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1、晚期帕金森病的治疗晚期帕金森病的治疗华山医院神经科 蒋雨平左旋多巴长期应用并发症左旋多巴长期应用并发症1.症状波动症状波动2.异动症异动症3.感觉行为关期感觉行为关期 （Sensory and Behaviored“off”）L-Dopa的运动并发症的运动并发症 发生率及其危险因素发生率及其危险因素发生率发生率3 35 5年年303050505 51010年后大约年后大约50508080危险因素危险因素发病越早越易发生发病越早越易发生病情越重越易发生病情越重越易发生330例例PD经经 5 年年L-Dopa治疗后的临床分析治疗后的临床分析临床情况临床情况病例数病例数（%）症状波动症状波动142（
2、43）异动症异动症67（19）症状波动合并异动症症状波动合并异动症36（11）治疗中的其它不良反应治疗中的其它不良反应14（4）平稳的良好疗效平稳的良好疗效83（25）完全无效完全无效27（8）Pahwa R et al:The rapy of parkinsons Disease 3ed Edi Marcel Pahwa R et al:The rapy of parkinsons Disease 3ed Edi Marcel Dekker.Inc.New York 2004:94.Dekker.Inc.New York 2004:94.左旋多巴的症状波动和异动症表现分类左旋多巴的症状波动和
3、异动症表现分类症状波动症状波动感觉和行为的关期感觉和行为的关期逐渐疗效减退逐渐疗效减退轻度疗效减退、严重疗效减退伴开期缩短轻度疗效减退、严重疗效减退伴开期缩短疼痛疼痛开期延迟出现开期延迟出现静坐不能静坐不能突然突然“关关”抑郁抑郁白天白天“关关”期的肌张力障碍期的肌张力障碍焦虑焦虑不规则多次不规则多次“关关”惊恐惊恐“剂量不足剂量不足”反应反应发音困难发音困难与饮食相关的疗效反应（延迟、不足、疗效不来）与饮食相关的疗效反应（延迟、不足、疗效不来）幻觉幻觉yo-yo-ing晨僵（早晨肌张力障碍）晨僵（早晨肌张力障碍）躯体反应躯体反应 如颈部肌张力障碍、下肢如颈部肌张力障碍、下肢“关关”住住冻僵现
4、象（冻僵现象（Freezing phenomenon)开期冻僵步态开期冻僵步态 关期冻僵步态关期冻僵步态剂末现象剂末现象清晨少动清晨少动异动症异动症剂峰异动症（舞蹈、投掷和肌张力障碍）剂峰异动症（舞蹈、投掷和肌张力障碍）清晨肌张力障碍清晨肌张力障碍剂末异动症剂末异动症关期肌张力障碍关期肌张力障碍双相异动症（舞蹈、肌张力障碍）双相异动症（舞蹈、肌张力障碍）yo-yo-ing肌阵挛肌阵挛 清晨时肌阵挛清晨时肌阵挛 睡眼时肌阵挛睡眼时肌阵挛肌张力障碍和帕金森样症状同时出现肌张力障碍和帕金森样症状同时出现Fahn(2007)剂末现象的定义一剂多巴胺能药物使PD症状显著改善的时间趋于缩短，患者服用一剂多
5、巴胺能药物后通常不足4小时PD症状即再度出现，再服一剂则症状缓解。Bhidayasiri R,Truong DD.J Neurol Sci 2008;266(1-2):204-215.异动症临界点有效临界点早期剂末现象引起患者注意和诉述的下列症状波动机率引起患者注意和诉述的下列症状波动机率1.下列三症状波动者占下列三症状波动者占75.2%震颤、临晨动作缓慢、焦虑震颤、临晨动作缓慢、焦虑2.下列三症状波动者占下列三症状波动者占78.7%晚间动作缓慢、情感障碍、无力晚间动作缓慢、情感障碍、无力3.下列三症状波动者占下列三症状波动者占93.3%平衡差、动作缓慢、敏捷性降低平衡差、动作缓慢、敏捷性降低
6、4.下列三症状波动者占下列三症状波动者占97.5%麻木、下午僵硬、清晨僵硬麻木、下午僵硬、清晨僵硬5.最后最后4个症状者个症状者100%思维迟纯和缓慢、全身不适、肌肉缓慢地思维迟纯和缓慢、全身不适、肌肉缓慢地“抽痉抽痉”、从椅中起立困难、从椅中起立困难 2005;20:726-723 2005;20:726-723患者下列诉述出现提示症状波动时期已到患者下列诉述出现提示症状波动时期已到 行动迟缓、灵活性降低、平衡问题、迟纯、思行动迟缓、灵活性降低、平衡问题、迟纯、思维迟纯、震颤出现、晨僵、无力、清晨动作迟缓、维迟纯、震颤出现、晨僵、无力、清晨动作迟缓、十分焦虑和情感障碍、疼痛、肌肉痉挛、从椅子
