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1、利尿药和脱水药利尿药和脱水药药学院药学院药理药理焦波焦波第一页，共三十四页。第一节第一节利尿药利尿药利利尿尿药药(diuretics)是是一一类类直直接接作作用用于于肾脏、能促进电解质及水排出的一类药物。肾脏、能促进电解质及水排出的一类药物。第二页，共三十四页。一、肾脏泌尿生理及利尿药作用部位一、肾脏泌尿生理及利尿药作用部位尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收及分泌尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收及分泌尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收及分泌尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收及分泌而实现的。而实现的。而实现的。而实现的。(一一一一)肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤
2、过 血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成份血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成份均可滤过而形成原尿。约均可滤过而形成原尿。约99%的原尿在肾小管被再吸收。的原尿在肾小管被再吸收。增加肾血流量及小球滤过率可利尿，但作用极弱。增加肾血流量及小球滤过率可利尿，但作用极弱。目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。水的再吸收而发挥利尿作用的。水的再吸收而发挥利尿作用的。水的再吸收而发挥利尿作用的。第三页，共三十四页。(二二
3、)肾肾小管小管1.1.近曲小管近曲小管 再吸收再吸收65%65%70%Na+70%Na+。吸收机制：吸收机制：Na+Na+通通过过腔膜腔膜侧进侧进入胞内入胞内 Na+-H+Na+-H+Na+-H+Na+-H+反向反向反向反向转转转转运系运系运系运系统统统统与与与与H+H+H+H+按按按按11111111进进进进行交行交行交行交换换换换而而而而进进进进入入入入细细细细胞胞胞胞内内内内 H+H+H+H+的的的的产产产产生来自生来自生来自生来自H2OH2OH2OH2O与与与与CO2CO2CO2CO2所生成的所生成的所生成的所生成的H2CO3H2CO3H2CO3H2CO3，这这这这一反响需上一反响需上
4、一反响需上一反响需上皮皮皮皮细细细细胞内碳酸胞内碳酸胞内碳酸胞内碳酸酐酐酐酐酶酶酶酶的催化，然后的催化，然后的催化，然后的催化，然后H2CO3H2CO3H2CO3H2CO3再解离成再解离成再解离成再解离成H+H+H+H+和和和和HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-，H+H+H+H+将将将将Na+Na+Na+Na+换换换换入入入入细细细细胞内，然后由胞内，然后由胞内，然后由胞内，然后由Na+Na+Na+Na+泵泵泵泵将将将将Na+Na+Na+Na+送至送至送至送至组织间组织间组织间组织间液液液液 通通过过基底膜离开基底膜离开细细胞：胞：能量来源：能量来源：钠泵钠泵(K+(K+、Na+Na+、
5、-ATPase)-ATPase)驱动驱动，第四页，共三十四页。2.2.髓袢升枝粗段髓袢升枝粗段髓袢升枝粗段髓袢升枝粗段 吸收原尿中吸收原尿中吸收原尿中吸收原尿中30%30%35%35%的的的的Na+Na+，而不伴有水的再吸收。，而不伴有水的再吸收。，而不伴有水的再吸收。，而不伴有水的再吸收。是高效利尿药的重要作用部位是高效利尿药的重要作用部位K+-Na+-2Cl-K+-Na+-2Cl-共同转运共同转运共同转运共同转运(co-transport)(co-transport)系统：将系统：将系统：将系统：将2 2个个个个Cl-Cl-，一个，一个，一个，一个Na+Na+和一个和一个和一个和一个K+K
