人工合成人胰岛素：人工合成人胰岛素：人工合成人胰岛素：人工合成 两种合成方式：两种合成方式：两种合成方式：两种合成方式：大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌酵母菌（酵母菌（酵母菌（酵母菌（yeast)yeast)yeast)yeast)人和动物的差别：人和动物的差别：人和动物的差别：人和动物的差别：结构结构结构结构纯度纯度纯度纯度亲水性亲水性亲水性亲水性不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30B30B30B30A8A8A8A8A10A10A10A10人胰岛素人胰岛素
30、人胰岛素人胰岛素苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸异亮氨酸异亮氨酸猪胰岛素猪胰岛素猪胰岛素猪胰岛素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸异亮氨酸异亮氨酸牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸缬氨酸缬氨酸缬氨酸缬氨酸GLyGLyLIeLIeValValGluGluGLnGLnCysCysThrThrSerSerLleLleCysCysSerSerLeuLeuTyrTyrGlnGlnLeuLeuGluGluAsnAsnTyrTyrCysCysAsnAsn1 15 5101015152121PhePhe
31、ValValAsnAsnGlnGlnHisHisLeuLeuCysCysGlyGlySerSerHisHisLeuLeuValValGluGluAlaAlaLauLauTyrTyrCysCysLeuLeuValValCysCysGlyGlyGluGluArgArgGlyGlyPhePhePhePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS S基因重组人胰岛素具有最低的免疫原性抗体浓度（抗体浓度（0.1u/L0.1u/L）为阳性）为阳性使用单组份猪胰岛素治疗使用单组份猪胰岛素治疗（n=48n=
32、48）使用单组份人胰岛素治疗使用单组份人胰岛素治疗（n=15n=15）IgG胰胰岛岛素素抗抗体体（u/L）IgG胰胰岛岛素素抗抗体体（u/L）0.10.30.90.70.50.30.10.90.70.5Peacock I.et al。The Lancet,January 1983:149-152动物胰岛素的副作用免疫反应免疫反应 胰岛素耐药胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留）胰岛素按作用时间分类 超短效超短效超短效超短效l l速效速效速效速效胰岛素类似物：胰岛素类似物：胰岛素类似物：胰岛素类似物：Aspar
33、t,LisproAspart,LisproAspart,LisproAspart,Lispro 短效胰岛素短效胰岛素短效胰岛素短效胰岛素l l可溶性胰岛素可溶性胰岛素可溶性胰岛素可溶性胰岛素:普通胰岛素，人短效胰岛素普通胰岛素，人短效胰岛素普通胰岛素，人短效胰岛素普通胰岛素，人短效胰岛素 中效中效中效中效胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素l l锌或鱼精蛋白悬浊液：锌或鱼精蛋白悬浊液：锌或鱼精蛋白悬浊液：锌或鱼精蛋白悬浊液：NPH,NPH,NPH,NPH,预混人胰岛素预混人胰岛素预混人胰岛素预混人胰岛素 长效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素l l锌悬浊液锌悬浊液锌悬浊液锌悬浊液:PZIPZIPZIPZ
34、Il l长效长效长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物:DetemirDetemirDetemirDetemir，GlargineGlargineGlargineGlargine速效胰岛素类似物在单体相互作用区引入突变 氨基酸氨基酸B28 B29 T50%人胰岛素人胰岛素Pro Lys 2 hour诺和锐诺和锐Asp Lys 1 hour优泌乐 Lys Pro 1hour120 2828 201Long-actingOr intermediatinsulins胰岛素在皮下组织的吸收胰岛素在皮下组织的吸收Short-acting(soluble)insulinTissue-bo
35、undinsulinInsulin crystalor particleHexamerDimerMonomerDissolutionDissociationDiffusionCapillaryMonomerAspart(Aspart(诺和锐诺和锐)与与LisproLispro的区别的区别GlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr23 24 25 26 27 28 29 30InsulinAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro23 24 25 26 27 28 29 30双相胰岛素的概念-人胰岛素30R生理胰
