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1、 乙型肝炎病毒血清标志及其意义乙型肝炎病毒血清标志及其意义 肝病中心汤钰菁肝病中心汤钰菁 lBlumbergBlumberg 于于19651965年在澳大利亚土著人年在澳大利亚土著人 血清中发现澳大利亚抗原血清中发现澳大利亚抗原 (表面抗原）表面抗原）.lHBVHBV在我国感染率及发病率均高在我国感染率及发病率均高.l乙肝病毒两对半是我国约定俗成的俗称，乙肝病毒两对半是我国约定俗成的俗称，国际上统称乙型肝炎病毒血清标志。国际上统称乙型肝炎病毒血清标志。乙型肝炎病毒的结构乙型肝炎病毒的结构小球形颗粒小球形颗粒小球形颗粒小球形颗粒Danes Danes 颗粒颗粒颗粒颗粒管形颗粒管形颗粒管形颗粒管形
2、颗粒 lHBVHBV属嗜肝脱氧核糖核酸病毒属嗜肝脱氧核糖核酸病毒，其完整的病毒颗粒（即其完整的病毒颗粒（即 Dane Dane 颗粒）直径颗粒）直径4242nmnm。包括二部分：包括二部分：1 1、包膜蛋白即、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原乙型肝炎表面抗原(HBsAg)(HBsAg)，在肝细胞内合成，大量在肝细胞内合成，大量释放于血循环中，其本身只有抗原性而无感染性。释放于血循环中，其本身只有抗原性而无感染性。2 2、核心部分：包括双股环状核心部分：包括双股环状DNADNA，DNADNA聚合酶（聚合酶（DNA-PDNA-P），），核心抗原及核心抗原及E E抗原抗原，为病毒复制的主体，有传染性。为病
3、毒复制的主体，有传染性。l乙肝病毒感染后基本无法从人体内完全清除。一则乙肝病毒感染后基本无法从人体内完全清除。一则cccDNAcccDNA可能在患者肝内存活多年，二则乙肝病毒基因可能在患者肝内存活多年，二则乙肝病毒基因很早就可能和肝细胞核整合。很早就可能和肝细胞核整合。l微量微量HBVDNAHBVDNA对肝脏的影响：与癌变可能有关，乙肝病对肝脏的影响：与癌变可能有关，乙肝病毒再激活有关。毒再激活有关。HBV DNA检测检测lHBVDNA聚合酶链反应PCRl lHBV DNAHBV DNA定性和定量检测：反映病毒复制定性和定量检测：反映病毒复制定性和定量检测：反映病毒复制定性和定量检测：反映病毒
4、复制情况或水平，情况或水平，情况或水平，情况或水平，定量检测可判断复制程度、传染性大小、抗病毒疗效。lPCR因方法和试剂的灵敏性有一检测的阈值，不能表达极低复制水平的感染，因而并不能代替血清标志物的检测。事实上HBVM的检测与HBVDNA一样重要。在诊断、治疗及预后的判断 等方面等方面等方面等方面HBVDNA都不能替代。HBV感染的转归感染的转归急性急性HBV感染感染慢性慢性HBV感染感染 成年期感染成年期感染 5%10%肝硬化肝硬化肝肝功能功能衰竭衰竭肝细胞癌肝细胞癌 慢性慢性乙型乙型肝炎肝炎5年发生率年发生率12%25%5年发生率年发生率5%15%5年发生率年发生率20%23%肝肝移植移植
5、婴儿期感染婴儿期感染 85%95%HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症肝组织坏死炎症慢性慢性HBV感染的自然病程感染的自然病程 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活动或低复制期非活动或低复制期 再活动再活动活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化HBsAg 活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化Lok ASF.N Engl J Med 2002;
