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1、第一章药品质量研究的主要内容与药典的概况药品质量标准的内容1、名称：药品中文名须按照 中国药品通用名称（CADN）收载的名称及其命名原则命名。药品英文名称除另有规定外，均采用国际非专利药名（INN）。中国药典收载的药品中文名称均为法定名称；列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称2、分子式分子量3、性状：对药物外观、臭、味、溶解度、物理常数等的规定，反映了药物特有的物理性质药品质量标准的项目4、鉴别：根据药物的分子结构、理化性质、采用物理、化学或生物学方法来判断药物真伪。包括：区分药物类别的一般鉴别试验和证实具体药物的专属鉴别试验两种类型。不完全代表对药品化学结构的确证。5、检查：是对药物的安
2、全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析。包括：反映药物安全性和有效性的试验方法与限度、反映药物制备工艺的均一性和纯度的要求等内容。标准中的各杂质检查项目均系指：该药物在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质，如残留溶剂、有关物质等。工艺变更，需增修订有关项目。6、含量测定：是指采用规定的试验方法，对 药 品（原料及制剂）中有效成分的含量进行测定。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。7、药物稳定性试验影响因素：高温、高湿、强光照射、甚至破坏目的：确定药物的固有稳定性、可能的降解产物与途径。加速试验：模拟极端气候条件下的试验目的：为制剂工艺、包装、运输、
3、贮存提供依据。长期试验：模拟实际贮存的条件下试验目的：为制订药物的有效期提供依据。8、精确度原则：4 舍 6 入 5 成双称 取“0.1g”指能够称取的重量为0.060.14g称 取“2.0g”指能够称取的重量为1.952.05g称 取“2.00g”指能够称取的重量为1.9952.005g精密称定：称取的重量应准确至所取重量的千分之一称定：称取的重量应准确至所取重量的百分之一精密量取：量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求量取：可用量筒或按照量取体积的有效位数选用量具。取用量为“约”若干：取用量不得超过规定量的+-10%中国药典最新版本：2015版 分为四部：一部为中药相关；
4、二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品等；三部为生物制品；四部收载通则和药物辅料国外部分药典：美国药典(U S P-N F)英国药典(BP)欧洲药典(EP)日本药局方(J P)国际药典(P h.I n t.)第二章药物的鉴别试验1、药物的鉴别试验：是根据药物的某些物理、化学或生物学等特性所进行的试验，以判定药物的真伪。一般鉴别试验：只能证实是某一类，不能证实是哪一种.专属鉴别试验：证实某一种药物的依据。不完全代表对药物化学结构的确证。对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。化学鉴别法一一呈色反应鉴别法(1)三氯化铁呈色反应：用于酚羟基或水解后产生酚羟基。(2)异羟后酸铁反
5、应：多用于芳酸及其脂类，酰胺类。(3)玮三酮呈色反应：用于AA和结构中含有氨基糖单元的药物。(4)重氮化一偶合显色反应：用于芳伯氨基或潜在芳伯氨基。(5)氧化还原显色反应及其其它颜色反应：多巴胺等酚性药物与三氯化铁试液呈色，加碱溶液后的变色反应。第三章药物的杂质检查1 0、杂质：任何影响药品纯度的物质均为杂质药物的纯度：药物的纯净程度区别与化学试剂的纯度化学试剂不能作为药品药物纯度：主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑，只有合格品和不合格品。化学试剂的纯度：才杂质可能引起的化学变化以及对使用范围和使用目的影响程度加以限定,不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。按来源分般质在 自 然
6、界 中 分 布 较 广 泛，在 大 多 数药 物 的 生 产 和 贮 藏 过 程 中 均 容 易 引入 的 杂 质。也 称 信 号 杂 质。如：酸、碱、水 分、氯 化 物、硫 酸盐、重 金 属、碑 盐。特殊杂质特 定 药 物 的 生 产 和 贮 藏 过 程 中 引入 的 杂 质。也 称 有 关 物 质。如：阿 司 匹 林 一 游 离 水 杨 酸，甲 硝 哇-2-甲 基-5-硝 基 咪 哇。11、杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。杂质的最大允许量 标准液浓度*体积杂质限量=-*100%=-*100%供试品的量 供试品的量v*cL=-*100%S例1、对乙酰氨基酚中氯化物:寸油样品 2.0g