6、+同向转运到细胞内。同向转运到细胞内。同向转运到细胞内。同向转运到细胞内。转运动力：动力来自间液侧转运动力：动力来自间液侧K+、Na+-ATP酶对酶对胞内胞内Na+的泵出作用，即共同转运的能量来自的泵出作用，即共同转运的能量来自Na+浓度浓度差的势能，进入胞内的差的势能，进入胞内的Cl-，通过间液侧离开细胞，通过间液侧离开细胞，K+那么沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内，形成那么沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内，形成K+的再的再循环。循环。第五页，共三十四页。稀释功能稀释功能：原尿流经髓袢升枝时，随着：原尿流经髓袢升枝时，随着NaCl的再吸收，的再吸收，小管液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为
7、小管液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水低渗，进而形成无溶质的净水(freewater,CH2OH2O)。肾髓质高渗肾髓质高渗肾髓质高渗肾髓质高渗：NaCl被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，使髓袢所逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，最后形成呈渗在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。透压梯度的髓质高渗区。浓缩功能浓缩功能浓缩功能浓缩功能：当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，由：当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，由于管腔内
8、液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并经抗于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并经抗利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去、称净水的再吸收。合管，大量的水被再吸收回去、称净水的再吸收。第六页，共三十四页。3.远曲小管及集合管远曲小管及集合管吸收原尿吸收原尿Na+约约5%10%。方式：方式：Na+-Cl-同向转向机制同向转向机制噻嗪类噻嗪类Na+-H+交换：交换：H+和氨结合和氨结合Na+-K+交换过程，这是在醛固酮调节下进行交换过程，这是在醛固酮调节下进行的。的。第七页，共三十四页。二、常用利尿剂二、常用利尿剂强效
9、强效(高效能高效能)利尿剂利尿剂中效利尿剂中效利尿剂弱效弱效(低效能低效能)利尿剂利尿剂第八页，共三十四页。第九页，共三十四页。一、强效利尿药一、强效利尿药药物：呋噻米药物：呋噻米furosemide,速尿速尿依他尼酸依他尼酸etacrynicacid,利尿酸利尿酸作用快、强和短暂。作用快、强和短暂。主主要要抑抑制制髓髓袢袢升升支支粗粗段段K+-Na+-2Cl-同同向向转转运运系系统统阻阻碍碍NaCl的的重重吸吸收收，影影响响尿的稀释功能和浓缩功能。尿的稀释功能和浓缩功能。临临床床用用于于各各种种严严重重水水肿肿及及预预防防急急性性肾肾功功能衰竭能衰竭主要不良反响是水电解质紊乱，耳毒性。主要不
10、良反响是水电解质紊乱，耳毒性。第十页，共三十四页。呋噻咪呋噻咪furosemide,速尿速尿第十一页，共三十四页。【药理作用】【药理作用】1.利尿作用：作用强大，与剂量有关，有个体差异利尿作用：作用强大，与剂量有关，有个体差异机制：抑制肾小管髓袢升枝粗段机制：抑制肾小管髓袢升枝粗段机制：抑制肾小管髓袢升枝粗段机制：抑制肾小管髓袢升枝粗段K+-Na+-2Cl-K+-Na+-2Cl-共同转运共同转运共同转运共同转运(co-(co-transport)transport)系统，阻碍系统，阻碍系统，阻碍系统，阻碍NaClNaCl的重吸收，抑制了的重吸收，抑制了的重吸收，抑制了的重吸收，抑制了 稀稀稀稀
11、释功能；释功能；释功能；释功能；浓缩功能。浓缩功能。浓缩功能。浓缩功能。K+-Na+K+-Na+、H+-Na+H+-Na+交换增加交换增加交换增加交换增加2.扩血管：扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流扩血管：扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量量与前列腺素分解酶有关，对急性肾功能衰竭有利。与前列腺素分解酶有关，对急性肾功能衰竭有利。与前列腺素分解酶有关，对急性肾功能衰竭有利。与前列腺素分解酶有关，对急性肾功能衰竭有利。第十二页，共三十四页。【临床应用】【临床应用】1.1.水肿水肿水肿水肿：严重水肿，不常规应用：严重水肿，不常规应用2.急性肺水肿和脑水肿急性肺水肿和脑水肿扩血管扩血管利尿
