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1、高分子与药物构成的复合结构类型高分子与药物构成的复合结构类型高分子与药物构成的复合结构类型高分子与药物构成的复合结构类型高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用药物经聚合物的扩散药物经聚合物的扩散药物经聚合物的扩散药物经聚合物的扩散 内容概要内容概要第1页/共98页3.1 3.1 高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能表面现象表面现象表面现象表面现象几个概念几个概念几个概念几个概念界面界面：是指物质的相与相之间的交界面。相是指体系中物理：是指
2、物质的相与相之间的交界面。相是指体系中物理 和化学性质均匀和化学性质均匀的部分，有固、液、气三相有：液的部分，有固、液、气三相有：液/液（如乳剂）、液液（如乳剂）、液/气（如气雾剂）、固气（如气雾剂）、固/气（如散剂）、固气（如散剂）、固/液（如混悬剂）、固液（如混悬剂）、固/固等。固等。界面现象界面现象：是指物质在界面上发生的物理化学现象。：是指物质在界面上发生的物理化学现象。表面表面：两相中有一相是气体的界面。气：两相中有一相是气体的界面。气/固；气固；气/液。液。表面现象表面现象：液：液/气、固气、固/气界面上发生的物理化学现象。气界面上发生的物理化学现象。第2页/共98页界面是指两相接
3、触的约界面是指两相接触的约几个分子厚度的过渡区几个分子厚度的过渡区，若其中一相为气体，这种界面，若其中一相为气体，这种界面通常称为表面。通常称为表面。常见的界面有：气常见的界面有：气-液界面，气液界面，气-固界面，液固界面，液-液界面，液液界面，液-固界面，固固界面，固-固界面。固界面。严格讲表面应是液体和固体与其严格讲表面应是液体和固体与其饱和蒸气饱和蒸气之间的界面，但习惯上把液体或固体之间的界面，但习惯上把液体或固体与与空气空气的界面称为液体或固体的表面。的界面称为液体或固体的表面。第3页/共98页常见的界面有常见的界面有：1.1.气气-液界面液界面第4页/共98页2.2.气气-固界面固界
4、面第5页/共98页3.3.液液-液界面液界面第6页/共98页4.4.液液-固界面固界面第7页/共98页5.5.固固-固界面固界面第8页/共98页1 1 吸附方式吸附方式1.1 1.1 颗粒填料高聚物填充体系颗粒填料高聚物填充体系(一一)表面与高分子吸附表面与高分子吸附第9页/共98页1.2 1.2 蛋白质、多糖、类质细胞壁、人造器官蛋白质、多糖、类质细胞壁、人造器官 高分子材料在固液界面的吸附能力高分子材料在固液界面的吸附能力1.3 1.3 生物黏附给药系统：材料和黏膜表面作用机理生物黏附给药系统：材料和黏膜表面作用机理（1 1）电荷理论电荷扩散产生双电层黏附）电荷理论电荷扩散产生双电层黏附（
5、2 2）吸附理论范德华力、氢键、疏水键力、水化力、立体化）吸附理论范德华力、氢键、疏水键力、水化力、立体化 学构象力黏附学构象力黏附（3 3）润湿理论材料溶液扩散润湿黏膜黏附）润湿理论材料溶液扩散润湿黏膜黏附（4 4）扩散理论相互扩散导致分子间相互缠绕）扩散理论相互扩散导致分子间相互缠绕 广泛接受广泛接受第10页/共98页 2 2 吸附量影响因素及规律吸附量影响因素及规律（1 1）浓度浓度增加趋于极限值，极限吸附量高分子增加趋于极限值，极限吸附量高分子 小分子小分子（2 2）高聚物分子量高聚物分子量 低分子量：低分子量：极限吸附量随分子量增加而增加。极限吸附量随分子量增加而增加。高分子量：高分