7、-100ml 25ml=Cl-RS：氯化钠标准溶液(10ugC17ml)制成对照溶液方法：取 5.0ml比较，样品管不得比对照管更浓计算：C1离子限度()?L=525ml=检查限 量 ：Pb斗 5ppm计 算：标 准 铅 溶 液(lOpg/ml Pb)应 取 多 少?u VxO.Ol3=4x1000 xlO6V=4 x 1000 x50.01 x IO6=2.0(ml)一般杂质的检查方法氯化物的检查法注意事项：（1）标准氯化钠溶液：以50ml中含5080ug的 C1为宜。（2）加入硝酸可避免弱酸银盐，如碳酸银、磷酸银以及氧化银的干扰，且可加速氯化银沉淀的生产并产生较好的乳浊。（3）溶液不澄清，
8、可过滤，滤纸用硝酸水溶液洗。（4）供试品带颜色，可用内消色法消除干扰。一般杂质的检查方法铁盐检查法硫氟酸盐法样品：Fe2t-忆 2Fe3+6SCN;Fe（SCN）3-显红色对照：Fe3+（c.V）+6SCN HC1 Fe（SCN）6】？显红色5-90ug Fe3+/50ml：吸光度与浓度线性良好10-50ugFe3+/50ml：目视比色明显一般杂质的检查方法重金属检查法重金属：在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、睇、铀等。在药品生产过程中遇到铅的机会较多，铅在体内又易积蓄中毒，故检查时以铅为代表。ChP2015收载三种检查方法第一法硫代乙酰胺法第
9、二法炽灼后的硫代乙酰胺法第三法硫化钠法一般杂质的检查方法一残留溶剂测定法残留溶剂：在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去有机溶剂。第 一 类（毒性大，应避免使用）第 二 类（有一定毒性，应限制使用）第 三 类（危害性较小，GMP或其它质量要求限制使用，限量一般为0.5%）第 四 类（尚无足够毒理学资料，GMP或其它质量要求限制使用）第四章药物的含量测定与分析方法的验证定量分析方法容量分析法1、容量分析法：也称滴定法：将已知浓度滴定液滴加至被测药物溶液中，至滴定终点，根据滴定液的浓度，体枳和滴定度，计算含量。2、特点与适用范围：方法简便易行；方法耐用性高；测定结果准确
10、；方法专属性差；适用于原料药含量测定。3、有关计算滴定度(T)：每 1ml规定浓度的滴定液所相当的被测药物的质量(mg)通式：T(mg/ml)m xa/b x Mm:滴定液的摩尔浓度；a 和b 分别为滴定反应式中被测药物与滴定剂的摩尔数;M 为被测药物的毫摩尔质量例 1：碘量法测定VC含 量 C6H8O6+12-C6H6O6+2 HI7=0.05xx176.13=8.806(mg/ml)每 1ml 碘滴定液(0.05mol/L)相当于 8.806(mg/ml)含量测定直接滴定法：含 量()100W校正因数F=含 量(%)V XT V X T V XT xFr-*i0（=*i0）=-r *1 0
11、 0 间 接 滴 定 法 书 本 pl57生成物滴定法：药物与A 作用生成B,用滴定液滴定B,百分含量计算与直接滴定法相同D+A 1P；P+B-PB1：x c 1：y1：ny注意：药物与化合物A-B 摩尔比的转化例题：葡萄糖酸镖钠(Sb=121.76)含量测定本品约0.3 g,加 水 100ml、盐 酸 15ml与碘化钾试液10m L暗处放置10分钟，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定，计算滴定度TSb5+2 F f Sb3+I2 I2+2 S2O2-3 f 2 Y+S4O2-6n=1 y=21 1T=m x-x M=0.1 x 2*x 121.76=6.088mg/m/)每 1ml硫
12、代硫酸钠滴定液(O.lmol/L)相当于6.088mg锦(Sb)剩余量滴定法：加入定过量滴定液A,用滴定液B 滴定剩余的A书本pl57下.(VAx FA-VB X FB)XTA含 量()=-x 100W含量(%)=(啜 X100其中：=W注：浓度校正因子F 为滴定液B 的FB 滴定度T 为滴定液A 的TA取标示量为0.3 g/片的阿司匹林片1 0 片，质量为3.5 4 6 9 g,研细，粘密称取其片粉0.3 5 9 2 g,用2 0 ml中性乙醇溶解，加酚忸指示剂3 滴，滴加氮氧化钠液至使溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠溶液（0.1 mo l/L）4 0 ml，至水浴上加热1 5 mi n,迅速