7、起十分焦虑和情感障碍、疼痛、肌肉痉挛、从椅子起立困难，发音变低调立困难，发音变低调 2005;20:726-723 2005;20:726-723如何处理剂末现象？为实现持续的多巴能刺激1，通过2：换用左旋多巴缓释剂型?添加 COMT抑制剂或MAO-B抑制剂?添加多巴胺受体激动剂?1.Nyholm D.Clin Pharmacokinet.2006;45(2):109-36.2.Horstink M,Tolosa E,Bonuccelli U,et al.Eur J Neurol.2006 Nov;13(11):1186-202.治疗晚期治疗晚期PDPD的新药的新药New levodopa f
8、ormulations MelevodopaDuodopaMAO-B inhibitorsRasagilineSafinamideDopamine agonistsRotigotine TDSLisuride TDSRopinirole CRSLV-308Uridine(D2 agonist)DA reuptake inhibitorsNS 2330Nondopaminergic systemGlutamate*NMDA antagonistsAMPA antagonists(talampanel,E2007)AdenosineA2a antagonists(Istradefillina,SC
9、H58261)Serotonin*5HT1A antagonists(sarizotan)Norepinephrine*-2 antagonists(fipamezolo)Dopaminergie systiemDopaminergie systiem*Antidyskinetic.早期剂末现象和症状波动的治疗早期剂末现象和症状波动的治疗早期剂末现象和症状波动的治疗早期剂末现象和症状波动的治疗一一一一.Sinemet CR.Sinemet CR最佳适应证最佳适应证最佳适应证最佳适应证A A组组组组:251:251例例例例,PD,PD病程病程病程病程82.2m,Sinemet82.2m,Sine
10、met治疗治疗治疗治疗62.2m62.2m。有剂末现象者（。有剂末现象者（。有剂末现象者（。有剂末现象者（79.8%),79.8%),夜间难动夜间难动夜间难动夜间难动(57.2%),off(57.2%),off期或晨肌张力障碍期或晨肌张力障碍期或晨肌张力障碍期或晨肌张力障碍(27.4%),(27.4%),中度剂峰异动中度剂峰异动中度剂峰异动中度剂峰异动(37.1%)(37.1%)等。等。等。等。运动波动现象之一或一种以上。运动波动现象之一或一种以上。运动波动现象之一或一种以上。运动波动现象之一或一种以上。A A组组组组 Sinemet CRSinemet CR替代替代替代替代SinemetSi
11、nemet 基线（基线（SDSD）CRCR疗后（疗后（SDSD）P PUPDRS UPDRS 2.2(2.1)2.2(2.1)1.5(1.8)1.5(1.8)0.0010.001 10.8(6.0)10.8(6.0)7.6(5.2)7.6(5.2)0.0010.001 21(9.2)21(9.2)15.3(8.2)15.3(8.2)0.0010.001 3.5(2.7)3.5(2.7)1.8(2.3)1.8(2.3)0.0010.001Schawb and EnglandSchawb and England74.8(13.8)74.8(13.8)79.4(12)79.4(12)0.0010.0
12、01睡眠时间改善睡眠时间改善0.0010.001剂峰肌张力障碍剂峰肌张力障碍0.001(Wilcoxon)0.001(Wilcoxon)Linaxasoro G et al;Clin Neuropharm 1992,22:74-79Linaxasoro G et al;Clin Neuropharm 1992,22:74-79B B 组组组组251251例轻度例轻度例轻度例轻度PDPD病情加重病情加重病情加重病情加重,没有症状波动没有症状波动没有症状波动没有症状波动Sinemet CRSinemet CR替代替代替代替代SinemetSinemet基线（基线（SDSD）CRCR疗后（疗后（SD