6、346(22):1682Yim HJ,Lok AS.Hepatology,2006,43:S173-S181慢性慢性HBV感染临床诊断小结感染临床诊断小结携带者携带者慢性乙肝慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝乙肝乙肝肝硬化肝硬化乙肝相关肝乙肝相关肝癌癌隐匿性慢性乙隐匿性慢性乙肝肝HBV携带者携带者(HBV DNA+)非活动性非活动性HBsAg携带者携带者(HBV DNA)轻、中、重轻、中、重活动期和静止期活动期和静止期代偿期代偿期失代偿期失代偿期HBeAg+乙肝乙肝HBV的复制过程的复制过程 Ccc DNACcc DNA(修补正链宿主宿主RNARNA聚合酶聚合酶RNA pregenomeRNA pr
7、egenomecapcape e3.5kb3.5kbHBV DNA HBV DNA 聚合酶聚合酶HBV的抗原抗体系统HBsAgHBsAg和和抗抗抗抗HBs1HBs1lHBsAg：组装病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋组装病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、大蛋白）。外模蛋白与其相应的抗体形成复合物与一些肝外白、大蛋白）。外模蛋白与其相应的抗体形成复合物与一些肝外疾病有关。疾病有关。lHBsAg:只具有抗原性，无传染性只具有抗原性，无传染性l 急性自限性急性自限性HBV感染：感染感染：感染HBV后后12周（周（1112周）周）HBsAg出现，持续出现，持续16周（周（20周）。
8、周）。l ASC和和CHB的的HBsAg可持续多年甚至终身。高滴度的可持续多年甚至终身。高滴度的HBsAg常常表示病毒的高复制水平，低滴度的表示病毒的高复制水平，低滴度的HBsAg可能在感染恢复期时病可能在感染恢复期时病毒低复制；或者在组织病变高度活动时病毒和抗原已被部分清除。毒低复制；或者在组织病变高度活动时病毒和抗原已被部分清除。l 少数可因病毒变异，以致少数可因病毒变异，以致HBsAg的抗原性有改变，与试剂抗体的抗原性有改变，与试剂抗体的亲和性降低的亲和性降低。l HBsAg负反馈调节肝内负反馈调节肝内CCCDNA的合成；目前认为其滴度与的合成；目前认为其滴度与肝内肝内CCCDNA的量呈
9、正相关。滴度与乙肝病毒的基因型有关的量呈正相关。滴度与乙肝病毒的基因型有关.HBV的抗原抗体系统HBsAgHBsAg和和抗抗抗抗HBs2HBs2l抗抗HBs：是一种保护性抗体是一种保护性抗体，出现在急性感染的后期（约半数在，出现在急性感染的后期（约半数在HBsAg（）后数月才可检出。（）后数月才可检出。612个月后逐步达到高峰，持续多个月后逐步达到高峰，持续多年后逐步下降。部分人终身不产生抗年后逐步下降。部分人终身不产生抗HBs。l l阳性表示：阳性表示：阳性表示：阳性表示：感染感染感染感染HBVHBV后病毒清除形成对后病毒清除形成对后病毒清除形成对后病毒清除形成对HBVHBV免疫力；对疫苗的
10、免免疫力；对疫苗的免免疫力；对疫苗的免免疫力；对疫苗的免疫应答；或疫应答；或疫应答；或疫应答；或HBIGHBIG的被动免疫。的被动免疫。的被动免疫。的被动免疫。l 单一低滴度的抗单一低滴度的抗HBs可以是假阳性。国内一期反应夹心法，国外二可以是假阳性。国内一期反应夹心法，国外二期反应夹心法假阳性率较低。期反应夹心法假阳性率较低。l HBV感染时间久，可能表现为感染时间久，可能表现为HBsAg()/抗抗HBs(+)慢性肝病（隐匿慢性肝病（隐匿性乙型肝炎）。抗性乙型肝炎）。抗HBs(+)的肝硬化少数仍由乙型肝炎进展而来；的肝硬化少数仍由乙型肝炎进展而来；30%乙型肝炎肝硬化进展的乙型肝炎肝硬化进展