13、冷至室温，用硫酸液（0.0 5 3 9 mo l/L）滴定至终点，消耗1 9.0 2 ml,空白消耗该溶液3 4.7 8 mL,求阿司匹林片标示量的百分含量。1 ml氢氧化钠液。1 mo l/L）相当于1 8.0 2 mg 阿司匹林。标示量的%=X xlO O%W Bc 0.0 5 3 9 y e 3.5 4 6 9（3 4.7 8-1 9.0 2）x-xl8.0 2 -=-姻-x 1 x 1 0 0%=1 0 0.8%例题：3 5 9.2 0.3定量分析方法光谱分析法4、紫外-可见分光光度法：基于对紫外光区（1 9 0-4 0 0 nm）和可见光区（4 0 0-8 0 0）单色光辐射的吸收特
14、性建立的光谱分析方法5、原理：A =I g i =Eel（郎伯-比尔定律）6、特点和适用范围：方法简便易行；方法灵敏度高；结果准确度较高；方法专属性较差；适用于制剂含量测定与定量检测7、有关计算对照品比较法：溶液浓度（C x）=空,AR原料药：含量（）=生:4X，D X 1 0 0ARXW制剂：标小量 （z）=CR x-A-x x D x-W-x 1 0 0ARxW x B其中：D为稀释体积（ml）,B为标示量（规格）吸收系数法溶液浓度（g/mD =W砺原料药：含 量（）=盛篝 1 0 A x D x W制剂：标示量（）=1%X-X 1 0 0E 酰 x 1 0 0 x I V x B式中：E
15、 i%i c m 为百分吸收系数一浓度为I g/l O O m l 时的吸光度定量分析方法色谱分析法8、高效液相色谱法（H P L C）9、特点与适用范围：高灵敏度：n g-p g/m l；高专属性：选择性检测；：高效能与高速度；适用于复方制剂含量测定系统适应性试验灌蝌弱”16（讨 0优”5.54（修 ）2（2）分离度（3）灵敏度叫喇府区R*2%&）；尺=_ 也U 4 5人+吗 1.70（%,能 +吗.”2）定量（LOQ）,S/N10;定性（LOD）,S/N3以峰高定量时，丁值应在0.95T.05之间峰面积NSDS2.0%（n=5）*叫 叫一.7.*31-10、HPLC测定法与计算 书本pI6
16、7药物分析方法的验证（书本pl69,p204）11、分析方法验证的内容：准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性12、准确度Accuracy：指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（）表示含量测定基 质 无（原料药）/可 模 拟（制剂）回 收 率（）=|x l 0 0加入量基质不可模拟（制剂，中药）回 收 率（）=测喉底 值x loo加入量杂质检测方法同13、精 密 度 Precision：同一均匀供试品多次取样测定所得结果之间的接近程度，相对标准偏 差（,RSD）14、专属性Specificity：在其他成分（杂质，降解产物，辅料等）存在下，分析方法能
17、正确测试出被测物的能力15、检 测 限（LOD）：指试样中被测物能被检测出的最低浓度或量，是一种限度检验效能指标，反应方法的灵敏度。直观法：目视法评价的方法：化学反应/TLC-鉴别的显色法；杂质检测的TLC信噪比法：显示信号与噪声水平的方法:HPLC-S/N=3（2）时的相应浓度或量标准偏差/标准曲线16、定 量 限（LOQ）：指试样中被测物能被定量测定的低浓度或量，是一种定量检验效能指标，反应方法的灵敏度。分析样品的制备样品制备的常用方法17、样品制备的常用方法：直接溶解法、提取分离法、萃取浓集法、化学分解法、化学衍生化法、有机破坏法18、有机破坏法：适用于结合牢固的含金属，卤素，氮，硫，磷
18、等元素有机药物分析时药品制备酸破坏法（湿法/凯氏定氮法）：硫酸为分解剂；氧 化 剂（硝酸/高氯酸）辅助分解，适用于含氮药物碱破坏法（干法/高温）：无水碳酸钠，氢氧化钙等辅助灰化，用于含卤素或含硫药物鉴别，用于含磷药物含量测定示例：ChP2015乙胺嗜咤氯元素的鉴别本品0.1 g,加无水碳酸钠0.5 g,混合，炽灼，残渣用水浸渍，滤过，滤液中滴加硝酸至遇石蕊试纸显红色，显氯化物鉴别（1）的反应。氧瓶燃烧法：含待测元素的有机药物在充满氧气的燃烧瓶中燃烧有机结构：彻底分解为CO2和 H2O待测元素：转化为不同价态的氧化物或无氧酸在适当的吸收液中多以酸根离子形式存在，用于含卤素或含硫药物的鉴别与定量测
19、定 燃烧产物与吸收液 氟-HF:水 氯HCI:水-氢氧化钠 澳Br2+H B r:水-氢氧化钠-二氧化硫 碘l2（+HIO）:水-氢氧化钠（二氧化 硫）硫SO3（+SO2）:水-过氧化氢 磷P2O5 H4P2O7l（HPO3）n:水-硝酸（煮沸）第六章芳酸类非笛体抗炎药物的分析1、2、非幽体抗炎药：一类不含有凿体骨架的抗炎药，是目前临床使用最多的药物种类之一。芳酸类非幽体抗炎药物的结构特征：苯环取代的痰酸结构3、水 杨 酸（游离）阿司匹林（乙酰化）基本性质酸性:甲酸；乙 酸（双氯芬酸，口引味美辛，布洛芬，酮洛芬，蔡普生）；酰 胺（毗罗昔康，美洛昔康，尼美舒利，对乙酰氨基酚）酸性强度大到小：甲