6、子量：影响不明显影响不明显.（3 3）吸附介质吸附介质（化学性质、比表面、孔性质）（化学性质、比表面、孔性质）A A 化学性质化学性质 决定高分子和溶剂的竞争决定高分子和溶剂的竞争 B B 比表面比表面 决定吸附量决定吸附量 C C 孔性质孔性质 分级高分子分级高分子 非孔性：非孔性：优先吸附分子量大的分子，分子量分布窄优先吸附分子量大的分子，分子量分布窄 孔性：孔性：分子量增大，吸附量下降，原因分子量增大，吸附量下降，原因;M;M大不能渗透细孔大不能渗透细孔第11页/共98页D D 溶剂溶剂 良溶剂：极限吸附量小，不良溶剂：极限吸附量大良溶剂：极限吸附量小，不良溶剂：极限吸附量大.聚苯乙烯、
7、聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯聚苯乙烯 溶剂竞争溶剂竞争:溶剂与表面形成氢键或较强吸引高分子表观吸附溶剂与表面形成氢键或较强吸引高分子表观吸附 为零或负吸附为零或负吸附 E E 温度：温度：温度升高，极限吸附量或高或低温度升高，极限吸附量或高或低第12页/共98页高分子吸附形态高分子吸附形态单点附着单点附着线圈附着线圈附着分子平躺在表面分子平躺在表面无规线团的吸附无规线团的吸附非均匀的链段分布非均匀的链段分布多层吸附多层吸附第13页/共98页(二二)高分子表面膜界面膜高分子表面膜界面膜 1 1 高分子成膜机理：高分子成膜机理：高分子链链节抛锚在表面，其余链节伸展在形成界面的体相
8、中，在溶解高分子的一相界高分子链链节抛锚在表面，其余链节伸展在形成界面的体相中，在溶解高分子的一相界面成膜。面成膜。2 2 高分子成膜过程高分子成膜过程：（1 1）确定展开体系）确定展开体系 （2 2）选择展开溶剂）选择展开溶剂.3 3 油水界面展开成膜展开剂的选择规律：油水界面展开成膜展开剂的选择规律：若高分子溶于水相，展开剂溶于油相；若高分子溶于水相，展开剂溶于油相；若高分子溶于油相，展开剂溶于水相；若高分子溶于油相，展开剂溶于水相；展开剂密度：介于油水之间，浮在界面展开剂密度：介于油水之间，浮在界面.第14页/共98页4 4 高分子表面膜特点高分子表面膜特点（1）膜性质：分子量对膜性质影
9、响小，）膜性质：分子量对膜性质影响小，相同，则相同，则a相同，取向相相同，取向相同同,表面电势相同表面电势相同膜性质：膜性质：-a，表面电势，表面电势a的关系与分子量无关的关系与分子量无关链节所占面积链节所占面积a,表面压表面压（2）力学性质：力学性质与分子量有关，）力学性质：力学性质与分子量有关，凝胶面积随分子量增加而增加，凝胶压力随分凝胶面积随分子量增加而增加，凝胶压力随分子量增加减小子量增加减小.（3）膜凝聚性：）膜凝聚性：增加高分子链间的吸引力，膜更凝集增加高分子链间的吸引力，膜更凝集.例：聚甲基丙烯酸乙酯比聚丙烯酸例：聚甲基丙烯酸乙酯比聚丙烯酸乙酯的膜有更大凝聚性乙酯的膜有更大凝聚性
10、第15页/共98页（4 4）耐压性：）耐压性：增加侧链长度会降低膜的可压缩性增加侧链长度会降低膜的可压缩性.油水界面，侧链增长，油溶油水界面，侧链增长，油溶解非极性侧链解非极性侧链,易脱离界面进入油相，膜的崩溃压力降低即可压缩性降低易脱离界面进入油相，膜的崩溃压力降低即可压缩性降低.（5 5）展开性能：）展开性能：共聚能改善高分子展开性能共聚能改善高分子展开性能.例：聚苯乙烯不能在水面展开，例：聚苯乙烯不能在水面展开，但苯乙烯和丙烯酸或醋酸乙烯酯的共聚物可以展开但苯乙烯和丙烯酸或醋酸乙烯酯的共聚物可以展开4 4 作用作用 保护膜：起分隔作用的界面膜保护膜：起分隔作用的界面膜第16页/共98页1
11、 1 药物控释膜定义药物控释膜定义：包裹在药物颗粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳胶粒子或高分子溶液形包裹在药物颗粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳胶粒子或高分子溶液形成连续的包衣膜，要求包衣工作温度在成连续的包衣膜，要求包衣工作温度在TgTg以上，冷却凝固的薄膜以上，冷却凝固的薄膜.2 2 药物控释膜通透性及影响因素药物控释膜通透性及影响因素：控释膜通透性控释膜通透性：在释膜对药物的通用能力，用透过系数表示：在释膜对药物的通用能力，用透过系数表示 控释膜通透性影响因素控释膜通透性影响因素：膜材料、增速剂、制孔剂、包衣溶剂等：膜材料、增速剂、制孔剂、包衣溶剂等(三三)药用功能膜药用