11、的HCC可抗可抗HBs（+）。）。l前前S蛋白蛋白/抗前抗前S蛋白：蛋白：前前S：出现在急性：出现在急性HBV感染的最早期感染的最早期,在在HBsAg消失之前消失消失之前消失,是病毒清除的最早迹象。抗前是病毒清除的最早迹象。抗前S是最早出现的抗是最早出现的抗体，前体，前S抗体参与病毒清除机制。最早出现抗前抗体参与病毒清除机制。最早出现抗前S，可能是病毒将清，可能是病毒将清除最早标志物。在暴发性肝炎，出现抗前除最早标志物。在暴发性肝炎，出现抗前S可能预示垂危中的生机。可能预示垂危中的生机。HBV的抗原抗体系统HBcAgHBcAg和和抗抗抗抗HBc1HBc1lHBcAg：是病毒核壳的结构蛋白，包裹
12、在病毒的核心中，不能直接在血清中检出，较HBsAg有更强的免疫原性。几乎所有感染者抗HBc 阳性。肝细胞坏死，细胞内的HBcAg可释放入血，致机体产生抗HBc反应。HBV的抗原抗体系统HBcAgHBcAg和和抗抗抗抗HBc2HBc2l抗抗HBc：非保护性抗体；产生早、量大、持续时间长；是HBV感染的印证。在急性期几乎在所有感染个例都可检出抗HBc，有时是唯一的血清标志物。无论肝病是否存在或病毒已否清除，抗HBc可持续存在数十年。国外一些地区以抗HBc筛检HBV感染供血，认为是最灵敏的血清学试验；我国有大量抗HBc(+)的过去感染者，不宜作为筛检的标志物。单项抗HBc(+)的患者在接受免疫抑制剂
13、治疗可能存在乙肝病毒再激活的风险。是否提前预防有争议，至少应随访。l假阳性：在我国正常人群中约近10%可检出单一抗HBc,单一抗HBc有很高的假阳性，可达30%甚至更高。原因：未完全成熟的B细胞对任何抗原都是敏感的，可被非特异地激活，能产生低滴度的IgM-及或IgA-抗HBc。lIgM-/IgG-抗HBc：抗HBcIgM早期抗体（1周6月），抗HBcIgG出现晚终身。高滴度的抗HBc(主要是IgM)表示现行感染；被认为诊断急性乙型肝炎的“金标准”。低滴度的抗HBc(主要是IgG)表示过去感染。HBV的抗原抗体系统HBeAgHBeAg和和抗抗抗抗HBe1HBe1lHBeAg：是功能蛋白。是临床上
14、表达病毒复制较实用的血清标志物。l 临床意义：在急性HBV感染HBeAg仅存在于感染的早期，在病变极期之后HBeAg消失，持续存在者预示趋向慢性。l 在AsC，HBeAg是免疫耐受的调节因子，在感染的较前阶段HBeAg持续存在，是免疫耐受的高感染低应答期。l前前C区或区或C基因启动子变异可导致基因启动子变异可导致HBeAg阴性而事实上HBVDNA存在复制。40%肝炎为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。HBV的抗原抗体系统HBeAgHBeAg和和抗抗抗抗HBe2HBe2l抗HBe（+）：部分保护性抗体；是HBV感染病毒复制低下、病变静止的标志；但在抗HBe(+)慢性活动性肝病可有病毒活跃复制，绝大多
15、数是前C或C基因启动子变异毒株，是病变持续活动的原因。HBeAg血清学转换免疫激活病变活动病毒复制静止，是临床抗病毒药物的停药标准。l 有些HBV感染HBeAg消失后可不出现抗HBe（小二阳）。HBeAg()/抗HBe()的慢性HBV感染有不同的感染状态：有的表示病毒复制已静息，但无抗HBe应答；有的病毒复制一时减少，HBeAg消失后可再现。HBV感染后血清学表现的基本解释 HBsAg抗HBs抗HBcIgM抗HBc解释+急性感染早期，少数不出现抗HBc的慢性感染+急性感染+慢性感染+感染恢复+急性感染恢复过程中的“窗期”+远期感染后，或HBsAg（）慢性HBV携带者+远期感染后，疫苗应答，或近