20、酸（p k a=3.7 5）乙 酸（p k a=4,7 6）酰 胺（无明显酸性）水解性：酯 键（阿司匹林，双水杨酯）；酰 胺（口引噪美辛，口比罗昔康，美洛昔康，对乙酰氨基酚）吸收光谱特性：紫外特征光谱 最大吸收波长/吸收系数一鉴别;吸收系数一定 量 检 测（含量均匀度，溶出度/释放度）红外特征光谱 特 征 峰 位（波数）一鉴别I基团或元素特性：酚/烯醇羟基：阿司匹林；对乙酰氨基酚；毗罗；美洛昔康二苯甲酮：酮洛芬元 素 硫（S）：美洛昔康鉴别试验一三氯化铁反应水杨酸反应一紫堇色条件：中性或弱酸性（p H 4 6）阿司匹林：煮沸酚羟基反应对乙酰氨基酚：蓝紫色（水溶液）鉴别试验一重氮化-偶合反应对乙
21、酰氨基酚f对氨基酚游离芳伯氨基一重氮盐一红色偶氮化合物有关物质与检查6、阿司匹林/双水杨酯：HPLC/FeCh（游离水杨酸）7、对乙酰氨基酚：HPLC（对氨基酚；对氯苯乙酰胺）含量测定8、原料药测定法：直接滴定法；返滴定法；水解后剩余滴定法9、药物制剂分析法：紫外-可见分光光度法；反相高效液相色谱法10、直接滴定法的测定：约 0.4g,精密称定，加中性乙醇（对酚酷显中性）20ml溶解，加酚酥指示液3 滴，用氢氧化钠滴定液（O.lmol/L）滴定 T=18.02mg11、可直接滴定的药物:阿司匹林，水杨酸，双水杨酯，二氟尼柳，甲芬那酸，布洛芬，酮洛芬，蔡普生，口引跺美辛及尼美舒利第七章苯乙胺类拟
22、肾上腺素药物结构与性质1、酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，HO与金属离子配位呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色2、弱碱性：烧胺基侧链，仲胺氮-弱碱性，游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，成盐一改善水溶性、稳定性3、光学活性：手性碳原子，具有旋光性。4、共筑取代苯环特性：紫外特征吸收、红外官能团特性吸收、芳伯氨基一克仑特罗、氨澳索鉴别试验一与三氯化铁试液的反应鉴别试验氧化反应（酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氟化钾氧化呈现不同颜色）药物三氯化铁肾上腺素Adrenaline0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫红色盐酸异丙肾上腺素Isoprenaline hy
23、drochloride深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色重酒石酸去甲肾上腺素Noradrenaline bitartrate翠绿色，加 5%碳酸氢钠试液显蓝色，红色盐酸去氧肾上腺素Phenylephrine hydrochloride紫色盐酸多巴胺Dopamine hydrochloride墨绿色，滴 加 1%氨溶液，显紫红色硫酸沙丁胺爵Salbutamol sulfate硫酸沙丁胺醇加三氯化铁试液2 滴，振摇，溶液显紫色；加碳酸氢钠试液，即成橙黄色浑浊液碘或过氧化氢肾 上 腺 素 -肾上腺素红中性或酸性放置棕红色多聚体碘盐酸异丙肾上腺素-偏酸性条件口 主，硫代硫酸钠异内肾上腺素红
24、-淡红色溶液重酒石酸 酒石酸氢钾饱和液去甲肾上腺素-碘试液硫代硫酸钠pH 3.56放置5min溶液为无色或仅显微红色或淡紫色肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的深红棕色或紫色鉴别试验双缩服反应芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩版特征反应。ChP2015盐酸麻黄碱：取本品10mg加 水 1ml溶解后，加硫酸铜试液2 滴与20%氢氧化钠液1 m l,即显蓝紫色，加乙醛1ml振摇、放置，乙醛层显紫红色，水层变为蓝色。鉴别试验与亚硝基铁甑化钠反应（Rimini试验）重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基5mg重酒石酸间羟胺 甯卢亚硝基铁氟化钠试液落溶解 丙酮2 d,碳酸氢钠0.2g60,Imin.此乜-红紫色脂肪伯氨基
25、的专属反应，丙酮不含有甲醛特殊杂质检查（酮体检查）9、生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。盐酸去氧肾上腺素 Phenylephrine Hydrochloride含量测定10、非水溶液滴定法是在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法。主要用来测定有机碱及其氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐以及有机酸碱金属盐类药物的含量,也用于测定某些有机弱酸的含量。酸性溶剂（给出质子的能力比较强）：冰醋酸 碱 性 溶 剂（接受质子的能力比较强）：DMF 两 性 溶 剂（兼具酸碱两种功能）：甲醇 惰 性 溶 剂（没有酸碱性）：氯仿，甲苯，丙酮冰醋酸为溶剂，高氯酸为滴定剂；醋酸汞消除氢卤酸的干扰，现多用醋酎指