12、利尿3.预防急性肾衰：预防急性肾衰：扩血管增加肾血流量扩血管增加肾血流量扩血管增加肾血流量扩血管增加肾血流量利尿冲洗肾小管利尿冲洗肾小管4.加速毒物排出加速毒物排出：配合输液：配合输液第十三页，共三十四页。【不良反响】【不良反响】1.水与电解质紊乱水与电解质紊乱低血容量低血容量低血钾：病症为恶心、呕吐、腹胀、低血钾：病症为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等，严重时肌无力及心律失常等，严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小管可引起心肌、骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝昏迷，故应的器质性损害及肝昏迷，故应注意及时补充钾盐，加服留钾注意及时补充钾盐，加服留钾利尿药可防止或减少低血钾的利尿药可防止或减少低血钾
13、的发生。发生。低血钠低血钠低氯碱血症等。低氯碱血症等。注意纠正低血注意纠正低血Mg2+第十四页，共三十四页。2.胃肠道反响：恶心、呕吐、上腹部不适，大胃肠道反响：恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血。剂量时尚可出现胃肠出血。3.耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰者易发生。肾衰者易发生。原因：耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内原因：耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如淋巴电解质成分改变，如Na+、Cl-浓度的升浓度的升高等可能与耳毒有关，高等可能与耳毒有关，耳毒性主要发生在使用高剂量利尿药时。耳毒性主要发生在使用高剂量利尿
14、药时。4.其他其他偶有皮疹、骨髓抑制。偶有皮疹、骨髓抑制。第十五页，共三十四页。【药物相互作用】【药物相互作用】氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应防等可增强高效利尿药的耳毒作用，应防止合用。止合用。非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排们的排Na+作用，尤其在血容量降低时。作用，尤其在血容量降低时。华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的毒性。白的结合部位，而增加药物的毒性。第十六页，共三十四页。(二二)中效利尿药中效利尿药噻嗪类利
15、尿药噻嗪类利尿药噻嗪类噻嗪类(thiazides)利尿药根本结构相似。利尿药根本结构相似。利尿药作用从弱到强的顺序依次为：利尿药作用从弱到强的顺序依次为：利尿药作用从弱到强的顺序依次为：利尿药作用从弱到强的顺序依次为：氯噻嗪氯噻嗪(chlorothiazide)氢氯噻嗪氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)氢氟噻嗪氢氟噻嗪氢氟噻嗪氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)(hydroflumethiazide)苄氟噻嗪苄氟噻嗪苄氟噻嗪苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)(bendroflumethiazide)环戊噻嗪环戊噻嗪(cyclopenthiazide)
16、。氯酞酮氯酞酮氯酞酮氯酞酮(chlortalidon)(chlortalidon)无噻嗪环结构，但其药理作用相无噻嗪环结构，但其药理作用相无噻嗪环结构，但其药理作用相无噻嗪环结构，但其药理作用相似似似似噻嗪类药物的效能相同，。噻嗪类药物的效能相同，。第十七页，共三十四页。【体内过程】【体内过程】口服吸收良好，吸收率口服吸收良好，吸收率80%。氯噻嗪吸收率只有氯噻嗪吸收率只有30%35%,稍差，稍差，在体内不被代谢在体内不被代谢排泄排泄肾小球滤过及近曲小管分泌肾小球滤过及近曲小管分泌少量由胆汁排泄。少量由胆汁排泄。第十八页，共三十四页。【药理作用】【药理作用】1.利尿作用利尿作用中等强度利尿中等