13、SD）P PUPDRS UPDRS 1.4(1.6)1.4(1.6)1.0(1.6)1.0(1.6)0.0010.001 7.1(4.7)7.1(4.7)5.5(4.6)5.5(4.6)0.0010.001 14.5(6.6)14.5(6.6)12.1(7.1)12.1(7.1)0.0010.001 0.3(0.7)0.3(0.7)0.2(0.7)0.2(0.7)NSNSSchawb and EnglandSchawb and England83.3(11.1)83.3(11.1)85.4(11.4)85.4(11.4)0.0010.001睡眠时间改善睡眠时间改善NS(McNemar)NS(M
14、cNemar)Linaxasoro G et al;Clin Neuropharm 1992,22:74-79Linaxasoro G et al;Clin Neuropharm 1992,22:74-79临床好转临床好转临床好转临床好转(病例总数中的病例总数中的病例总数中的病例总数中的%)%)临床医生评分临床医生评分A/B病人自和评分病人自和评分A/B明显改善明显改善21/11.819.1/21中度改善中度改善45.7/46.248.5/36.8无改善无改善30.3/36.548.5/36.8中度加重中度加重2.3/5.35.1/6.3明显加重明显加重0.4/00.9/1Linaxasoro
15、 G et al;Clin Neuropharm 1992,22:74-79Linaxasoro G et al;Clin Neuropharm 1992,22:74-79剂峰异动症剂峰异动症原因：原因：摄取过量的左旋多巴，使药物峰浓度超过治疗摄取过量的左旋多巴，使药物峰浓度超过治疗剂量所需的血浆剂量所需的血浆L-Dopa浓度浓度临床：临床：当当L-Dopa呈现最佳疗效时，早期呈现最佳疗效时，早期PD患者呈现患者呈现不为人注意的、受患者喜欢的小舞蹈。数年后的不为人注意的、受患者喜欢的小舞蹈。数年后的晚期晚期PD患者呈引人注目的舞蹈和患者呈引人注目的舞蹈和/或肌张力障碍或肌张力障碍主要处理：主要
16、处理：1.使每次服使每次服L-Dopa后的药物剂峰浓度降低到治疗后的药物剂峰浓度降低到治疗PD的剂量水平内。的剂量水平内。息宁替代美多巴，并多次剂量或多次小剂量息宁替代美多巴，并多次剂量或多次小剂量2.小剂量息宁小剂量息宁+大剂量受体激动剂大剂量受体激动剂3.多次小剂量息宁多次小剂量息宁+金刚烷胺或抗谷氨酸受体制剂金刚烷胺或抗谷氨酸受体制剂Linaxasoro G et al;Clin Neuropharm 1992,22:74-79Linaxasoro G et al;Clin Neuropharm 1992,22:74-79转为转为转为转为Sinemet CRSinemet CR后对异动症
17、和肌张力障碍症状的效果后对异动症和肌张力障碍症状的效果后对异动症和肌张力障碍症状的效果后对异动症和肌张力障碍症状的效果基线基线例例(%)(%)CRCR疗后疗后例例(%)(%)P P剂峰异动症剂峰异动症93(37.5%)93(37.5%)55(23.7%)55(23.7%)0.010.01清晨肌张力障碍清晨肌张力障碍60(24.2%)60(24.2%)16(7%)16(7%)0.010.01L-DopaL-Dopa引起的异动症引起的异动症美英德意西日法七国联合研究美英德意西日法七国联合研究L-DopaL-Dopa引起的异动症引起的异动症发病率为发病率为34%34%，总共为，总共为19001900
18、例。例。日本为日本为24%24%、美国、美国26%26%、德国、德国31%31%、西班牙、西班牙35%35%、英国、英国40%40%、意大利、意大利51%51%19001900例异动症例异动症PDPD者中，者中，94%94%接受接受L-DopaL-Dopa治疗（单用治疗（单用L-DopaL-Dopa为为38%38%，L-DopaL-Dopa加加DRDDRD2 2激动剂为激动剂为56%56%）单用单用DRDDRD2 2激动剂者，激动剂者，5%5%有异动症。早期应用有异动症。早期应用DRDDRD2 2激动剂推迟其发生，比激动剂推迟其发生，比L-DopaL-Dopa少发生，但不能少发生，但不能不产生
