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1、系统评价Meta分析概述 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望一、背景为提高效率，应在短时间获取、阅读高质量的文献综述。高质量的文献综述-Meta-分析/系统评价应运而生。文献综述(review)综述是专题性、概述性、评论性的一类文献。基于特定目的、需要或兴趣，收集有关的文献资料，采用定性分析的方法，对论文中阐述的研究目的、方法、结果、结论和观点等进行分析和评价，并基于自己的观点和判断，将一系列相关文献，加以综合归纳、条理化，最后成文。存在问题：原始研究
2、文献的搜集不够全面，比较片面局限；未对原始研究文献的质量进行严格评价；综述过程欠透明、重复性较差，结论不一定正确、可信。系统评价(Systematic Review)n系统评价(综述)是一种全新的文献评价方法n针对某一具体临床问题（如疾病的病因、诊断、治疗、预后），系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究，采用临床流行病学的原则和方法严格评价文献，并筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成（meta-analysis，荟萃分析或汇总分析），从而得出综合可靠的结论。特征一般文献综述(review)系统评价(systematic review)研究问题较广泛某一具体具体临床问题原始研
3、究文献来源常不全面全面全面，常为多途径检索方法检索策略常未报告检索策略明确、可重复重复原始研究文献的筛选缺乏具体标准、有潜在偏倚纳入、排除标准明确明确原始研究文献的评价评价方法不统一或未评价有严格严格的评价方法结果的综合多采用定性描述方法多采用定量定量方法meta分析结论的形成较主观，受综述者自身水平、观点制约较客观客观，基于研究证据更新未更新定期更新,时效性时效性一般文献综述与系统评价的甄别Cochrane系统评价n n已故英国著名流行病学家和内科医生已故英国著名流行病学家和内科医生Archie Cochrane1979Archie Cochrane1979年提出年提出“应该根据特定病种应该
4、根据特定病种/疗法将所有相关随机对照试疗法将所有相关随机对照试验联合起来进行综合分析，并随着新的临床试验的出现不验联合起来进行综合分析，并随着新的临床试验的出现不断更新，以便得出更为可靠的结论断更新，以便得出更为可靠的结论”。n nCochraneCochrane于于 1987 1987年对过去年对过去2020余年发表的、有关妊娠和分余年发表的、有关妊娠和分娩后随访的大样本随机对照试验结果，进行了里程碑式的娩后随访的大样本随机对照试验结果，进行了里程碑式的系统评价。系统评价。n n 19921992年底，由年底，由CochraneCochrane的学生的学生Iain ChalmersIain
5、Chalmers爵士发起，在爵士发起，在英国国家卫生服务部资助下，成立了以英国国家卫生服务部资助下，成立了以Cochrane Cochrane 命名的、命名的、全球首个全球首个CochraneCochrane中心中心-英国英国CochraneCochrane中心。中心。n n19931993年秋在英国牛津正式成立国际年秋在英国牛津正式成立国际CochraneCochrane协作网，邀请协作网，邀请David SackettDavid Sackett担任首届主席，确定每年召开一次国际担任首届主席，确定每年召开一次国际CochraneCochrane年会。年会。系统评价与Meta分析文献的定性综合
6、评价u有关汇总多个医学文献结果的思路，在很早就有；1904年Karl Pearson提出数据合并的概念。u上个世纪20年代，Fisher介绍了对若干独立试验结果的P值合并方法。Meta分析n nMeta analysisMeta analysis：MetaMeta为希腊词，为希腊词，“after/more comprehensive/secondary”“after/more comprehensive/secondary”n n中文译名中文译名:MetaMeta分析分析荟萃分析荟萃分析综合分析综合分析元分析元分析二次分析二次分析nMeta分析是对具有相同研究问题的、多个独立的研究，所进行的一
