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1、大肠癌辅助化疗大肠癌辅助化疗(2008)(2008)2辅助治疗的临床应用辅助治疗的临床应用大肠癌辅助化疗的效果现已被广泛接受但是有必要进行更加合理的病人选择药物的毒副作用是一个重要的问题有关II期大肠癌的辅助化疗尚存在不同的观点3456789FOLFOX4:LV5FU2+OXA85mg/m5-FU输注(维持)*5-FU输注(维持)*D1D15FU5FU静推静推静推静推400mg/m400mg/mD2D2LVLV5FU5FU静推静推静推静推400mg/m400mg/mOXAMOSAIC*BaxterLV5输注器C1009*Baxter一日用输注器C107110两组的DFS比较(ITT)DFS(月
2、月)概率概率HR:0.770.650.91p=0.002FOLFOX4(n=1123)FOLFOX4(n=1123)78.2%78.2%LV5FU2(n=1123)LV5FU2(n=1123)72.9%72.9%FOLFOX4组危险度减少组危险度减少23%3年年Andr,etal.NEnglJMed2004;350:234323515.3%MOSAIC11III期患者的DFS概率概率DFS(月月)FOLFOX4组中组中III期病人危险度下降期病人危险度下降24%HR:0.760.62-0.92HR:0.760.62-0.92FOLFOX4(n=672)71.8%FOLFOX4(n=672)71
3、.8%LV5FU2(n=675)65.5%LV5FU2(n=675)65.5%3年年Andr,etal.NEnglJMed2004;350:23432351MOSAIC6.3%12DFS(3年)vsOS(5年):大肠癌辅助治疗研究中的终点对于5年OS而言,3年DFS是一个很好的预测指标这些数据支持了以3年DFS作为大肠癌辅助治疗研究中的主要终点HR:3年年DFSvs5年年OSSargentD,etal.JClinOncol.2005;23:8664-70.随机分组临床试验中得出的数据显示随机分组临床试验中得出的数据显示13submited以以OXA+FU+LV作为作为II/III期大肠癌辅助治
4、疗方案期大肠癌辅助治疗方案改善了总生存改善了总生存ThierryAndrandAimerydeGramont,fortheMulticenterInternationalStudyofOxaliplatin/5-Fluorouracil/LeucovorinintheAdjuvantTreatmentofColonCancer(MOSAIC)InvestigatorsMOSAIC14有效率统计中各个截点20033年年DFS:主要终点主要终点120065年年DFS:最终更新的数据最终更新的数据20076年年OS:最终统计最终统计1.Andr,etal.NEnglJMed2004;350:2343
5、2351MOSAIC15患者中毒副作用的评价NCI-CTC 3级级(%)FOLFOX4LV5FU2中性粒细胞减少症41.0(Gr4,12.2)4.7中性粒细胞减少伴发热或感染1.80.2腹泻10.86.7口腔炎2.72.2呕吐5.91.4过敏3.00.2脱发(2级)5.05.0神经毒性(3级)12.40.0致死率0.50.5化疗药物致肿瘤(%)5.35.7远期安全性Andr,etal.submitedMOSAIC16外周感觉神经异常在使用FOLFOX4治疗的病人中发生概率Andr,etal.submited48个月中可评价的患个月中可评价的患者者n=8110级级84.3%1级级12.0%2级级
6、2.8%3级级0.7%MOSAIC175年DFS:II期和III期患者截止到:2006.6HR95%CIp值StageII0.840.621.140.258StageIII0.800.650.930.005FOLFOX4II期期LV5FU2II期期FOLFOX4III期期LV5FU2III期期月月率率1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.10612182460303642485466723.8%7.5%p=0.258p=0.005Andr,etal.submitedMOSAIC186年OS:ITT截至到:2007.1OS(月月)FOLFOX4LV5FU2率率1.00.80