26、示 剂（终点颜色应以电位滴定时的突跃点为准，并将滴定结果用空白试验校正）：结晶紫等；若碱性较弱则加醋酊使突跃明显例：盐酸异丙肾上腺素一一直接滴定，结晶紫为指示剂盐酸克伦特罗一一加醋酸汞消除氢卤酸干扰；由于碱性较弱，电位法指示终点硫酸沙丁胺醇一一加入醋醉以增大突跃，结晶紫为指示剂注：加入醋酊注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酢。11、强酸在冰醋酸中的总强度的顺序为：HC104 HBr H2SO4HC1 HNO312、由于氢卤酸在HAc中酸性较强，对滴定有影响。排除方法：2BH，X+HgAc2T 2BH+-Ac+HgX2（gHAc 中难电离）加入过量的HgAc/HAc溶 液
27、（13倍），不影响结果第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物COOC2H5苯佐卡因(Benzocaine)H2NCOOCH2cHzN(C2H5)2-HC1盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)结构与性质1、局麻药物：对氨基苯甲酸酯类（酯键）；酰苯胺类（酰胺键）2、局麻药物的化学结构通常包括三个部分：亲脂芳环；连接基团；亲水性胺基3、芳伯氨基特性对氨基苯甲酸酯类药物：芳伯氨基酰苯胺类药物：不易水解，通常不显芳伯氨基特性反应4、水解特性：对氨基苯甲酸酯类药物中酯键，易水解5、弱碱性脂煌胺侧链均为叔胺氮原子（除苯佐卡因外），具有：有机弱碱性；存在形式：盐酸盐6、与重金属离子反应
28、特性7、吸收光谱特性：UV IR8、其他特性：其游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂鉴别试验重氮化-偶合反应芳伯氨基和潜在芳伯氨基：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺芳香第一胺类的鉴别反应（通则0301）：生成有色偶氮染料（橙黄到猩红色）步骤：取供试品约50m g,加稀盐酸1ml,必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加 0.1mol/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性P-蔡酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。鉴别试验与金属离子的反应酰芳氨-烧胺氮原子与金属离子络合显色（盐酸利多卡因）与铜和钻离子反应：硫酸铜/碳酸钠试液-蓝紫色配合物一 显 黄 色（溶于氯仿）示例：盐
29、酸利多卡因取本品0.2 g,力 口 水 20ml溶解后，取溶液2 m l,加硫酸铜试液0.2ml与碳酸钠试液1 m l,即显蓝紫色；加氯仿2 m l,振摇后放置，氯仿层显黄色。说明：在同样条件下氨基甲酸酯类不发生此反应。鉴别试验水解产物反应有些具有酯键结构，在碱性条件下可水解，利用其水解产物的特性或与某些试剂的反应可进行鉴别。(使湿润的红色石蕊试纸变蓝色)盐酸普鲁卡因+N a O H-普 鲁 卡 因 一 A 油状物一对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇t特殊杂质检查水解特性：对氨基苯甲酸酯类药物中酯键易水解，形成特殊杂质影响药物水解的因素：光、热或碱性条件示例：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因-1 对氨基苯甲酸
30、(PABA)盐酸氯普鲁卡因-4-氨基-2-氯苯甲酸盐酸丁卡因-对丁氨基苯甲酸(BABA)含量测定亚硝酸钠滴定法9、适用于具芳伯氨基或水解后具有芳伯氨基的药物10、基本原理：芳伯氨基或水解后生成芳伯氨基的药物在酸性溶液中与亚硝酸钠定量发生重氮化反应，生成重氮盐，可用永停滴定法指示反应终点。II、测定的主要条件=注意事项(1)加入适量KBr加速反应，KBr为催化剂在 盐 酸 存 在 下，重 氮 化 反 应 的 机 理 为：NaNCh+HCl-HNO2+NaClHNO2+HCI-NOCI+H2O(2)酸的种类及其浓度在不同酸中重氮化反应的速度为：HBrHCl H2SO4 HNO3 盐 酸(1:2.5