16、期HBIG注射 HBV血清学检测血清学检测 基本意义基本意义项目项目项目项目 意义意义意义意义 HBsAg HBsAg 标志标志标志标志HBVHBV感染，但急性肝炎或慢性病变活动却可能由于感染，但急性肝炎或慢性病变活动却可能由于感染，但急性肝炎或慢性病变活动却可能由于感染，但急性肝炎或慢性病变活动却可能由于 重叠其他病因重叠其他病因重叠其他病因重叠其他病因抗抗抗抗-HBs-HBs 感染后免疫；对疫苗的免疫应答；或感染后免疫；对疫苗的免疫应答；或感染后免疫；对疫苗的免疫应答；或感染后免疫；对疫苗的免疫应答；或HBIGHBIG的被动免疫的被动免疫的被动免疫的被动免疫 表示对表示对表示对表示对HBV
17、HBV有免疫力有免疫力有免疫力有免疫力HBeAg HBeAg 反映反映反映反映HBVHBV复制，有病毒血症，血液有高传染性；与病变程度复制，有病毒血症，血液有高传染性；与病变程度复制，有病毒血症，血液有高传染性；与病变程度复制，有病毒血症，血液有高传染性；与病变程度 并不一定相关并不一定相关并不一定相关并不一定相关,可作为可作为可作为可作为HBVHBV复制和传染性高的指标复制和传染性高的指标复制和传染性高的指标复制和传染性高的指标抗抗抗抗-HBe-HBe ALTALT持续正常者表示持续正常者表示持续正常者表示持续正常者表示HBVHBV低复制或不复制，血液低复制或不复制，血液低复制或不复制，血液
18、低复制或不复制，血液 低传染性；低传染性；低传染性；低传染性；ALTALT波动者表示波动者表示波动者表示波动者表示HBVHBV可能有可能有可能有可能有pC/ntG1896ApC/ntG1896A或或或或BcpBcp 变异，病变可轻可重变异，病变可轻可重变异，病变可轻可重变异，病变可轻可重，表示表示表示表示HBVHBV仍有复制仍有复制仍有复制仍有复制 抗抗抗抗-HBc-HBc 低滴度表示过去感染；高滴度表示现行感染低滴度表示过去感染；高滴度表示现行感染低滴度表示过去感染；高滴度表示现行感染低滴度表示过去感染；高滴度表示现行感染，感染过感染过感染过感染过HBVHBV，无论是否被清除，均为阳性无论是
19、否被清除，均为阳性无论是否被清除，均为阳性无论是否被清除，均为阳性抗抗抗抗-HBc IgM-HBc IgM高滴度表示急性或近期感染；活动性病变可出现高滴度表示急性或近期感染；活动性病变可出现高滴度表示急性或近期感染；活动性病变可出现高滴度表示急性或近期感染；活动性病变可出现 低滴度低滴度低滴度低滴度抗抗抗抗-HBc IgM-HBc IgM阳性提示阳性提示阳性提示阳性提示HBVHBV复制复制复制复制 。不典型的血清学表现不典型的血清学表现1 HBsAg和抗HBsl单一HBsAg阳性：在所有肝炎病毒标志物中HBsAg比较稳定，罕有假阳性。l单一HBsAg见于急性HBV感染的最早期，一般随之出现HB
20、eAg和IgM抗HBcl单一HBsAg：若滴度较低，可能是非特异性反应。不典型的血清学表现不典型的血清学表现2l在慢性HBV感染者很少有HBsAg和抗HBs 共存，出现抗HBs并不一定表明HBsAg将清除和感染的恢复。l两者共存可能由于：低滴度假阳性反应；最常见的是S基因的免疫逃逸变异，其编码的HBsAg抗原性改变，野生型抗HBs不能将其清除；前后感染种亚型HBV、或HBsAg与其抗体之间仅有低亲和性。lHBsAg阴性/HBeAg阳性：这一罕见血清谱可能由于编码HBeAg的基因片段短暂整合 不典型的血清学表现不典型的血清学表现3抗HBc异常l抗HBc阴性：HBV感染可以不出现或迟出现抗HBc（