7、.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854669672788490数目数目FOLFOX4245/1123(21.8%)LV5FU2283/1123(25.2%)HR95%CI:0.840.7112.5%p=0.046Andr,etal.submitedMOSAIC196年OS:II期以及III期截止到:2007.1FOLFOX4II期期LV5FU2II期期FOLFOX4III期期LV5FU2III期期OS(月月)率率1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854669672788490HR95
8、%CIStageII1.000.701.41StageIII0.800.650.970.1%4.2%p=0.996p=0.029Andr,etal.submitedMOSAIC20总结:OS六年生存率,%HR95%CIP值FOLFOX4LV5FU2ITT(全部患者)78.576.00.840.7110.046StageIII72.968.70.800.650.970.023StageII86.986.81.000.701.410.986截至到:2007.1Andr,etal.submitedMOSAIC210.50.70.91.11.31.5HazardRatio1III期期高危高危II期期I
9、I期期III期期高危高危II期期II期期OSDFS亚组分析的亚组分析的DFS及及OS的危险比的危险比FavoursFOLFOX4FavoursLV5FU2Andr,etal.submitedMOSAIC22MOSAIC结论在III期大肠癌辅助治疗中，OXA+LV5FU2可以显著提高5年DFS及6年OS运用oxaliplatin+FL方案，除周围感觉神经异常以外，并没有发现其它的长期不良反应在II期大肠癌辅助治疗中，FOLFOX4无明显效果为观察OS改善而进行的长期随访结果也支持了：在大肠癌辅助治疗研究中，DFS不仅能作为观察生存的代替终点，而且亦能作为一个完整的终点而被应用23NSABPC-0
10、7RFU/LV(n=1207)FLOX(n=1200)-II期、期、III期的大肠癌患者期的大肠癌患者-三年三年DFS分层：分层：N-VSN+DFS(%)0,50,60,70,80,9101234SSMat3yearpHRFU/LV71,8%0,0040,80.69-0.93FLOX76,1%FLOXFU/LV4.3%KueblerJPetal.JClinOncol2007;25;2198-220424p=0.002HR:0.810.700.93危险度下降危险度下降19%NSABPC-07DFS3y 5yFLOX76.1%69.4%FULV71.5%64.2%4.6%5.2%Wolmark,e
11、tal.ASCO200825D(n)5y6yFLOX25980.3%77.7%FULV30178.3%73.5%422.0%4.2%p=0.06HR:0.850.721.01危险度下降危险度下降15NSABPC-07总体生存评价生存评价Wolmark,etal.ASCO200826C-07及Mosaic加用OXA的获益3yDFS5yDFS6y0SMosaic+5.3%+5.9%+2.5%HR0.84(中等剂量FU:82月)C-07+4.3%+5.2%+4.2%HR0.85(中等剂量FU:67月)Andr,etal.submitedWolmark,etal.ASCO200827辅助化疗中的联合用
12、药现有证据显示1deGramont,etal.ASCO2005;2Wolmark,etal.ASCO20053Saltz,etal.ASCO2004;4VanCutsem,etal.ASCO2005;5Ychou,etal.ASCO200528III期大肠癌辅助治疗（2008年）标准标准:12周期的周期的FOFOX4但但-如出现如出现II或或III级的神经毒性则停用级的神经毒性则停用OXA,LV5FU2仍继续使用仍继续使用相对于相对于RoswellPark方案联合奥沙利铂，我们更倾向于选择方案联合奥沙利铂，我们更倾向于选择FOLFOX4NCI-CTC 3级级(%)FOLFOX41RP+Oxal