31、-6)加入过量盐酸的作用：重氮化反应速度加快；重氮盐在酸性溶液中稳定；防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果(3)反应温度：重氮化反应的速度与温度成正比，但是生成的重氮盐又随温度升高而加速分解。Ar-N2+Cl+H2O-Ar-OH+N2 t+HC1一般地，温度每升高10,重氮化反应速度加快2.5倍，但同时重氮盐分解的速度亦相应地加速2 倍;所以滴定一般在低温下进行。由于低温时反应太慢,经试验,可在室温(10 30)下进行，其 中 15以下结果较准确。(4)滴定速度：先快后慢12、指示终点的方法：永停滴定法用作重氮化法的终点指示时，先将电极插入供试品的盐酸溶液中，调节R 1使加在电极上的电压约为
32、50mV。滴定过程中，观察滴定过程中电流计指针的变化。终点前，溶液中无亚硝酸，线路无电流通过，电流计指针指零；终点时溶液中有微量亚硝酸存在，电极即起氧化还原反应，线路中遂有电流通过，此时电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。含量测定非水溶液滴定法本类药物中的分子结构含有弱碱性氮原子，具弱碱性溶 剂：冰醋酸与醋醉溶液滴定剂：高 氯 酸(0.1mol/L)指示滴定终点方法：电位法第十章结构与性质1 3、弱酸性酮式和烯醇式的互变异构，在水溶液中可以发生二级电离，具酸性，可与强碱反应生成水溶性的盐类，一般为钠盐八1 4、水解反应丙二酰版结构，与碱液共沸即水解，释放出氨气，可使红色石蕊试纸变蓝1
33、 5、与金属离子的反应1 6、与香草醛的反应1 7、紫外吸收光谱特征1 8、薄层色谱行为特征1 9、显微结晶鉴别试验丙二酰服反应(1)与银盐的反应在碳酸钠溶液中，生成钠盐而溶解，再与硝酸银溶液反应首先生成可溶性的一银盐加入过量的硝酸银溶液，则生成难溶性的二银盐白色沉淀。(2)与铜盐的反应在此咤溶液中生成的烯醇式异构体与铜毗咤试液反应，形成稳定的配位化合物，即：产生类似双缩胭的呈色反应。巴比妥类药物呈紫堇色或生成紫色沉淀；含硫巴比妥类药物则呈现绿色沉淀；因此可以用来区别巴比妥类和硫代巴比妥类药物。鉴别试验特征基团反应-硫元素硫代巴比妥类分子中含有硫元素，可在氢氧化钠溶液中与铅离子反应生成白色沉淀
34、；加热后沉淀转变为硫化铅(黑色)。可区分硫代巴比妥类与巴比妥类。鉴别试验司可巴比妥(不饱和取代基)(1)与碘试液的反应(2)与高镭酸钾的反应原理：不饱和键可与碘、嗅或高锌酸钾作用，发生加成反应或氧化反应，而使碘、澳或高锦酸钾褪色鉴别试验苯巴比妥(芳环)(1)硝化反应苯巴比妥：与硝酸钾及硫酸共热，可发生硝基化反应，生成黄色硝基化合物。(2)与硫酸-亚硝酸钠的反应苯巴比妥：与硫酸-亚硝酸钠反应，生成橙黄色产物，并随即变为橙红色。可区别苯巴比妥和其他不含芳环巴比妥。3)与甲醛-硫酸的反应苯巴比妥与甲醛-硫酸反应，生成玫瑰红色产物。巴比妥和其他无芳环取代的巴比妥类药物无此反应，可供区别。含国测定银量法
35、滴定剂：硝 酸 银（1:1反应）溶剂：甲醇+3%无水碳酸钠终点指示：电位法指示（A g电极为指示电极，玻璃电极为参比电极）注意事项：（1）无水碳酸钠应新鲜配制；（2）AgN O滴定液应新鲜配制；（3）银电极使用前应进行处理含量测定漠量法5位取代基中含有不饱和双键的巴比妥类药物，其不饱和键可与澳定量地发生加成反应，可采用浪量法进行含量测定。可用于司可巴比妥钠原料药及其胶囊的测定。第十一 十三章杂环类药物吩嘎嗪类盐酸异丙嗪嗟咻类苴若烷类硫酸阿托品氧漠酸山蔗首碱CH鉴别试验生物碱沉淀剂；生物碱显色剂；酸根离子吩嘎嗪类与锂离子配合呈色反应该反应不受硫氮杂慈母核氧化物亚碉和根的干扰，专属性强环上的s -
36、呈色P d C l吩睡嗪类氧化显色反应母核 氧 化 剂呈色（樱红红色）常用的氧化剂为：硫酸、硝酸、过氧化氢、三氯化铁试液和硫酸铀镂试液。随取代基及氧化剂的不同，反应所显的颜色不同。瞳咻类绿奎宁反应在奎宁盐类的微酸性水溶液中，滴加氯水或滨水，至微过量时，再加入加量的氨水，应呈翠绿色反应。喋咻类荧光光谱特征利用硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光。葭若烷类1、托烷生物碱的鉴别反应（V i t a i li反应）阿托品、藤着碱等托烷类生物碱水解后生成葭者酸，与发烟硝酸共热，得到黄色三硝基衍生物，放冷，加醇制氢氧化钾少许，即脱竣，生成具有共轨结构的阴离子而显深紫色。2、与硫酸-重铝酸钾的反应
37、杂质检查同类其他生物碱含量测定一非水溶液滴定法溶剂：冰 醋 酸（+醋酢）滴定剂：高氯酸终点指示：电位法在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出一个氢离子，即H2 s。4千H+H S O；硫酸盐滴定时（B H+）2 S O 4 2-+HC 1 C）4 B H+C 1 0+B H+H S O4-用 H C10直接滴定硫酸奎宁时，摩尔比是1 ：3硫酸奎宁片剂滴定：测定中Imol硫酸奎宁可转化为2moi奎宁，每 Imol奎宁消耗2moi高氯酸，故 Imol硫酸奎宁消耗4moi高氯酸。（片剂分析与原料药有所不同）含量测定酸性染料比色法基本原理：B+H+BH+(生物碱盐阳离子)HIn H+InBH+In-(BH
