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1、糖尿病药物治疗新进糖尿病药物治疗新进展展第1页，此课件共26页哦中国3B研究调查了25,817糖尿病患者，平均年龄62.6岁LN Ji et al.AJM,2013,126(10):925.e11-22.GLU-SL-0075-150716-160716GLU-SL-0075-150716-160716第2页，此课件共26页哦高血糖治疗愿景和现实间的巨大差距高血糖治疗愿景和现实间的巨大差距u病因的复杂性病因的复杂性u疾病的进展性疾病的进展性u手段的局限性手段的局限性u行为的局限性行为的局限性第3页，此课件共26页哦第4页，此课件共26页哦2015 AACE/ACE指南血糖控制的治疗路径生活方式
2、干预(包括药物辅助减重)就诊时A1C7.5%就诊时A1C7.5%就诊时A1C9.0%单药治疗双药联合三药联合症状无有双药联合或三药联合胰岛素其他药物加药或胰岛素加药或胰岛素强化治疗强化治疗参考胰岛素治疗路径参考胰岛素治疗路径图例缺少的不良事件或可能获益谨慎使用二甲双胍GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂DPP-4抑制剂-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类磺脲类/格列奈若治疗3个月后仍未能达标，进行双药联合*所列的药物顺序是按用药登记进行建议所列的药物顺序是按用药登记进行建议GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂DPP-4抑制剂噻唑烷二酮类基础胰岛素考来维仑甲磺酸溴隐亭-糖苷酶抑制剂磺脲类/格列奈若治疗
3、若治疗3个月后仍个月后仍未能达标，未能达标，则进行三药联合治疗则进行三药联合治疗二甲双胍或其他一线治疗药物二甲双胍或其他一线治疗药物二线治疗药物若治疗若治疗3个月仍个月仍未能达标，未能达标，则胰岛素强化治疗则胰岛素强化治疗GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂噻唑烷二酮类基础胰岛素DPP-4抑制剂考来维仑甲磺酸溴隐亭-糖苷酶抑制剂磺脲类/格列奈疾病进展第5页，此课件共26页哦肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖输出输出胰岛素抵抗胰岛素抵抗葡萄糖摄取葡萄糖摄取胰高血糖素胰高血糖素(细胞细胞)胰岛素胰岛素(细胞细胞)胰腺胰腺肝脏肝脏高血糖高血糖胰岛细胞功能障碍胰岛细胞功能障碍2 2型糖尿病的主要病理生理缺陷Kah
4、n CR,Saltiel AR.Joslins Diabetes Mellitus.14th ed.2005:145168.Del Prato S,Marchetti P.Horm Metab Res.2004;36:775781.Porte D Jr,Kahn SE.Clin Invest Med.1995;18:247254.肌肉肌肉脂肪组织脂肪组织6第6页，此课件共26页哦2型糖尿病病理生理研究进展八重奏neurotransmitter dysfunctionDefronzo RA,Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous o
5、ctet:a new paradigm for the treatment of type 2 diabeDefronzo RA,Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous octet:a new para for the treatment of type 2 dDefronzo RA,Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous octet:a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus.Diabet
6、es,2009,58:773-795iabetes mellitus.Diabetes,2009,58:773-795tes mellitus.Diabetes,2009,58:773-7957第7页，此课件共26页哦20001960GLP-1被发现被发现发现发现 exendin-41930198019701990发展为治疗发展为治疗2型糖尿型糖尿病的药物病的药物定义定义肠促胰素肠促胰素确定促胰岛素分确定促胰岛素分泌的效应泌的效应命名命名肠胰素轴肠胰素轴 肠促胰素及肠肠促胰素及肠胰素轴进一胰素轴进一步被定义步被定义肠促胰素治疗临床肠促胰素治疗临床药物获批药物获批*200919872012GLP
7、-1发现发现25周年周年基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年时间第8页，此课件共26页哦胃肠道血糖食物葡萄糖浓度依赖来自细胞的 胰高血糖素(Glucagon)胰腺葡萄糖浓度依赖的 来自 细胞的胰岛素(GLP-1和GIP)细胞 细胞肝糖生成 外周组织葡萄糖摄取失活的GLP-1失活的GIPDPP-4酶DPP-4抑制剂DPP-4酶肠促胰岛激素活性GLP-1 和GIP肠促胰岛激素与血糖稳态第9页，此课件共26页哦2型糖尿病新型降糖药物CV研究分布图2010201120122013201420152016201720182019+GLP1DPP4招募9/09阿格列汀(EXAMINE)5/14结束prom