7、种定量汇总分析。实际上是文献综合评价与统计学方法相结合的分析过程。Meta分析Meta分析n n通过对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析；达到增大样本含量、提高检验效能的目的；达到增大样本含量、提高检验效能的目的；提高效应量的估计精度；提高效应量的估计精度；当多个研究结果不一致或都无统计学意义时，当多个研究结果不一致或都无统计学意义时，用用MetaMeta分析可得到更加接近真实情况的统计分分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。析结果。系统评价与Meta分析系统评价可分为定性与定量评价，两者有密切联系。一个系统评价可能包括多个Meta分析，有时可能一个都没有。Meta分析帮助系统评价实
8、现定量化。二、系统评价的制作方法与步骤确定题目(问题提出明确具体)制定计划书(Protocol)：检索文献(包括检索策略，查全所有相关研究)文献纳入与筛选(确定纳入与排除原始研究标准)纳入研究文献的严格评价(逐一严格评价每个研究的方法与结果)数据提取与收集(研究结果提取与标准化)Meta分析(研究结果间的异质性检验，运用合适的统计方法，进行汇总分析)结果报告、讨论及结论(评价、解释、报告Meta分析结果，敏感性分析)系统评价的更新（一）确定题目 构建可回答的、具体的、前景性问题，提出立题依据(well formulated question&rationale)基本格式：Medicine Fo
9、r Disease/symptom（二）制定计划书-protocol 明确目的、范围和相关标准(objective and scope referral standard)nBackground:why is this important?nSpecify the research question(or questions)nProvide an overview of your methods,including search strategy,inclusion/exclusion criteria,quality assessment,how you will abstract the
10、 data,and analysis plannSpecify if you plan on doing subgroup analyses or sensitivity analyses(best if these are a priori)系统全面地收集所有相关的文献资料；必须使用检索工具,制定检索方法和检索策略(Retrieve relevant literatures)要求：检索策略合理可行，检索过程透明、可重复检索手段多样（机检+手检）联合选择多种文献检索源（两个以上）（三）检索文献系统、全面检索文献n同时检索两个以上数据库:Medline,Embase,CINAHL,CBM,CNK
11、I,VIPn检出文献的参考文献 Reference listsn手工检索：核心杂志，conference proceedings,booksn注册临床试验数据库：CENTRALn与相关领域专家、药企、作者联系Corresponding or first authors of published studiesnElectronic searchesnThe trials registers of The Cochrane Hepato-Biliary GroupnThe Cochrane Library,and of The Cochrane Complementary Medicine Fi
12、eld were searchednMEDLINE(March 1966-Obtober 2000)nEMBASE(January 1980-October 2000).A search strategy for the Cochrane Library was developed by the Cochrane Hepato-Biliary Group.MEDLINE and EMBASE were searched using the MeSH terms:hepatitis-B,carrier-state,medicine-Chinese-traditional,plants-medic
13、inal,drugs-Chinese-herbal,plants extracts,and herbs.No language restrictions were applied.检索实例(Chinese medicinal herbs for symptomatic carriers of hepatitis B virus infection)根据研究问题(PICOS)来确定纳入与排除标准，进而选择文献(Selecting good studies)，并非所有文献都可纳入。筛选分三步进行:n初筛：相关性(文题+摘要)n阅读全文：纳入与排除标准n与作者联系：报告不充分或未报告（四）文献纳入与