13、i2中性粒细胞减少伴有发热或感染1.82.2腹泻10.838呕吐5.912.9神经损害(grade3)12.48.4死亡0.51.21Andr,etal.NEnglJMed2004;350:234323512KueblerJPetal.JClinOncol2007;25;2198-2204在一些特殊病例中可考虑使用口服的氟尿嘧啶类药物(患者拒绝静脉用药等)29年年化疗无益化疗无益化疗治愈化疗治愈手术即已治愈手术即已治愈II期大肠癌020406080100012345毒性作用毒性作用仅行手术仅行手术手术化疗手术化疗3%80%5%15%30II期结直肠癌的辅助治疗：一个难以权衡的问题RESCT复发
14、的风险复发的风险(II期肿瘤*f(临床预后因子+生物学预后因子)+期望寿命期望寿命(其他疾病f(年龄)+意外f(生存)+治疗可能的有效率治疗可能的有效率(5FUf(RR*分期分期)+OXAf(RR*分期分期*DFS/OS)复发后的治疗效果复发后的治疗效果(手术f(R0切除率切除率)+化疗f(PFS)+靶向治靶向治疗疗f(PFS)+副反应副反应5级f(5FU+OXA)+副反应副反应5级级f(5FUOXA)费用31如何优化患者的选择?II期大肠癌中的预后相关因素期大肠癌中的预后相关因素淋巴管淋巴管淋巴管淋巴管血管血管血管血管神经神经神经神经的侵犯的侵犯的侵犯的侵犯分化差分化差分化差分化差肿瘤侵犯深
15、度肿瘤侵犯深度肿瘤侵犯深度肿瘤侵犯深度(T4)(T4)检测的淋巴结数检测的淋巴结数检测的淋巴结数检测的淋巴结数(小于小于小于小于8-10)8-10)穿孔穿孔穿孔穿孔梗阻梗阻梗阻梗阻微卫星不稳微卫星不稳微卫星不稳微卫星不稳T3N0不伴有不良预后因素:预后接近于I期T4N0或T3N0伴有不良预后因素:预后接近于III期32II期大肠癌的辅助治疗期大肠癌的辅助治疗:我们该如何选择我们该如何选择?一些主要meta分析中的不同结果33GrayRetal,Lancet2007;370:20209QUASAR 研究研究化疗组化疗组对照组对照组5年OS80,3%77,4%RR:0,83(IC95:0,71-0
16、,97)1008060402000248年数年数OSII期期(DukesB)p=0,04610化疗组化疗组对照组对照组5-FU+AF(Mayo或RoswellPark6个月)LV(n=1622)对照(n=1617)R 患者特点患者特点治疗组治疗组对照组对照组II期期(DukesB2)92%92%结肠结肠71%71%直肠直肠29%29%FUFOLhebdo49%49%MdianFU4,6Y4,6Y34MOSAIC中II期患者的特点II期患者例数（百分比）期患者例数（百分比）潜在的复发危险因素侵犯深度:T4*被检测的淋巴结数10*肠梗阻*穿孔*组织学特征分化差*脉管侵犯*FOLFOX组451(40
17、.2)286(63.4)84(18.6)152(33.7)71(15.7)38(8.4)47(10.4)15(5.2)LV5FU2组448(39.9)290(64.7)87(19.4)149(33.3)87(19.4)43(9.6)42(9.4)11(2.4)*:在此研究中，潜在的复发危险因素都是预先制定的35DFS(月月)高危高危II II期患者的期患者的DFSDFS曲线曲线1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.6比率比率*T4 T4 和和/或或 肠梗阻肠梗阻 和和/或或 穿孔穿孔 和和/或或 分化差分化差 和和/或或 脉管侵犯脉管侵犯 和和/或或 10 10 被检测淋被
18、检测淋巴结数巴结数截至到:2006.606121824303642487.2%HR0.74FOLFOX4286例高危II期LV5FU2290例高危II期0.521.06MOSAIC36II期患者（伴微卫星不稳）的总生存HR:3.15(1.07-9.29)p=0.03N=55N=47未治疗组93%治疗组75%5年年OSSargent,etal.ASCO20081027例,52%II期,16%微卫星稳定37II期:总结(1)1.对于对于II期患者而言期患者而言,辅助治疗仍有争议；至关重要的是需要确定可信的预后辅助治疗仍有争议；至关重要的是需要确定可信的预后因素来帮助制定治疗计划因素来帮助制定治疗计
