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1、第四章第四章 神经营养因子神经营养因子 掌握要点：掌握要点：1.神经生长因子家族的组成和受体类型神经生长因子家族的组成和受体类型2.NGF的主要生物学效应的主要生物学效应2神神经营经营养因子的养因子的发现发现：l1934年年，Hamburger在在鸡鸡胚胚芽芽上上发发现现受受神神经经支支配配的的外外周周组织对组织对神神经经中枢的中枢的发发生有生有调节调节作用。作用。l1948年年，Buerker发发现现向向3日日龄龄鸡鸡胚胚植植入入小小鼠鼠肉肉瘤瘤S-180，使，使鸡鸡胚脊神胚脊神经节经节和交感神和交感神经节经节明明显显增大。增大。l1952年年，Levi-Montalcini用用鸡鸡胚胚背背
2、根根节节组组织织培培养养技技术术建立了建立了检测检测促促进进神神经发经发育的生育的生长长因子活性的方法。因子活性的方法。l1960年年Cohen从从蛇蛇毒毒和和小小鼠鼠颌颌下下腺腺中中分分离离纯纯化化出出该该物物质质，并并命命名名为为神神经经生生长长因因子子(nerve growth factor,NGF)。l20世世纪纪80年代末期，相年代末期，相继发现继发现一系列神一系列神经营经营养因子：养因子：脑脑源源性性神神经经营营养养因因子子(brain-derived neurotrophicfactor,BDNF)神神经经营营养养素素-3、4/5和和-6（neurotrophin-3,4/5,-
3、6,NT-3,NT-4/5,NT-6)341934:Victor Hamburgerdiscoveredthatremovalofa limb bud resulted inreducednumbersofsensoryandmotorneuronsinthespinalcord.1939:VictorHamburgershowedthattransplantation of a supernumerarylimbresultedinincreasednumbersofsensory and motor neurons in thespinalcord.Eight-day-oldsensory
4、gangliafromchickembryos.(a)Theganglion,whichfacesafragmentofchickembryonictissue(ct),showsfibroblastsbutfewnervefibers.(b)Ganglionculturedinthepresenceoffragmentsofmousesarcomafor24h.(c)Ganglionculturedinthepresenceoffragmentsofmousesarcomafor48h.In(b)and(c),theganglia,facingfragmentsofsarcoma(s),sh
5、owthetypicalhaloeffectelicitedbythegrowthfactorreleasedfromthesarcoma.In(c),notethefirstevidenceofaneurotropiceffectofthegrowthfactor.5haloeffect神经营养因子的作用神经营养因子的作用:1.1.一种神经营养因子作用于一种神经细胞一种神经营养因子作用于一种神经细胞产生多种效应。产生多种效应。促进神经元的存活促进神经元的存活促进神经元轴突的发生、分支和延伸促进神经元轴突的发生、分支和延伸影响神经肽和神经纤维蛋白的合成影响神经肽和神经纤维蛋白的合成6营养因子理
6、论营养因子理论(trophicfactortheory)：神经元的生长必须有来自靶组织的神经营养神经元的生长必须有来自靶组织的神经营养因子逆向专一的作用于支配神经元因子逆向专一的作用于支配神经元。2.2.一一种种神神经经营营养养因因子子影影响响不不同同类类型型的的神神经经细细胞。胞。l神神经经生生长长因因子子：背背根根神神经经节节神神经经元元、海海马马胆胆碱碱能能神经元神经元l睫睫状状神神经经营营养养因因子子：睫睫状状神神经经节节神神经经元元、背背根根神神经经节节神神经经元元、交交感感神神经经节节神神经经元元、运运动动神神经经元元和和黑质多巴胺能神经元黑质多巴胺能神经元 神神经经营营养养因因子