21、主要见于免疫低下和透析患者）l 缺乏抗HBc也可因感染的病毒变异。HBsAg(+)/抗HBc()感染可因前C区缺失和其他变异而不能检出对核壳蛋白的免疫应答。l单一的抗HBc阳性:常见的情况是感染后曾同时存在抗HBc和抗HBs,抗HBs可先消失，而仅存单一的抗HBc。l 在单一的抗HBc(+)的慢性活动性肝炎病人中，60%以上可检出HBVDNA；l而在单一抗HBc(+)的“健康”人中，也有30%可检出病毒。以单一抗HBc反应性表达的慢性HBV感染，较常见于免疫虚损和静脉毒癖的个例；在丙型肝炎高发地区较常是HCV干扰了HBsAg的合成 大、小三阳”及各种组合l大三阳：HBsAg（+）HBeAg（+
22、）抗HBe（-）抗HBc（+）l小三阳：HBsAg（+）HBeAg（-）抗HBe（+）抗HBc（+）l小二阳：HBsAg（+）HBeAg（-）抗HBe（-）抗HBc（+）考评疗效的指标考评疗效的指标彻底痊愈：肝组织内cccDNA的清除是最后也最难，因此可作为彻底痊愈的标志。临床治愈：伴有HBVDNA转阴的HBsAg转阴或血清学转换可被认为是乙肝临床治愈的标志。目前常用的HBeAg血清学转换只反应血清中HBV的清除或部分清除及免疫功能的部分恢复，其肝组织内仍有少量病毒复制并不断表达HBsAg。仅仅是抗病毒的停药指标。考评疗效的常用指标考评疗效的常用指标lHBsAg消失：-完全应答l抗病毒治疗后出
23、现的机会不高(普通IFN治疗:平均8%;拉米夫定或阿德福韦治疗:1-2%)临床上可行性不高(可能造成患者过高的期望lHBV DNA清除或抑制：-病毒学应答。诸多长期随访研究表明抗病毒治疗产生持续应答的患者可以改善临床最终结局，而在治疗期间暂时抑制病毒者是否可以获得任何长期益处尚不清楚lALT恢复正常：生化应答le血清转化：血清学应答l （HBeAg消失+抗HBe产生）l肝脏组织学表现：-组织学应答 HBeAg 的血清转换的血清转换 大部分临床研究把HBeAg阴转作为抗病毒治疗的终点，主要依据是在HBV感染的自然史中，HBeAg阴转，一般会伴随抗-HBe的产生一旦HBeAg持续转换,DNA和AL
24、T将有持续应答。HBeAg血清转换可自然发生，或在抗病毒血清转换可自然发生，或在抗病毒 治疗中发生治疗中发生 HBeAg血清转换作为判定疗效的替代指标血清转换作为判定疗效的替代指标 HBeAg血清转换后的转归：血清转换后的转归：疾病自然终止，可产生抗疾病自然终止，可产生抗HBs 病情稳定（非活动性病情稳定（非活动性HBsAg携带状态）携带状态）肝炎再发，肝炎再发，HBeAg+/HBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝 Hsu YS et al.Hepatology 2002;35(6):1522 现阶段我们对慢乙肝治疗目标和治疗终点的认识二级终点二级终点:非活动性非活动性HBsAg携带者状态携带者状态一
25、级终点一级终点:HBsAg消失消失,HBV-DNA 清除清除三级终点:治疗中维持的联合应答单纯的保持肝功能正常?1 1最终目标最终目标慢性乙肝治疗目标和终点慢性乙肝治疗目标和终点理想和现实理想和现实“理想的”最终目标：清除炎症，减少并发症，提高生活质量，延长生命“理想的”疗效终点：HBsAg消失，HBV DNA清除“现实的”疗效终点：持续的联合应答(SR6,SR12)-e 抗原转换(e抗原阳性者)-HBV DNA抑制到低水平-ALT恢复正常“其次的”疗效终点:治疗中维持的联合应答-HBV DNA抑制-ALT恢复正常 Lok ASF et al.Hepatology 2001;34(6):1225 Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120(7):1828l l 谢谢l