38、+In)水相 -(BH+In)有机相 -UV应用示例硫酸阿托品片的含量测定精密量取对照品溶液和供试品溶液各2 m l,分别置预先精密加入三氯甲烷10ml的分液漏斗中，各加漠甲酚绿溶液4 m l,振摇提取后，静置使分层；分取三氯甲烷液，照紫外-可见分光光度法，在 420nm波长处分别测定吸光度，计算，即得。影响因素水性最佳pH 值：使得BH,和 Irf最多酸性染料及其浓度：定量结合；离子对的溶解性好；有较高的吸收度；足够量即可有机溶剂的选择：提取效率高，氯仿最理想水分的影响：影响结果，脱水剂或滤纸除去水分酸性染料中的有色杂质：有机溶剂萃取除去第十四章维生素维生素A 醇维生素A 醋酸维生素A 棕桐
39、酸酯鉴别反应三氯化锚反应（Carr-Price）VitA 黑 袅 蓝色-紫红色 条件：无水无醇C.rlC13含量测定三点校正法（ChP2015）1、原理：（1）杂质的吸收在310340nm波长范围内呈一条直线，且随波长的增大吸收度减小;（2）物质对光的吸收具有加和性。含量测定直接测定法（维生素A 醋酸酯）方法：样品+环己烷一配 成 915IU/ml溶液一-分别于300、316、328、340、360nm处测A i判断入max是否在326329nm之间，是就求算Ai/A328并与规定值比较，否则改用皂化法A i/A 3 2 8（A 3 0 0/A 3 2 8）-规定值=差值 判断差值是否超过规定
40、值的土0.02无超过规定值0.02则用A328计算，有一个以上的值超过 0.0 2,则用A328（校正）计算计算公式：A 3 2 8（校正）=3.52（2 A3 2 8 -A3 1 6 A3 4 0）人3 2 8 （校正）一人3 2 8f=-x 100%4 3 2 8当-15%f-3%时，使用A328（校正）计算；当-3%V f+3%时，则不能使用本法测定，应采用皂化法。标示量=A x 1900C(g/100ml)平均丸重标示量x 100%C(g/100ml)=（取样量/g）x 100D（稀释体积/ml）维 生 素$H3c1N6/II1SCH2cH20H|5CH3.CT.HCl氨基喀咤环一 C
41、H 一睡噗环（季铉碱）生物碱类，具有碱性鉴别反应硫色素反应（V B 专属反应，用于鉴别和含量测定）NaOH溶解后K3Fe(CN)6 TS(铁氟化钾)硫色素正丁醇 酸”维生素3蓝 色 荧 光 膏荧光消失x含量测定非水滴定法non-叫ueous titration（C h P,原料药）紫外分光光度法UV（ChP,片剂，注射剂）硫色素荧光法 thiochrome-fluorophotometry（USP）维 生 素 C维生素C（Vitamin C）,L-抗坏血酸，烯醇式羟基具有酸性鉴别试验与氧化剂的反应v itc-M f 去氢抗坏血酸含量测定碘量法原理：VitC+b 1 去氢抗坏血酸+r指示剂：淀粉
42、指示液方法：取本品约0.2 g,精密称定，加新沸过的冷水100ml与稀醋酸10ml使溶解，加淀粉指示 液 1 m l,立即用碘滴定液（0.1mol/L）滴定，至溶液显蓝色，在 3 0 秒内不褪。每 1ml碘滴定液（0/mol/L）相当于8.806mg的 C6H8O6,讨论：（1）酸性环境（HAc）：减慢VitC被 O 氧化速度（2）新沸冷水：赶走水中（3）立即滴定：减 少 的 干 扰（4）附加剂干扰的排除：片剂一滑石粉一过滤；注射剂一抗氧剂一加丙酮维生素Ed l-a 一生育酚醋酸酯鉴别试验硝酸反应（强氧化剂）V itE玄舟 喏：生 育 酚 一回一生 育 红（橙红色）75 C 15min鉴别试验
43、三氯化铁一联哦咤反应（弱氧化剂）KOH+VitE 上 卢 一 生 育 酚 一一-对-生育酚OF e -姻 哽-红 色杂质检查游离生育酚利用游离生育酚的还原性，将硫酸铀还原成硫酸亚铀生 育 酚+2Ce4+-2Ce3+对-生育酚第十五章留体激素类药物结构特点:肾上腺皮质激素基本母核为环戊烷并多氢菲OH氢化可的松Hydrocortisone1).A 环：一 酮结构2).C 和 C 酮基3).17位：a-醇酮基，有还原性4).其它：17a、1甲 位羟基雄性激素及蛋白同化激素OA8睾酮结构特点：1)母核含有19个 C2)A 环的A 3-酮3)17位羟基、甲基、酯孕激素黄体酮Progesterone结构特