7、子对对不不同同类类型型神神经经细细胞胞的的识识别别统统一一于于这这些些神神经经细细胞胞上上特特定定神神经经营营养养因因子子受受体体的的存存在。在。73.神神经经营营养养因因子子不不仅仅来来源源于于靶靶细细胞胞(靶靶源源性性/逆逆行行转转运运)，也也来来源源于于传传入入神神经经元元及及神神经经鞘鞘细细胞胞(旁旁分分泌泌)，甚甚至至来来源源于于支支配配神神经经元元本本身身(自分泌自分泌)。4.不不同同的的神神经经营营养养因因子子可可以以结结合合同同一一受受体体或或受受体亚基。体亚基。Trk受体：受体：NGF,BDNF,NT-3和和NT-4/5不不同同营营养养因因子子共共用用一一种种受受体体或或一一
8、种种受受体体亚亚基基，体现了同一类神经营养因子作用相似性的本质。体现了同一类神经营养因子作用相似性的本质。89神神经营经营养因子的分泌方式养因子的分泌方式表4-1神经营养因子的分类名称缩写1.神经生长因子基因家族神经生长因子基因家族Nervegrowthfactorgenefamily神经生长因子NervegrowthfactorNGF脑源性神经营养因子Brain-derivedneurotrophicfactorBDNF神经营养素-3Neurotrophin-3NT-3神经营养素-4/5Neurotrophin-4/5NT-4/52.成纤维细胞生长因子家族成纤维细胞生长因子家族Fibrobl
9、astgrowthfactorfamily酸性成纤维细胞生长因子AcidicfibroblastgrowthfactorFGF-1(aFGF)碱性成纤维细胞生长因子BasicfibroblastgrowthfactorFGF-2(bFGF)成纤维细胞生长因子-3Fibroblastgrowthfactor-3FGF-3(Int-2)10成纤维细胞生长因子-4Fibroblastgrowthfactor-4FGF-4(Kaposi-FGF)成纤维细胞生长因子-5Fibroblastgrowthfactor-5FGF-5成纤维细胞生长因子-6Fibroblastgrowthfactor-6FGF-
10、6成纤维细胞生长因子-7（角质细胞生长因子）Fibroblastgrowthfactor-7(Keratinocytegrowthfactor)FGF-7(KGF)成纤维细胞生长因子-8(雄激素诱导性生长因子)Fibroblastgrowthfactor-8(Androgen-induciblegrowthfactor)FGF-8(AIGF)成纤维细胞生长因子-9（神经胶质激活因子）Fibroblastgrowthfactor-9(Glialactivatingfactor)FGF-9(GAF)3.胶胶质质细细胞胞源源性性神神经经营营养养因子因子Glial-derivedneurotrophi
11、nfactor胶质细胞源性神经营养因子-1Glial-derivedneurotrophinfactor-1GDNF-1胶质细胞源性神经营养因子-2Glial-derivedneurotrophinfactor-2GDNF-211NeurturinNTNPersephinPSPArteminART4.转化生长因子家族转化生长因子家族Transforminggrowthfactorfamily转化生长因子-Transforminggrowthfactorfamily-TGF-转化生长因子-Transforminggrowthfactorfamily-TGF-表皮生长因子Epidermalgrow
12、thfactorEGF活化素AActivinA5.生神经因子家族生神经因子家族Neuropoieticfactorsfamily胆碱能分化因子/白血病抑制因子Cholinergic differentiation factor/leukemiaInbibitoryfactorCDF/LIF睫状神经营养因子CiliaryneurotrophicfactorCNTF制瘤素MOncostatinMOSM生长促进活性物质Growth-promotingactivityGPA汗腺因子SweatglandfactorSGF白介素-6和白介素-11Interleukin-6,interleukin-11IL