36、岛素曲线生理胰岛素曲线可溶人胰岛素可溶人胰岛素人胰岛素人胰岛素3030R-生理性胰岛素分泌曲线生理性胰岛素分泌曲线:基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌餐时相关的峰值餐时相关的峰值-可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值-人胰岛素人胰岛素30R30R不能满足正常胰岛素的需要不能满足正常胰岛素的需要 -中效胰岛素可以提供基础的胰岛素中效胰岛素可以提供基础的胰岛素NPH双相胰岛素的概念双相胰岛素的概念-人胰岛素人胰岛素30R门冬胰岛素吸收迅速，控制餐门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平提供基础胰岛素水
37、平 诺和锐诺和锐 30-30-更好的模拟生理性胰岛素分泌模式更好的模拟生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐诺和锐 3030长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物诺和平（Detemir）甘精胰岛素（Glargine）诺和平诺和平（Detemir）LysB29（N-tetradecanoyl十四烷酸十四烷酸des（B30）human insulin诺和平的生理特点诺和平的生理特点特异的与白蛋白结合白蛋白结合延长了：从皮下注射点的吸收 循环中诺和平的吸收白蛋白缓冲了诺和平胰岛素活性的变异无安全顾虑诺和平长
38、效的机理诺和平长效的机理在皮下注射点在皮下注射点 六聚体的稳定性六聚体的稳定性 白蛋白结合白蛋白结合 六聚体间相互作用六聚体间相互作用在循环中在循环中 白蛋白结合白蛋白结合在组织间液在组织间液 白蛋白结合白蛋白结合长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物glargineNH2端增加了2个精氨酸，致等电点由5.3提高到6.7在A链A21位置电荷中性的甘氨酸取代天门冬氨酸，致六聚体更加稳定少量锌30mg/L加入配方，导致皮下形成结晶，延缓吸收在微酸性环境（ph4.0)可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案l恢复胰岛素早期分泌恢复胰岛素早期分泌恢复胰岛素早期分泌恢复胰岛
39、素早期分泌l模拟正常人生理性胰岛素分泌模式模拟正常人生理性胰岛素分泌模式模拟正常人生理性胰岛素分泌模式模拟正常人生理性胰岛素分泌模式胰岛素使用适应证（1）l1 1型糖尿病型糖尿病l 2 2型糖尿病型糖尿病l口服药口服药无效者无效者l急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症l应激情况应激情况(感染感染,外伤外伤,手术等手术等)l严重疾病严重疾病(如结核病如结核病)l肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭l 妊娠妊娠糖尿病糖尿病l 各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除胰腺切除,肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 增增多多症症,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等胰岛素治疗的适应证（2）l l对对
40、对对合合合合理理理理的的的的饮饮饮饮食食食食治治治治疗疗疗疗和和和和口口口口服服服服降降降降糖糖糖糖药药药药治治治治疗疗疗疗后后后后血血血血糖糖糖糖仍仍仍仍然然然然未未未未达达达达标标标标的患者的患者的患者的患者l l口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗l l对对对对难难难难以以以以分分分分型型型型的的的的消消消消瘦瘦瘦瘦患患患患者者者者（BMI18.5kg/mBMI18.5kg/mBMI18.5kg/mBMI11.1mmol/l11.1mmol/l即应该开始胰岛
41、素治疗即应该开始胰岛素治疗应激性高血糖禁食状态静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素岛素起始剂量起始剂量0.1 IU/Kg/h0.1 IU/Kg/h，每小时监测血，每小时监测血糖，如果糖，如果1 1小时内血糖无变化，下一小小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增时的胰岛素剂量倍增血糖控制目标：血糖控制目标：7 71010（mmol/lmmol/l）注意高血糖状态下机体对胰岛素往往不高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大敏感，初始胰岛素需要量较大一旦血糖降低到一旦血糖降低到10mmol/l10mmol/l左右，机左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降速下降应激状态可进餐胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗三餐前立即注射速效胰岛素类似物三餐前立即注射速效胰岛素类似物+睡前睡前NPHNPH或三餐前或三餐前3030分钟注射短效人胰岛素分钟注射短效人胰岛素+睡前睡前NPHNPH