14、筛选去重后的文献数筛查过的文献数排除的文献数合格的全文文献数排除的全文文献数及原因纳入的定性综合文献数合格纳入筛查检索通过数据库检索的文献数通过其他途径检索的文献数纳入的定量综合文献数（Meta分析）文献筛选纳入流程图文献纳入与排除标准的制定nPICOS:n nsimilar patient populations:Pn nsimilar interventions:In nsimilar control/comparison:Cn nsimilar outcomes:On nsimilar study design:SCochrane SR的“纳入标准”基本格式nS:研究设计类型(e.g.,
15、RCT)nP:研究对象或人群(risk group)nI:干预措施(dosage strength,regimen)nO:主要结局指标(definitions,follow-up period)n对入选的文献,须用临床流行病学评价文献的原则和方法,进一步分析评价,以防止和减少偏倚(assessment of study quality)。n原始研究的主要偏倚:选择性偏倚 随访偏倚测量偏倚（五）纳入研究文献的严格评价Cochrane协作网偏倚风险评价工具评价条目评价内容描述具体评价问题1随机分配方法详细描述产生随机分配序列的方法，有助于评估组间可比性随机化分配序列的产生是否正确？2分配方案隐藏详
16、细描述隐藏随机分配序列的方法，从而帮助判断干预措施分配情况是否可预知分配方案是否有效地隐藏？3盲法描述对受试者或试验人员实施盲法的方法，以防止他们知道受试者的干预措施，提供判断盲法是否成功的相关信息盲法是否完善？4结果数据的完整性报告每个主要结局指标的数据完整性，包括失访和退出的数据。明确是否报告以上信息及其原因，是否采用意向性分析（ITT）结果数据是否完整？5选择性报告研究结果描述选择性报告结果的可能性及情况研究报告是否提示无选择性报告结果？6其它偏倚来源除以上5个方面，是否存在其他引起偏倚的因素？若事先在计划中提到某个问题或因素，应在全文中作答研究是否存在引起高度偏倚风险的其他因素？Coc
17、hrane风险评价工具(RCT)n 收集和提取数据资料(collecting of data),判断收集数据的可靠性.一般资料研究特征(疾病/患者，干预措施，设计方案)结果测定随访失访（六）数据提取与收集n汇总分析与结果报告(analysis and presenting results)定性分析:用描述的方法,对研究的设计 方法和结果进行总结.定量分析:1)异质性检验 2)Meta-分析（七）Meta分析Meta分析的统计步骤n包括：异质性（同质性）检验；计算合并效应量；合并效应量的假设检验与区间估计。敏感性分析/亚组分析步骤1：异质性检验 (Heterogeneity Test)检验多个原
18、始研究结果间的一致性:lQ检验法及I2指数l图形法异质性分类n统计异质性:Variability in the intervention effects being evaluated n临床异质性：Variability in the participants,Variability in the participants,interventions and outcomes studiedinterventions and outcomes studied n方法学异质性：Variability in study design and ariability in study design
19、and risk of biasrisk of bias 统计异质性检验结果n森林图目测：可信区间的重叠交叉程度nQ检验：P0.10和P0.10,I2=27%,满足同质性。合并效应量估计：-0.70(固定效应模型)假设检验及95%可信区间估计 Z=2.50,P=0.010.05，有统计学意义。95%可信区间（-1.25，-0.15）5、敏感性分析(sensitivity analysis)n n定义：是指在排除结果异常的研究后，重新进行Meta分析的结果并与未排除前的结果进行比较，以探讨该研究对合并效应量的影响程度及结果可靠性。n n若敏感性分析未从实质上改变结果，说明结果较为可信；若敏感性分