13、-6,IL-1112一、一、神经生长因子神经生长因子1952年年意大利科学家意大利科学家Levi-Montalcini发现发现了了NGF。1960年年美国科学家美国科学家Cohen提取提取纯纯化化NGF，证证明其生明其生物活性。物活性。1970年年Cohen证证明明NGF是个复合蛋白。是个复合蛋白。1984年年NGF的研究重点从周的研究重点从周围围神神经经系系统统拓展到中枢拓展到中枢神神经经系系统统，乃至非神，乃至非神经经系系统统。1986年年Montalcini和和Cohen因因对对NGF研究的杰出而研究的杰出而荣荣获诺贝获诺贝尔尔生理医学生理医学奖奖。13第一节第一节 神经生长因子基因家族
14、神经生长因子基因家族14StanleycohenRitaLeviMontalciniPhotomicrographsofsensorygangliaremovedfromaneight-day-oldchickembryoandculturedfor24hat37C.Gangliawerecultured(a)inamediumcontainingnonervegrowthfactor(NGF)and(b)inamediumcontaining10ngml1ofNGF.神经生长因子基因家族：神经生长因子基因家族：NGF、BDNF、NT-3和和NT-4/5基因都位于基因都位于1号染色体短臂近端，
15、活性形式均号染色体短臂近端，活性形式均为二聚体，单体分子量为二聚体，单体分子量14kD左右，氨基酸序列相左右，氨基酸序列相似。似。受体：受体：高亲和力受体：高亲和力受体：TrkANGFTrkBBDNF和和NT-4/5TrkCNT-3低亲和力受体低亲和力受体：p75NTR蛋白蛋白1516（一（一）基因）基因和分子结构和分子结构 NGF基因基因mRNA前体蛋白前体蛋白前体蛋白有两种：前体蛋白有两种：长长7SNGF(22三种三种亚亚基基组组成的复合体成的复合体)短短2.5SNGF(亚单位：两个肽链亚单位：两个肽链(每个每个肽链肽链118aa)组成的二聚体，分子量组成的二聚体，分子量26kD)1718
16、Three-dimensionalrepresentationofNGF.A,theNGFdimerwitheachsubunitcoloreddifferentlyforclarity.B,thetertiaryfoldfortheNGFsubunit.Thethreedisulfidebridgesaredrawnaswhitestickswithgreenindicatingthesulfur-atom.该家族分子结构的保守性：该家族分子结构的保守性：起始密码子之后的信号肽；起始密码子之后的信号肽；与与N端端相相连连的的糖糖基基化化部部位位和和一一个个蛋蛋白白水水解解的的裂裂解部位；解部
17、位；由由二二对对不不平平衡衡的的-链链形形成成的的三三维维结结构构，以以及及6个半胱氨酸残基形成的个半胱氨酸残基形成的3个二硫键。个二硫键。19神经组织：神经组织：中枢和周围神经系统的神经元和中枢和周围神经系统的神经元和神经胶质细胞都可以合成神经胶质细胞都可以合成NGF，如海马、大，如海马、大脑皮质、小脑、下丘脑、运动神经元、周围脑皮质、小脑、下丘脑、运动神经元、周围神经的脊神经节、自主神经节等。神经的脊神经节、自主神经节等。靶源性逆向分泌靶源性逆向分泌顺行性分泌顺行性分泌旁分泌旁分泌自分泌自分泌20（二）（二）NGF的分布的分布NGF的分布的分布p周围组织：周围组织：颌下腺颌下腺(雄性小鼠雄
18、性小鼠)、前列腺（豚鼠）、前列腺（豚鼠）、成纤维细胞、平滑肌细胞以及骨骼肌细胞。成纤维细胞、平滑肌细胞以及骨骼肌细胞。p肿瘤组织（间充质）：肿瘤组织（间充质）：成神经细胞瘤、神经纤维成神经细胞瘤、神经纤维瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、黑色素瘤等。瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、黑色素瘤等。p其它来源：其它来源：蛇毒：蛇毒：Crotalidae,Viperidae,Elapidae金鱼的脑金鱼的脑培养的细胞：培养的细胞：C6胶质瘤细胞，成纤维细胞瘤细胞，胶质瘤细胞，成纤维细胞瘤细胞，骨骼肌细胞，肉瘤骨骼肌细胞，肉瘤37和和180等等21一、受体的一、受体的类类型型Trk-R包括包括TrkA、TrkB和和TrkC。