19、异动症。不产生异动症。J Nural Trasnsm 2007，114：10231794例例L-Dopa引起异动症者引起异动症者 首次诊断异动症的时间首次诊断异动症的时间诊断时间诊断时间百分率百分率1年年12%16年年60%6年年28%J Nural Trasnsm 2007，114：1023第一年服用第一年服用L-Dopa引起异动症的发病率：引起异动症的发病率：DuVoisin等（等（1974）认为有）认为有81%。Parkinsons disease group（1996）报道）报道认为有认为有17%。Ann Neurol 1996,39:37In Yahr MD:Current conc
20、ept in the treatment of parkinsonism 1974：203-10L-Dopa治疗剂量与异动症的关系治疗剂量与异动症的关系诊断异动症时间诊断异动症时间平均平均L-Dopa剂量（剂量（mg/d）1年年53147310年年634283J Neurol Trasnsm 2007：114：1023早期剂末现象和症状波动早期剂末现象和症状波动剂峰异动剂峰异动清晨肌张力障碍清晨肌张力障碍睡眠障碍睡眠障碍清晨少动清晨少动脉冲性脉冲性DADA刺激造成晚期患者严重异刺激造成晚期患者严重异动和症状波动动和症状波动,可在息宁基础加用多可在息宁基础加用多巴胺受体激动剂、巴胺受体激动剂、M
21、AO-BMAO-B抑制、抑制、COMTCOMT抑制剂和抑制剂和DBADBA等外科方法等外科方法Sinemet CR(Sinemet CR(息宁息宁)适应症适应症Sinemet CR治疗治疗PD的夜间众多问题的夜间众多问题Sinemet CR半衰期半衰期36h，Madopar 1-1.5h。较长。较长时间的持续性刺激解决。时间的持续性刺激解决。夜间活动不能（夜间活动不能（nocturnal akinesia）晨僵（晨僵（early morning dystonia）24.2%降低到降低到7%（Linaxa soro等）等）睡眠破碎（多次易醒，睡眠破碎（多次易醒，Sleep fragmentati
22、on）不宁腿综合征不宁腿综合征睡眠周期性肢体运动（睡眠周期性肢体运动（periodic limbs movement in sleep）夜间疼痛性肌张力障碍（夜间疼痛性肌张力障碍（nocturnal painful dystonia）Linaxasoro G，et al：Clin Neuropharm 1992，22：74Steiget M：Eur J Neurol 2008，15：6DBS治疗治疗PD晚期异动症晚期异动症 STN和和Gpi的的DBS减少异动症的有效率为减少异动症的有效率为89%和和62%。而且而且STN DBS中中L-Dopa用量减少，比后者建设多，但用量减少，比后者建设多，
23、但不能停药。（不能停药。（Anderson等，等，2005）性价比，疗效短、高风险影响其推广。性价比，疗效短、高风险影响其推广。MllerMller等等（20072007）分析七国）分析七国19001900例例PDPD异动症仅异动症仅3%3%用此疗法。用此疗法。选择性选择性5HT1A5HT1A受体激动剂受体激动剂8-OH-DPAT+L-Dopa鼠异动症改善鼠异动症改善wy100635鼠异动增加鼠异动增加+L-Dopa8-OH-DPAT+L-Dopa8-OH-DPAT+L-Dopa8-OH-DPAT鼠异动症改善鼠异动症改善+L-Dopa8-OH-DPATwy100635鼠异动症改善鼠异动症改善+