19、划.2.倾向于应用辅助治疗倾向于应用辅助治疗(QUASAR)3.ASCO指南可协助我们进行决策指南可协助我们进行决策14.个体化评价治疗效益及风险是有必要的个体化评价治疗效益及风险是有必要的1BensonABetal,JClinOncol2004;22:3408-34192AndrT,SargentDetal.CurrentIssuesinAdjuvantTreatmentofStageIIColonCancer.AnnSurgOncol.2006Apr38II期:总结(2)5.5.对于低危对于低危对于低危对于低危II II期期期期(T3N0(T3N0无危险因素）及微卫星不稳（被确认为未治疗病
20、人的无危险因素）及微卫星不稳（被确认为未治疗病人的无危险因素）及微卫星不稳（被确认为未治疗病人的无危险因素）及微卫星不稳（被确认为未治疗病人的一个预后预测指标，并且在一个预后预测指标，并且在一个预后预测指标，并且在一个预后预测指标，并且在MMRMMR异常的患者中，以异常的患者中，以异常的患者中，以异常的患者中，以5-FU5-FU为基础的药物治为基础的药物治为基础的药物治为基础的药物治疗并无获益）的大肠肿瘤患者而言，并不一定需要使用辅助化疗疗并无获益）的大肠肿瘤患者而言，并不一定需要使用辅助化疗疗并无获益）的大肠肿瘤患者而言，并不一定需要使用辅助化疗疗并无获益）的大肠肿瘤患者而言，并不一定需要使
21、用辅助化疗6.对于高危对于高危II期（期（T4或肠梗阻或分化差或被检测淋巴结或肠梗阻或分化差或被检测淋巴结10个）而言，可考个）而言，可考虑使用氟脲嘧啶（口服虑使用氟脲嘧啶（口服）辅助治疗。）辅助治疗。FOLFOX4对某些病人对某些病人（T4或肠梗或肠梗阻或分化差或被检测淋巴结阻或分化差或被检测淋巴结10个）可以作为一种治疗的选择。个）可以作为一种治疗的选择。AndrT,SargentDetal.CurrentIssuesinAdjuvantTreatmentofStageIIColonCancer.AnnSurgOncol.2006Sargent,etal.ASCO200839辅助治疗的前景
22、展望40有关Avastin/Xeloda用于辅助治疗的研究41ASCO2008-DaprsC.J.Allegraetal.,abstract4006actualis大肠癌大肠癌II期及期及III期期主要终点:3年年DFS改良改良FOLFOX-6(n=1354)改良改良FOLFOX-6+BEV(n=1356)BEV安全性评价的初始结果NSABPC-08动脉血栓栓塞事件，出血，消化道穿孔或任何原因的死亡等几率并没有增加出现较多：疼痛，伤口并发症，高血压，蛋白尿出现较少：血小板减少，过敏反应R RFOLFOX-6FOLFOX-6+BEVpMortality6mois(%)0,960,901大肠癌辅助
23、治疗中，BEV具有良好的耐受性442重要临床试验有关于以Xeloda/Avastin为基础的辅助治疗20042005200620072008200920102011XELOX1efficacyAVANT1efficacyNSABPC-081efficacy43抗EGFR的辅助治疗l昔妥西单抗（昔妥西单抗（cetuximab）在辅助治疗中的评价在辅助治疗中的评价试验例数治疗方案大肠癌分期Intergroup0147(ECOG/NCCTG)2,300mFOLFOX6vsmFOLFOX6+cetuximabIIIPETACC-8(Kras状态)2,000FOLFOX4vsFOLFOX4+cetuxi
24、mabIII44重要的问题OXA标准适中的累及用量C-07667/765mg/m2Mosaic810/1020mg/m2NSABPC07:9周期每次85mg/m2MOSAIC:12周期每次85mg/m2KueblerJPetal.JClinOncol2007;25;2198-2204Andr,etal.NEnglJMed2004;350:2343235145重要的问题我们需要12个周期的FOLFOX方案吗?MOSAIC中平均用10个周期NSABPC-07中OXA的剂量强度要小于MOSAIC中的将来我们需要用几个周期的OXA呢?6或者8个周期足够了吗?TOSCA(意大利的一项研究)3或者6个月的Folfox大肠癌辅助治疗46大肠癌辅助治疗大肠癌辅助治疗临床进步的临床进步的3大领域大领域未来的挑战未来的挑战-神经毒性的减少钙镁的应用-治疗时间长度(少于6个月?)效率效率FOLFOX4口服口服FUXELOX?Bevacizumab?Cetuximab?-理智地选择治疗方式-分子标志遗传学毒性毒性选择选择47感谢您的聆听感谢您的聆听