19、NGF：TrkA；p75NTRTrk是原癌基因是原癌基因产产物，物，该该基因既基因既编码编码原肌球蛋白，原肌球蛋白，又又编码编码酪氨酸激酪氨酸激酶酶受体，因此称受体，因此称为为原肌球蛋白受原肌球蛋白受体激体激酶酶(tropomyosinreceptorkinase,Trk)。22（三）（三）NGF的受体的受体二、二、TrkA的分子的分子结结构构TrkA(P140trkA)受体是分子量受体是分子量140kD的跨膜糖的跨膜糖蛋白，解离常数蛋白，解离常数Kd=10-11mmol/L，是，是NGF的的高高亲亲和力受体。和力受体。TrkA受体与受体与NGF结结合既可以激活内在的酪氨合既可以激活内在的酪氨
20、酸激酸激酶酶活性，又可以作活性，又可以作为为底物自身磷酸化。底物自身磷酸化。2324AlternativesplicinggeneratesmanyTrkreceptorisoformsRouxandBarker(2002)ProgNeurobiol67:203-23325Trk signaling pathwaysRas激活的下游信号激活的下游信号1.PI3K-Akt:cellsurvival2.MAPK:neuriteoutgrowthandneuraldifferentiation3.PLC-IP3/DAG:activity-dependentplasticity27Brodeur G
21、M et al.Clin Cancer Res 2009;15:3244-325027Trk signaling pathwaysMEK/MAPKpathway图4-42829ActivatedTrkcansignallocallyandretrogradelyusingdifferentsignallingpathwaysMillerandKaplan(2001)Neuron32:767-770Slow(2-20mm/hr)30 胞外区：胞外区：4个重复的富含半胱氨个重复的富含半胱氨酸的结构域，酸的结构域，与配体与配体结合有关结合有关。胞内区：胞内区：无固定的配体诱导的无固定的配体诱导的酶激
22、活域，含有酶激活域，含有6个螺个螺旋结构的死亡结构域旋结构的死亡结构域(deathdomain，DD)三、三、NGF低低亲亲和力受体：和力受体：p75Kd=10-9M(allneurotrophinscanbindp75NTR)31P75recruitscytoplasmicinteractorstosignalP75蛋白可以与神蛋白可以与神经经生生长长因子家族的任一成因子家族的任一成员结员结合。合。增增强强TrkA与与NGF结结合；合；单单独独发挥发挥作用，参与神作用，参与神经经系系统发统发育育过过程。程。p75-小鼠：感小鼠：感觉觉神神经经元和交感神元和交感神经经元缺元缺损损在胚胎在胚胎发
23、发育的不同育的不同时时期作用也不同：期作用也不同：胚胎第胚胎第12-15天：天：P75蛋白与蛋白与TrkA共同共同维维持神持神经细经细胞的生存和生胞的生存和生长长；胚胎第胚胎第19天天-产产后第后第2天：天：P75蛋白可以介蛋白可以介导细导细胞胞凋亡。凋亡。321.NGF对胚胎发育期神经元的作用对胚胎发育期神经元的作用 促进胚胎期神经元的分化，维持已分化神促进胚胎期神经元的分化，维持已分化神经元的功能，维持胚胎期神经元的存活。经元的功能，维持胚胎期神经元的存活。p分化：加快分化速度，促进神经纤维生长。分化：加快分化速度，促进神经纤维生长。促进分化的定性标志促进分化的定性标志：选择性诱导神经递质