44、点：1)母核含有21个 C2)A 环的酮3)17位甲酮基雌激素雌二醇estradiol1)含有 18个 C2)A 环：苯环，3 位上有酚羟基，10位无甲基3)17位：B羟基焕雌醇Ethinylestradiol1)含 有 18个 CH2）A 环：苯环，3 位上有酚羟基，10位无甲基3）17位：乙快基鉴别试验与强酸的呈色反应（母核的鉴别）留体激素类药物强酸H2SO4 H3PHC1O4 HC1呈色方法：取样品少许+硫酸H 2 s 观察颜色、荧光，加水稀释后，再观察颜色、荧光鉴别反应官能团反应1、C-a-醇酮基的呈色反应（肾上腺皮质激素类药物特征反应）肾上腺皮质激素药物氨制硝酸银(Tollens)碱
45、 性 酒 石 酸 铜,(Fehling)黑 色（A gp红 色(Cu2O p肾上腺皮质激素药物 四 虱 嚏 皿、甲月赞（Formazan）TTC：氯化三苯四氮喋BT：蓝四氮哇鉴别：薄层色谱显色含量测定2.C-酮基、C-酮 基（雌激素不具有）留酮类激素药物+黑基试剂 呈 色（黄色）常用的粉基试剂：2,4-二硝基苯肿、异 烟月井、硫酸苯肿3.甲酮基（孕激素特征反应）具有甲酮基或活泼亚甲基的笛体激素类药物亚硝基铁氟化钠间二硝基酚芳香醛蓝紫色4.酚羟基（雌激素的特征反应）H+NaO3SNaO3s雌激素类药物+重氮苯磺酸 红色偶氮染料（JP 利用此反应鉴别苯甲酸雌二醇）5.快基含烘基的幽体激素+硝 酸
46、银 焕银沉淀（白色）AgNChR-C=C H-R-C=Cag含量测定高效液相色谱法：ODS（填充剂）；甲醇-水o r乙牌-水o r三乙胺-甲醇-乙睛（流动相）紫外分光光度法：逐渐被HPLC取代比色法：四氮嘤比色法；柯柏反应比色法含量测定四氮理比色法原理：肾上腺皮质激素类含有CD 一醇酮基，强还原性四氮哇盐C芝i7-五a一百醇7酮一基二有色甲腌OH 还原含量测定Kober反应比色法黄色 红色第十六章抗生素B-内酰胺类抗生素头抱菌素类母核（7-氨基头抱菌烷酸）结构与性质（-）酸性：含竣基-COOH（-）旋光性：手性C（三）紫外吸收：共辄体系（苯环取代基）（四）B-内酰胺环不稳定性：易水解有关物质与
47、检查聚 合 物（排阻色谱（SEC）、有关物质、异构体氨基糖昔类氨基糖+昔元-氨基糖普典型药物:链霉蒸旬X氢链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、巴龙霉素鉴别实验荀三酮反应：具有羟基胺类和a-氨基酸结构，显蓝紫色链霉素水解产物反应（1）N-甲基葡萄糖胺反应：缩合 乙酰丙酮、0H链 霉 素-型 2 N-甲基葡萄糖胺-此咯衍生物（2）麦芽酚反应（链霉素特有反应）链霉素 0 H 链霉糖分子重我 麦芽酚.旦“、紫红色（3）坂口反应（链霉f l 特有反应）-红色四环素类结构与性质（-）两性酚羟基、烯醇型羟基-弱酸性二甲胺基-弱碱性（-）吸湿性多含结晶水（二）UV（三）旋光性（四）与金属离子生成有色配位化合物
48、（五）不稳定性1）差向异构化2）降解反应：酸性下降解和碱性下降解与酸、碱均能成盐,多用盐酸盐第十八章药物制剂分析制剂分析特点：复杂，项目不同，分析方法要求不同，结果表示、限度不同，复方制剂要分离分析，取样应有代表性。药物的稳定性：有效期内，在一定的温度、湿度、光照等条件下，药物保持其物理、化学、微生物学、药理学及力学特性的能力。稳定性实验的方法影响因素试验：剧烈条件下进行加速试验：模拟药物贮藏中可能遇到的极端条件长期实验：接近药物实际贮藏条件药物的相容性试验药物的相容性：指组成药物的各部分之间互相兼容、不发生物理、化学或微生物学互相作用的能力，是药物稳定性的重要组成部分。药物与包材相容性试验（
49、1）包材对药物的影响（2）药物对包材的影响（3）包装药物的稳定性片剂的常规检查项目重量差异检查定义：每片重量与平均片重之差异方法：20片精密称定，计算平均片重。20片的每片重量与平均片重比较，与标示片重比较。含量均匀度的检查定义：小剂量的片剂、胶囊剂、膜剂或注射无菌粉末等每片（个）含量偏离标示量的程度。适用范围：（1）单剂含量小的品种（2）主药分散性差的品种（3）主药比例小的品种（4）安全范围小的品种 ChP2015：标示量小于2 5 m g主药含量小于25%（g/g）片剂的常规检查项目一崩解时限检查定义：固体制剂在规定的检查方法和液体介质中，崩解溶散到小于2.0mm粉粒所需的时间。溶出度的测
50、定定义：在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法。主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂。检查对象：主要用于一些难容性的药物（溶解度0.1%1%）片剂的常规检查项目含量测定（-）糖类的干扰与排除糖类的干扰：片剂稀释剂（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖）等，经水解最后均生成葡萄糖，具有弱还原性。当用氧化还原法测定含量时，应考虑葡萄糖的影响。干扰的排除：改用别的测定方法,或避免用氧化性强的滴定剂,改用氧化电位稍低的氧化剂。（二）硬脂酸镁的干扰与排除1）对络合滴定的干扰：在络合滴定中M g 2+也能与E D T A-2 N