8、otionN=5,400招募10/109/16结束promotion利格列汀(CAROLINA)N=6,000招募12/08西格列汀(TECOS)9/14结束promotionN=14,000招募5/10安立泽(SAVOR-TIMI 53)7/13结束promotionN=16,500招募4/10艾塞那肽(EXSCEL)8/16结束promotionN=9,500评估可能带来心血管获益3/16结束招募8/10利拉鲁肽(LEADER)promotionN=9,00010第10页，此课件共26页哦DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂2424小时增强小时增强GLP-1GLP-1活性活性GLP-1 和和G
9、IP释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠道肠道数分钟内数分钟内GLP-1和和GIP失活失活DPP-4 酶酶降血糖降血糖 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 胰岛素胰岛素b b 细胞细胞a a 细胞细胞胰胰岛岛 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 24小时小时肌肉肌肉脂肪脂肪糖摄取糖摄取肝脏糖输出糖输出 第11页，此课件共26页哦DPP-4DPP-4抑制剂真正葡萄糖依赖性降糖抑制剂真正葡萄糖依赖性降糖DPP-4抑制剂磺脲及格列奈类只在高血糖时，促胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌无论血糖高低，抑制B细胞KATP通道开放，促胰岛素释放葡萄糖依赖性降糖药非葡萄糖依赖性降糖药第12页，此课件共26页哦适应
10、症适应症1.可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。2.当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。第13页，此课件共26页哦注意事项注意事项【不良反应不良反应】常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等(不考虑研究者评估的因果关系)【禁禁 忌忌】对二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿)的患者。【其他】甘油三脂6.0mmol/L、u胰腺炎患者第14页，此课件共26页哦GLP-1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用用肝糖输出肝糖输出胃肠运动
11、胃肠运动*动物试验动物试验认知与记忆功能认知与记忆功能*保护与改善功能保护与改善功能脑脑 胰岛素分泌胰岛素分泌(葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性)B细胞敏感性细胞敏感性 胰高糖素分泌胰高糖素分泌(A A细胞，细胞，葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性)胰岛素合成胰岛素合成B细胞量细胞量*胰腺胰腺肝肝能量摄入能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏第15页，此课件共26页哦适应症适应症 艾塞纳肽：用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗以改善血糖控制。利那鲁肽：本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受
12、剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。第16页，此课件共26页哦注意事项注意事项u利那鲁肽：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。u本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。同样：甘油三脂6.0mmol/L、u胰腺炎患者第17页，此课件共26页哦肾肾 糖糖 域域尿糖不能很好监测180 mg/dL的高血糖情况的原因第18页，此课件共26页哦肾脏在糖代谢中的作用肾脏在糖代谢中的作用第19页，此课件共26页哦钠钠-葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白SGLTSGLT有两种亚型，即有两种亚型，即SG
13、LT1 和和SGLT2。小肠黏膜上的小肠黏膜上的SGLT被命名为被命名为SGLT1；肾小管细胞上的被命名为；肾小管细胞上的被命名为SGLT2。第20页，此课件共26页哦药物起源药物起源u一篇2014年综述中，德国DiabeteszentrumBadLauterberg的医学博士Nauck指出，SGLT2抑制剂源于根皮苷，这是果树根皮自然产生。uSGLT2抑制剂仅能阻止30%-50%的葡萄糖滤过负荷，或每天滤过的大约180mg葡萄糖中的50-80mg。第21页，此课件共26页哦肾脏葡萄糖重吸收在肾小管，需要两类葡萄糖转运子在肾小管上皮发挥作用,即钠-葡萄糖转运子(SGLTAs)和葡萄糖转运子(g