17、强度利尿机制：作用于髓袢升枝粗段皮质部机制：作用于髓袢升枝粗段皮质部(远曲小远曲小管开始部位管开始部位)干扰干扰Na+、Cl-共同转运系共同转运系统，减少统，减少NaCl的重吸收。同时伴有的重吸收。同时伴有K+的丧失。的丧失。对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制H+-Na+交换，略增加交换，略增加HCO3-的排泄。的排泄。第十九页，共三十四页。2.降压作用降压作用：排钠利尿排钠利尿降低血管对降低血管对CA的敏感性的敏感性3.抗尿崩症抗尿崩症减少饮水减少饮水抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集合管细胞内合管细胞内cAMP的含量，后者能提高远曲的
18、含量，后者能提高远曲小管对水的通透性。小管对水的通透性。第二十页，共三十四页。【临床应用】【临床应用】1.水肿水肿轻中度水肿轻中度水肿2.降血压降血压3.尿崩症尿崩症轻型轻型第二十一页，共三十四页。【不良反响】【不良反响】1.电解质紊乱电解质紊乱低血钾、低血镁、低氯碱血症低血钾、低血镁、低氯碱血症等。等。高血氨高血氨2.高尿酸血症及血尿素氮增高高尿酸血症及血尿素氮增高与尿酸竞争同与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少。一分泌机制，使尿酸排出减少。3.升高血糖升高血糖抑制了胰岛素的释放和组织对抑制了胰岛素的释放和组织对葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。4.其他其他偶有过敏反
19、响。偶有过敏反响。第二十二页，共三十四页。(三三)低效利尿药低效利尿药留钾利尿药留钾利尿药螺内酯螺内酯(spironolactone)(spironolactone)氨苯蝶啶氨苯蝶啶(triamterene)阿米洛利阿米洛利(amiloride第二十三页，共三十四页。螺内酯螺内酯(spironolactone)(spironolactone)【作用与用途】【作用与用途】利尿作用弱，起效慢而维时久留，仅当体内有醛固酮存利尿作用弱，起效慢而维时久留，仅当体内有醛固酮存利尿作用弱，起效慢而维时久留，仅当体内有醛固酮存利尿作用弱，起效慢而维时久留，仅当体内有醛固酮存在时才发挥作用。属留钾性利尿剂。在时
20、才发挥作用。属留钾性利尿剂。在时才发挥作用。属留钾性利尿剂。在时才发挥作用。属留钾性利尿剂。机制：机制：结构与醛固酮相似，螺内酯可与醛固酮竞争醛固结构与醛固酮相似，螺内酯可与醛固酮竞争醛固结构与醛固酮相似，螺内酯可与醛固酮竞争醛固结构与醛固酮相似，螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍蛋白质的合成，因此螺内酯能抑制酮受体，最终阻碍蛋白质的合成，因此螺内酯能抑制酮受体，最终阻碍蛋白质的合成，因此螺内酯能抑制酮受体，最终阻碍蛋白质的合成，因此螺内酯能抑制Na+-K+Na+-K+交换，减少交换，减少交换，减少交换，减少Na+Na+的再吸收和钾的分泌，表现出排的再吸收和钾的分泌，表现出排的再吸收和钾
21、的分泌，表现出排的再吸收和钾的分泌，表现出排Na+Na+留留留留K+K+作用。作用。作用。作用。用于用于伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用可预防伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用可预防伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用可预防伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用可预防低血钾低血钾低血钾低血钾第二十四页，共三十四页。附：附：醛固酮：醛固酮：作用于远曲小管细胞，与胞浆受作用于远曲小管细胞，与胞浆受体结合成醛固酮体结合成醛固酮-受体复合物，然后移入受体复合物，然后移入胞核，并诱导特异胞核，并诱导特异mRNA的形成，后者的形成，后者促进一种能调控管腔膜对促进一种能调控管腔膜对Na+、K+通