20、析得到不同结论，表明在解释结果和下结论时应非常慎重，提示有潜在的重要因素影响干预措施效果，需明确争议的来源。n有缺陷的数值变量资料的处理u偏态数据资料，不能处理u只有标准误，无标准差，需转换。u变化值均数差值：终点指标的选择u有无临床意义的判定(有临床意义最小值)二）分类变量资料-Meta分析n目前对分类变量资料进行Meta分析，比较成熟的方法，主要是两组比较的二分类变量资料；n效应量主要采用OR、RR，对于临床试验中罕发不良事件，两者基本等价。否则倾向使用RR。二分类变量Meta分析u异质性检验（Q检验法及森林图目测法）u效应量合并：OR合并u假设检验及OR合并的95%可信区间估计u敏感性分
21、析1、Meta分析所需数据组组 别别例数例数 阳性数阳性数阴性数阴性数 阳性率阳性率治疗组治疗组 n1 an1 a b p1 b p1对照组对照组 n2 cn2 c d p2 d p2合合 计计 a+c b+d a+c b+d2、效应量的确定n n效应量为试验组与对照组的暴露比的比值（OR）或者两组率的比值（RR）；当发生事件率低于10%时，两者基本等价。表2 5个随机对照试验结果一览 阿司匹林组 对照组 合计研究 死亡 存活 病死率 死亡 存活 病死率 1 49 566 8.0 67 557 10.7 12392 44 714 5.8 64 707 8.3 1529 3 27 290 8.5
22、 32 277 10.4 6264 102 730 12.3 126 724 14.8 16825 85 725 10.5 52 354 12.8 1216例2 纳入5个多中心临床试验研究，用以评价阿司匹林治疗心肌梗塞的疗效，资料见表23、Meta分析结果n异质性检验结果:Q=10.85-(38.03)2/141.15=0.63，无统计学意义，I2=0%,满足同质性。n合并效应量结果:OR为0.76(固定效应模型)假设检验:P0.01，有统计学意义；95%可信区间为0.65 0.90。Q检验结果合并分析检验结果合并效应量及95%可信区间三）Meta分析的统计方法抉择 nMeta分析是一类定量汇
23、总分析方法；n结合分析目的/效应量指标的资料类型，与同质性检验结果，进行综合抉择。RevMan提供的统计分析方法三、如何批判性阅读系统评价/Meta分析结果任何研究结果在用于指导实践之前都需要进行质量评价，系统评价也不例外。报告质量工具：报告质量工具：PRISMA PRISMA 方法学质量工具：方法学质量工具：AMSTARAMSTAR、OQAQOQAQ“中药系统评价”的方法学质量评价n纳入165个公开发表的、有关中药或中药制剂、中药复方的系统评价/Meta分析（截止2010年）文献检索与文献纳入环节有3个SR未提及任何检索所用数据库(1.82%)；有40个（24.24%）只检索了中文数据库；有
24、52个（31.52%）限定的检索日期并非数据库收录起始日期而未说明原因。有66个SR（40.00%）所纳入的原始研究全部为中文文献，仅有27个同时纳入了中、英文或其他语种发表的原始研究。另有42.42%的SR对发表性偏倚进行了分析。原始研究文献的筛选与纳入环节n162个（98.2%）设置了原始研究纳入标准，但有明确排除标准的只有98个（59.4%）。n94个（58.75%）只纳入随机对照试验（RCT）；有51个（31.88%）纳入了两种及以上设计类型的原始研究；另有15个SR中（9.38%）纳入原始研究类型不明。原始研究文献的质量评价：126个（76.36%）选用工具对原始研究的质量进行了严格
25、评价。临床异质性分析：n干预措施：n试验药物所属类别一致者有97个（58.78%）。剂量完全一致者仅有8个，占5%。n成分全部相同者占38.75%（n=62），剂型相同有37.6%。临床异质性分析：n对照措施：n对照措施的成分、剂型、所属类别、剂量一致的比例均低于25%，其中剂量一致的系统评价有17个，有15个采用的是空白对照。Meta分析：n有45个（27.27%）中药系统评价的汇总分析不合理。（仅考虑数据的统计学异质性而忽略了其临床异质性，结果导致临床明显异质的原始研究结果强行合并）小 结n n正确对待正确对待SR:SR:系统评价本身并不能提高原始研究质系统评价本身并不能提高原始研究质量量“Garbage in,garbage out”n n系统评价不是万能的系统评价不是万能的系统评价不是万能的系统评价不是万能的(ISIS4-(ISIS4-58050 MI,硫酸镁)；一个系统评价不能回答所有问题：多个或单个一个系统评价不能回答所有问题：多个或单个系统评价；系统评价；n n制作制作SRSR为系统工程，具有挑战性，工作量大为系统工程，具有挑战性，工作量大!(!(高高质量系统评价质量系统评价)；先做；先做useruser，后做，后做doerdoer；提倡团队；提倡团队协作。协作。