24、合成酶：选择性诱导神经递质合成酶活性增强活性增强(酪氨酸羟化酶、多巴胺酪氨酸羟化酶、多巴胺-羟化酶、乙酰胆羟化酶、乙酰胆碱转移酶碱转移酶)。p存活：交感神经免疫切除存活：交感神经免疫切除胚胎早期：促进有丝分裂胚胎早期：促进有丝分裂胚胎晚期：限制神经元最终数目胚胎晚期：限制神经元最终数目33（四）（四）NGF的的多种营养性生物学效应多种营养性生物学效应342.NGF促促进进生后生后发发育神育神经经元的生元的生长长p促促进进神神经经元蛋白元蛋白质质的合成；的合成；p引引导导神神经纤维经纤维的生的生长长方向：方向：趋趋化作用化作用p调节调节突触形成和突触重排突触形成和突触重排：对对突触部位神突触部位
25、神经经活活动动的聚合和分散的聚合和分散进进行行调节调节：神神经经活活动动的的时间时间安排：先到先得安排：先到先得NGF神神经经活活动动的空的空间间安排：靶神安排：靶神经经元元树树突多突多突触聚合突触聚合3536Campenot,RB(1977)Local control of neurite development by nerve growth factor.Proc Natl Acad Sci U S A.74(10):4516-9.NGF引引导导神神经纤维经纤维的生的生长长方向：方向：趋趋化作用化作用3.NGF维持成熟神经元的存活维持成熟神经元的存活p外外源源性性NGF(10ng/ml)
26、能能够够有有效效促促进进交交感感神神经经元元，脊脊神神经经节节细细胞胞的的长长时时间间存存活活，保保持持细细胞胞内内适适当当的的钙钙离子离子浓浓度是度是NGF促促进进存活的重要机制。存活的重要机制。pNGF与凋亡相关基因与凋亡相关基因c-myc共同共同调节细调节细胞凋亡胞凋亡双信号模式：细胞增殖：生长因子(+)；c-myc(+)细胞凋亡：生长因子(-)；c-myc(-)p诱导诱导神神经经元元轴轴突出芽生突出芽生长长374.NGF促促进进神神经损伤经损伤的修复和再生的修复和再生运运动动神神经经元元胚胎和生后胚胎和生后发发育早期：表达育早期：表达NGF受体受体成年期：不表达成年期：不表达NGF受体
27、受体神神经经纤纤维维损损伤伤向向胚胚胎胎期期逆逆转转，启启动动NGF受受体体mRNA表达增加表达增加5.NGF对对神神经变经变性性疾病的作用性性疾病的作用Alzheimersdisease386.NGF对肿对肿瘤的潜在性治瘤的潜在性治疗疗作用作用正常嗜铬细胞：促有丝分裂正常嗜铬细胞：促有丝分裂生长繁殖生长繁殖PC12嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤细胞：拮抗有丝分裂，并促进细胞：拮抗有丝分裂，并促进其分化为正常的神经细胞其分化为正常的神经细胞7.NGF在炎性疾病中的作用在炎性疾病中的作用NGF在关节炎、哮喘、气道炎症、周围组织炎在关节炎、哮喘、气道炎症、周围组织炎症的水平明显升高；增加气道高反应性症的水平
28、明显升高；增加气道高反应性8.NGF在糖尿病周在糖尿病周围围神神经经病病变变中的治中的治疗疗作用作用主要机制：靶源性主要机制：靶源性NGF的逆行运的逆行运输输受阻受阻周周围围神神经经靶靶组织组织内内NGFmRNA表达下降，病人表达下降，病人血清中血清中NGF下下调调针对针对周周围围神神经经病病变变，给给予重予重组组人人NGF3940TheRoleofNerveGrowthFactor(NGF)inAsthma.Duringanallergicasthmaattack,increasedamountsofNGFareproducedbybronchiolarsmoothmusclecells,e
29、ndothelialcells,andinfiltratingimmunecells.TheinteractionofNGFwithNGFReceptors(NGFR/p75NTR;TrkA)onsensoryneuronsamplifiesneuronalsensitivity,whiletheinteractionofNGFwithitsreceptorsonhematopoieticcellspromotescellularactivationandinfiltrationofthebronchiole.41ReleaseofNGFproducessensitizationofthepe