14、lutamate transporters，GLUTs)SGLTs家族包括SGLT1和SGLT2SGLT2转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1只占其余的10%。因此抑制SGLT2活性，从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收剂量从2.5-20mgQD HbA1c下降0.5-0.9%肾小管葡萄糖重吸收抑制剂-达格列净第22页，此课件共26页哦达格列净的上市之路达格列净的上市之路 由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款SGLT2 抑制剂获批上抑制剂获批上市。市。2013 年年3 月，美国食品药品管理局（月，美国食品药品管理局（FDA）批准了第一
15、个）批准了第一个SGLT2 抑制剂抑制剂杨森制杨森制药的药的Invokana(Canagliflozin，卡格列净，卡格列净)上市，用于上市，用于2 型糖尿病成年患者的治疗。之前，型糖尿病成年患者的治疗。之前，FDA 称卡格列净会导致胆固醇水平升高，可能有心脏病风险，可能增加会阴部真菌生称卡格列净会导致胆固醇水平升高，可能有心脏病风险，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生，但可喜的是无致癌风险。而另一款长以及泌尿道细菌滋生，但可喜的是无致癌风险。而另一款SGLT2 抑制剂的上市之路抑制剂的上市之路却不那么顺畅。却不那么顺畅。2011 年，在阿斯利康和百时美施贵宝合作开发的达格列净（年，在阿
16、斯利康和百时美施贵宝合作开发的达格列净（Dapagliflozin）临床试验中，发现服用该药后，）临床试验中，发现服用该药后，0.4%的女性患上乳腺癌，的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，对的男性患上膀胱癌，对照组的对应比例分别为照组的对应比例分别为0.1%、0.05%。尽管这一结果并没有显著的统计学差异，但。尽管这一结果并没有显著的统计学差异，但FDA 仍仍出于安全性考虑，于出于安全性考虑，于2012 年年2 月否决了达格列净的上市请求，并要求开发者提供月否决了达格列净的上市请求，并要求开发者提供更多的研究数据。更多的研究数据。2013 年年7 月，百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该
17、药新的上月，百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该药新的上市申请和补充的药物试验数据。市申请和补充的药物试验数据。2014 年年1 月月8 日，日，FDA 终于批准将达格列净用于终于批准将达格列净用于2 型糖尿型糖尿病的治疗，不过同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。而早在病的治疗，不过同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。而早在2012 年年4 月，月，欧洲医药管理局（欧洲医药管理局（EMA)就批准了达格列净上市。就批准了达格列净上市。第23页，此课件共26页哦特点特点u这类药物与安慰剂相比，提供了更好的降HbA1c、更大的体重减轻及更大程度的血压降低效果。但这些收益似乎也是有代价的
18、，包括增加的低血糖风险以及众所周的副作用，如尿路感染生殖道感染。第24页，此课件共26页哦未来研发中的药物未来研发中的药物 勃林格殷格翰和礼来合作开发的勃林格殷格翰和礼来合作开发的Empagliflozin 日本大正制药的日本大正制药的SGLT2 抑制剂抑制剂Luseogliflozin hydrate 默沙东的默沙东的SGLT2 抑制剂抑制剂Ertugliflozin 安斯泰来、默沙东和日本寿制药株式会社合作开发的安斯泰来、默沙东和日本寿制药株式会社合作开发的SGLT2 抑制剂抑制剂Ipragliflozin和和L-proline第25页，此课件共26页哦2015 AACE/ACE指南低血糖
19、体重肾脏/尿路(GU)胃肠道症状(GISX)充血性心里衰竭心血管疾病骨二甲双胍GLP-1受体激动剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂糖苷酶抑制剂SGLT-2抑制剂磺脲类格列奈类考来维仑BCR-OR胰岛素普兰林肽中性中性中性中性中性中性轻度减轻减轻减轻中性中性中性肾病3B、4,5期禁忌CrCl30 艾塞那肽禁忌中度中度生殖器真菌感染必须调整剂量(利拉利汀除外)中性中性中度中性有益中性中性中性中性中性中性中性中性中性增加增加可能加重体液潴留中性中度中性中度骨质丢失中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性增加减轻轻度轻度中度中度中性中性中性更多低血糖风险更多低血糖和体液潴留中度到重度中性？中性中性安全LDL增加降糖药物一览表可能有益或不良反应较少谨慎使用可能有不良反应中度/重度中性第26页，此课件共26页哦