24、L-Dopa8-OH-DPAT鼠异动增加鼠异动增加wy100635鼠异动症改善鼠异动症改善+L-Dopa8-OH-DPAT8-OH-DPATSarizotan有效有效1.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004,75:141 2.Arch Neurol 2005,62:5543.Pharm Wold Sci 2008,30:1-2 4.J Nurol Trasnsm 2007,114:1023 Mller等（等（2007）七国）七国1900例例PD分析应用本剂尚不能满意控制分析应用本剂尚不能满意控制关键的异动。医生认为目前控制异动症的满意度为关键的异动。医生认为目前
25、控制异动症的满意度为54%，病人，病人看法也趋一致。看法也趋一致。Chlorphenirame（CPA）抗组织胺、）抗组织胺、5HT再吸收再吸收抑制剂、突触后抑制剂、突触后5HT1A激动剂激动剂CPA8-OH-DPATL-Dopa协同协同鼠异动症鼠异动症改善改善阻断阻断pindolol异动加重异动加重早期有震颤的早期有震颤的PD，有轻微治疗作用，有轻微治疗作用改善剂峰异动症，不加重改善剂峰异动症，不加重PD症状（症状（Karamanakos 2008）回顾回顾“持续输注持续输注L-Dopa或或DRD2激动剂减轻运动波动和异动症激动剂减轻运动波动和异动症”的方的方法法作者作者药物药物例数例数给药
26、方法给药方法运动波动运动波动/异动异动症症缩短缩短off时间时间Stocchi等等L-Dopa6白天肠内灌注白天肠内灌注异动症改善异动症改善on延长，延长，off缩缩短短Nyholm等等L-Dopa12肠内灌注肠内灌注异动症减少异动症减少Nilsson等等Intraduodenal9肠内灌注肠内灌注运动波动减少运动波动减少Off时间减时间减38%Katzouchloger等等Apomorphine12肠内灌注肠内灌注减少异动症减少异动症减少关时减少关时Stibe等等Apomorphine11白天皮下输注白天皮下输注减少运动波动减少运动波动Quinn等等Rotigotine贴皮贴皮418mg/d
27、减少运动波动，减少运动波动，疗效减退和剂疗效减退和剂末效应末效应Eur J Neurol 2008:15:6 中国临床神经科学中国临床神经科学2008：16：80治疗异动症药物的现状治疗异动症药物的现状药理药理药品药品疗效疗效临床前景临床前景腺苷腺苷2A受体抑制受体抑制Istradefylline(KW6002)80mg/d40mg/d有运动症状波动和异有运动症状波动和异动症者延长没有异动动症者延长没有异动症的开期（症的开期（1.2h）已商品化已商品化5HT1A受体拮抗剂受体拮抗剂Sarizotan8.9mg/d1.有有2个双盲对照试验个双盲对照试验无改善无改善2.64例晚期例晚期PD有异动有
28、异动症、无异动症的开期症、无异动症的开期从从3.7h延长到延长到6h/d。停药后又复原停药后又复原2006年中后无消息年中后无消息2肾肾上腺受体拮抗上腺受体拮抗剂剂Fipamezole动物实验中减少异动动物实验中减少异动症，患者中应用增加症，患者中应用增加L-Dopa疗效疗效2007后无消息后无消息谷氨酸谷氨酸AMPA受体拮受体拮抗剂抗剂Talampanel减少异动症减少异动症2期临床无消息期临床无消息抗癫痫药抗癫痫药levetiracetam7例和例和8例例PD两个实验两个实验明显减少剂峰异动症明显减少剂峰异动症嗜睡、头昏明显嗜睡、头昏明显治疗异动症药物的现状治疗异动症药物的现状药理药理药品
29、药品疗效疗效临床前景临床前景抗抗癫痫药癫痫药clozapine50例例PD中减轻中减轻L-Dopa引起的异动症严重度，引起的异动症严重度，仅此而已仅此而已不良反应严重。血嗜伊不良反应严重。血嗜伊红细胞、中性粒细胞和红细胞、中性粒细胞和粒细胞减少症、贫血、粒细胞减少症、贫血、心肌炎心肌炎抗精神分裂症药抗精神分裂症药（靶点（靶点DRD2）Quetiapine87例例PD中中82%精神症状精神症状好转，好转，32%运动症状加运动症状加重重不应用不应用选择选择性性D3受体激受体激动动剂剂BP-897减少减少L-Dopa引起的异动引起的异动症症2006年进入年进入2期临床以期临床以后未见报道后未见报道DRD2/D3部分激部分激动动5HT1A拮抗剂拮抗剂SLV308改善运动评分改善运动评分2006年入年入3期临床期临床Clin Neurophar 2008 31:120 Mov Disord 2008 23:5:700