30、ripheralterminalsofsensoryneurons.1.对胆碱能神经元的作用对胆碱能神经元的作用促使培养的胆碱能神经元的存活和表型分化促使培养的胆碱能神经元的存活和表型分化(ChAT)BDNF胆碱能神经元的胆碱能神经元的早期早期发育发育NGF胆碱能神经元的胆碱能神经元的晚期晚期发育发育2.对多巴胺能神经元的作用对多巴胺能神经元的作用促使促使培养培养的多巴胺能神经元的存活和分化的多巴胺能神经元的存活和分化NGF没有类似的作用没有类似的作用BDNF多巴胺神经元的多巴胺神经元的早期早期发育发育(与与P75结合结合增加酪氨酸羟化酶基因表达增加酪氨酸羟化酶基因表达)二、二、脑脑源性神源性
31、神经营经营养因子养因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)的生物学作用的生物学作用423.对运动神经元的作用对运动神经元的作用促进运动神经元的发育，防止发育中的运动神促进运动神经元的发育，防止发育中的运动神经元凋亡，维持成年运动神经元的存活，促进经元凋亡，维持成年运动神经元的存活，促进受损伤的运动神经元的存活和轴突再生。受损伤的运动神经元的存活和轴突再生。4.对感觉神经元的作用对感觉神经元的作用维持外周感觉神经元的存活所必需：维持外周感觉神经元的存活所必需：脊神经节、前庭神经节、结状神经节脊神经节、前庭神经节、结状神经节感觉神经元可以表达感觉神经元可以表达
32、BDNF和和TrkB，通过自分，通过自分泌和旁分泌环路维持感觉神经元的存活泌和旁分泌环路维持感觉神经元的存活5.对神经元变性性疾病有治疗作用。对神经元变性性疾病有治疗作用。AD:胆碱能神经元退行性变胆碱能神经元退行性变PD:DA能神经元退行性变能神经元退行性变43二、二、NT-3的作用的作用1.维持神经元的存活，促进其分化与增殖维持神经元的存活，促进其分化与增殖对多种神经元均有营养作用对多种神经元均有营养作用促进在体少突胶质细胞前体细胞的增殖分化促进在体少突胶质细胞前体细胞的增殖分化对神经元的保护作用的机制：维持细胞内钙离子对神经元的保护作用的机制：维持细胞内钙离子稳态，抑制细胞凋亡，促进细胞
33、功能恢复。稳态，抑制细胞凋亡，促进细胞功能恢复。2.诱导神经元轴突生长诱导神经元轴突生长促进背根节感觉神经元、迷走神经结状神经节、促进背根节感觉神经元、迷走神经结状神经节、交感神经节的轴突生长交感神经节的轴突生长促进发育和损伤的轴突出芽促进发育和损伤的轴突出芽3.促进神经损伤修复促进神经损伤修复44三、三、NT-4/5的作用的作用1.维持神经元的分化和存活维持神经元的分化和存活胆碱能神经元、去甲肾上腺素能神经元、胆碱能神经元、去甲肾上腺素能神经元、GABA能神经元、多巴胺神经元能神经元、多巴胺神经元增强神经元对钙介导损伤的抵抗力增强神经元对钙介导损伤的抵抗力2.对外周神经损伤有修复作用对外周神
34、经损伤有修复作用对受损伤的脊髓前角运动神经元有保护作用对受损伤的脊髓前角运动神经元有保护作用3.对味觉发育的作用对味觉发育的作用维持菌状乳头的发育和生长维持菌状乳头的发育和生长4.对视觉中枢发育中的作用对视觉中枢发育中的作用影响眼优势柱和外侧膝状体分层结构的发育影响眼优势柱和外侧膝状体分层结构的发育451940年，年，Trowell和和Hoffman在脑和垂体组织提取在脑和垂体组织提取液中发现一种可以促进成纤维细胞增殖的物质；液中发现一种可以促进成纤维细胞增殖的物质；1974年，该物质被年，该物质被Gospodarwicz从牛脑垂体中分从牛脑垂体中分离纯化，并命名为成纤维细胞生长因子（离纯化，
35、并命名为成纤维细胞生长因子（FGF）；）；酸性纤维细胞生长因子（酸性纤维细胞生长因子（aFGF）碱性纤维细胞生长因子（碱性纤维细胞生长因子（bFGF）目前，目前，FGF家族有家族有23个成员个成员46第二节第二节成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子一、分子结构一、分子结构FGF-1,acidicFGF,140AAFGF-2,basicFGF,146AAFGF-3,interleukin-2,243AAFGF-4,kaposi-FGF或或Hst-1,206AAFGF-5,267AAFGF-6194AAFGF-7,Keratinocytegrowthfactor,FGF-8,androgenind