22、透性通透性的蛋白质的合成等。的蛋白质的合成等。第二十五页，共三十四页。【不良反响】【不良反响】久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，肾功能不良者禁用。肾功能不良者禁用。性激素样副作用。性激素样副作用。第二十六页，共三十四页。氨苯蝶啶氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利、阿米洛利(amiloride)二者结构不同但作用相同。二者结构不同但作用相同。二者结构不同但作用相同。二者结构不同但作用相同。【作用和用途】【作用和用途】【作用和用途】【作用和用途】作用于远曲小管及集合管，阻滞作用于远曲小管及集合管，阻滞Na+通道而减少通道而减少Na+的再吸收，抑制的再
23、吸收，抑制K+-Na+交换，排钠增加利尿。交换，排钠增加利尿。K+排泄减少。排泄减少。单用效果差，与噻嗪类合用。单用效果差，与噻嗪类合用。【不良反响】【不良反响】【不良反响】【不良反响】长期服用可引起高血钾症。肾功能不良者易发生。长期服用可引起高血钾症。肾功能不良者易发生。长期服用可引起高血钾症。肾功能不良者易发生。长期服用可引起高血钾症。肾功能不良者易发生。叶酸缺乏叶酸缺乏叶酸缺乏叶酸缺乏 氨苯蝶啶抑制二氢叶酸复原酶，引起肝硬化病人氨苯蝶啶抑制二氢叶酸复原酶，引起肝硬化病人氨苯蝶啶抑制二氢叶酸复原酶，引起肝硬化病人氨苯蝶啶抑制二氢叶酸复原酶，引起肝硬化病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血。服用
24、此药可发生巨幼红细胞性贫血。服用此药可发生巨幼红细胞性贫血。服用此药可发生巨幼红细胞性贫血。第二十七页，共三十四页。第二节第二节脱水药脱水药又称渗透性利尿药又称渗透性利尿药osmoticdiuretics是指能使组织脱水的药是指能使组织脱水的药物。物。包括：包括：甘露醇甘露醇山梨醇山梨醇高渗葡萄糖等。高渗葡萄糖等。第二十八页，共三十四页。特点特点特点特点：易经肾小球滤过；易经肾小球滤过；不易被肾小管再吸收；不易被肾小管再吸收；在体内不被代谢；在体内不被代谢；不易从血管透入组织液中。不易从血管透入组织液中。不易从血管透入组织液中。不易从血管透入组织液中。大大量量静静脉脉给给药药时时，可可升升高高
25、血血浆浆渗渗透透压压及及肾肾小小管管腔液的渗透压而产生脱水和利尿作用。腔液的渗透压而产生脱水和利尿作用。第二十九页，共三十四页。甘露醇mannitol临床用20%的高渗溶液。【药理作用】1脱水作用：口服吸收极少。静注后，不易从毛细血管渗入组织，提高血浆渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用。2利尿作用稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率，增加管腔渗透压，减少Na+和水的重吸收。3.增加肾血流量扩张肾血管，与促进PGI2分泌有关。第三十页，共三十四页。【临床应用】【临床应用】【临床应用】【临床应用】1预防急性肾功能衰竭预防急性肾功能衰竭维持足够的尿流量维持足够的尿流量维持足够的尿流
26、量维持足够的尿流量稀释有害物质稀释有害物质稀释有害物质稀释有害物质改善急性肾衰早期的血流动力学变化改善急性肾衰早期的血流动力学变化2脑水肿及青光眼脑水肿及青光眼脑水肿首选药脑水肿首选药降降低低青青光光眼眼患患者者的的房房水水量量及及眼眼内内压压，短短期期用用于于急急性性青光眼，或术前使用以降低眼内压。青光眼，或术前使用以降低眼内压。第三十一页，共三十四页。【不良反响】【不良反响】注注射射过过快快时时可可引引起起一一过过性性头头痛痛、眩眩晕晕和视力模糊。和视力模糊。禁禁用用于于慢慢性性心心功功能能不不全全者者，因因可可增增加加循环血量而增加心脏负荷。循环血量而增加心脏负荷。第三十二页，共三十四页
27、。山梨醇sorbitol甘露醇同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，水溶性较高，可制成25%的高渗液使用，进入体内后可在肝内局部转化为果糖，故作用较弱。葡萄糖50%的高渗葡萄糖，易被代谢并能局部地从血管弥散到组织中，高渗作用维持不久，常与甘露醇合用以治疗脑水肿。第三十三页，共三十四页。内容总结利尿药和脱水药。浓缩功能：当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。3.预防急性肾衰：。4.加速毒物排出：配合输液。大量静脉给药时，可升高血浆渗透压及肾小管腔液的渗透压而产生脱水和利尿作用。注射过快时可引起一过性头痛、眩晕和视力模糊。禁用于慢性心功能不全者，因可增加循环血量而增加心脏负荷第三十四页，共三十四页。