36、uciblegrowthfactor,FGF-9,glialactivatingfactor,UntilnowFGF-2347二、分布二、分布 (一一)centralneuronsystem,bFGF胚胎期：胚胎期：l端脑：神经细胞核周质、大突起端脑：神经细胞核周质、大突起l间脑、中脑和脊髓：神经纤维间脑、中脑和脊髓：神经纤维l星形胶质细胞和血管内皮细胞星形胶质细胞和血管内皮细胞成年期：成年期：室室管管膜膜细细胞胞、脉脉络络丛丛上上皮皮细细胞胞、血血管管内内皮皮细细胞胞、海海马马CA2区区机机械械性性、化化学学性性脑脑损损伤伤或或脑脑缺缺血血bFGFmRNA和和蛋蛋白表达上调白表达上调(二二)
37、othersystems皮皮肤肤、肝肝、泌泌尿尿生生殖殖、胃胃肠肠道道、循循环环、内内分分泌泌和和淋淋巴巴各种类型细胞各种类型细胞存在于细胞和细胞外基质，尤其是血管的基底膜存在于细胞和细胞外基质，尤其是血管的基底膜48三、受体三、受体分类：分类：1.酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体2.富胱氨酸富胱氨酸FGF受体（受体（CFR）3.肝素硫酸糖蛋白（肝素硫酸糖蛋白（HSPGs）酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶受受体体有有4种种：FGFR14，氨氨基基酸酸序序列同源性为列同源性为5570%。其结构和功能和其他酪氨酸激酶受体相同其结构和功能和其他酪氨酸激酶受体相同。4950FGFR有有3个特性：个特性
38、：重叠识别和多特异性：一种受体可以相重叠识别和多特异性：一种受体可以相似的亲和性与几种似的亲和性与几种FGF结合；一种结合；一种FGF也可以以类似形式与几种也可以以类似形式与几种FGFR结合；结合；FGF与其受体结合依赖于细胞表面的硫与其受体结合依赖于细胞表面的硫酸肝素蛋白多糖；酸肝素蛋白多糖；自同一基因可产生多种细胞结合性和分自同一基因可产生多种细胞结合性和分泌性受体泌性受体5152FGFR的分布的分布成年大鼠中枢神经系统：成年大鼠中枢神经系统：FGFRmRNA主要分布于海马颗粒细胞、脑桥的胆碱能神经元、下丘脑、杏仁区等。胚胎发育后期：胚胎发育后期：脑胆碱能神经元、脑干运动神经元、小脑Pur
39、kinje细胞和颗粒神经元有FGFRmRNA明显表达。脑损伤、脑缺血后，脑内脑损伤、脑缺血后，脑内FGFR及及FGFRmRNA表表达明显上调：达明显上调：主要见于胶质细胞，也存在于神经元。5354FGFR介介导导的信号的信号传递传递途径途径四、功能四、功能 (一一)FGF对神经系统的作用对神经系统的作用1.对体外培养细胞有营养作用对体外培养细胞有营养作用促促进进神神经经元元的的存存活活和和突突起起生生长长；促促进进星星形形胶胶质质细细胞胞分裂、增殖、迁移，调节分裂、增殖、迁移，调节GFAP表达。表达。2.对在体神经细胞有营养作用对在体神经细胞有营养作用胚胚胎胎及及成成年年前前：促促进进细细胞胞
40、分分裂裂、血血管管生生成成，防防止止神神经元死亡。经元死亡。3.对损伤神经有营养修复作用对损伤神经有营养修复作用促促进进神神经经元元前前体体细细胞胞分分化化、诱诱导导神神经经递递质质或或合合成成酶酶的的释释放放，促促进进神神经经胶胶质质细细胞胞的的分分裂裂增增殖殖，促促进进血血管管生成。生成。55(二二)促进血管新生促进血管新生最有效的血管形成因子之一最有效的血管形成因子之一刺刺激激毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞增增生生和和迁迁移移，形形成成毛毛细细血血管管芽。芽。刺刺激激纤纤溶溶酶酶原原激激活活剂剂和和胶胶原原酶酶分分泌泌，降降解解创创伤伤区区域域的细胞外基质，使毛细血管向创面延伸。的细胞外基质，使毛细血管向创面延伸。(三三)促进创伤愈合促进创伤愈合促促进进所所有有参参与与创创伤伤愈愈合合的的细细胞胞增增殖殖，趋趋化化，促促进进新生血管形成。新生血管形成。(四四)对其他细胞的作用对其他细胞的作用促进软骨细胞和成骨细胞的分裂增殖促进软骨细胞和成骨细胞的分裂增殖5657