12、功能膜第17页/共98页3 3 膜材料膜材料 EC(EC(乙基纤维素）透过性是乙基纤维素）透过性是CACA（醋酸纤维素）的（醋酸纤维素）的1/10.1/10.增塑剂增塑剂 降低降低Tg,Tg,软化胶乳粒子呈紧密填充状态软化胶乳粒子呈紧密填充状态 EC 8%-30%EC 8%-30%透过性变小，再增加变小不明显透过性变小，再增加变小不明显.CA CA 三乙酸甘油酯聚乙烯醇增加，透过性变小，超过一定量，反而变大三乙酸甘油酯聚乙烯醇增加，透过性变小，超过一定量，反而变大 制孔剂制孔剂 尿素、甘露醇、甘油、羟丙甲纤维素尿素、甘露醇、甘油、羟丙甲纤维素(HPMC)(HPMC)增加透过性增加透过性.包衣溶
13、剂包衣溶剂 组成影响膜结构组成影响膜结构 乙醇水乙醇水ECEC包衣制膜，乙醇与水政法速度不包衣制膜，乙醇与水政法速度不同，聚合物溶液发生相分离形成孔洞，乙醇增加，孔隙率减小同，聚合物溶液发生相分离形成孔洞，乙醇增加，孔隙率减小.第18页/共98页凝胶凝胶(Gel)(Gel)三维网状结构的高分子，有空间网状结构，三维网状结构的高分子，有空间网状结构，并在网状结构的孔隙中又填充液体介质的一类分散体系。并在网状结构的孔隙中又填充液体介质的一类分散体系。分类交联键性质的不同交联键性质的不同化学凝胶物理凝胶凝胶中含液体的多少凝胶中含液体的多少冻胶干凝胶(四四)凝胶与功能水凝胶凝胶与功能水凝胶第19页/共
14、98页凝胶的性质凝胶的性质触变性触变性溶胀性溶胀性脱水收缩性脱水收缩性透过性透过性溶胀度溶胀度 一定温度下，一定温度下，单位质量或体积的凝单位质量或体积的凝胶所能吸收液体的极限量胶所能吸收液体的极限量 第20页/共98页v水凝胶是亲水性聚合物通过化学键、氢键、范水凝胶是亲水性聚合物通过化学键、氢键、范德华力或物理缠结形成的交联网络，不溶于水德华力或物理缠结形成的交联网络，不溶于水但在水中能够吸收大量的水而溶胀，同时保持但在水中能够吸收大量的水而溶胀，同时保持固态形状。固态形状。第21页/共98页环境敏感性水凝胶环境敏感性水凝胶环境敏感性水凝胶分类环境敏感性水凝胶分类l温度温度lpH值值l光光l
15、压力压力l生物分子生物分子l电场电场 环境敏感性水凝胶的相转变的作用力环境敏感性水凝胶的相转变的作用力l疏水疏水l亲水亲水l范德华力范德华力l静电相互作用静电相互作用 第22页/共98页 1 1温敏性水凝胶温敏性水凝胶温度敏感性水凝胶是其体积能随温度变化的高分子凝胶。温度敏感性水凝胶是其体积能随温度变化的高分子凝胶。v热热胀胀温温度度敏敏感感型型：较较高高临临界界溶溶解解温温度度UCST(Upper Critical SolutionTemperature)。Ucst以以上上，大大分分子子链链亲亲水水性性增增加加，因因水水合合伸伸展展，是是水水凝凝胶胶在在Ucst以上突然体积膨胀；以上突然体积
16、膨胀；v热热缩缩温温度度敏敏感感型型：较较低低临临界界溶溶解解温温度度LCST(Lower Critical SolutionTemperamre)。lcst以以上上，大大分分子子链链疏疏水水性性增增加加，发发生生卷卷曲曲，是是水水凝凝胶胶在在Ucst以以上上突突然然体体积积急急剧剧下下降降在在药药物物，尤尤其其是是蛋蛋白白质质类类药药物物控控制制释释放放中中具具有有很很大大的的应用价值。应用价值。第23页/共98页LCSTLCST第24页/共98页(1)共共价价交交联联的的温温敏敏水水凝凝胶胶主主要要有有N-取取代代丙丙烯烯酰酰胺胺类类聚聚合合物物，这这类类聚聚合合物物的的LCST在在 25
17、 32，与与 人人 体体 体体 温温 较较 接接 近近，如如 聚聚 N-异异 丙丙 基基 丙丙 烯烯 酰酰 胺胺(PNIPAAm)、聚聚(N,N二二乙乙基基丙丙烯烯酰酰胺胺)(PDEAAm)及及聚聚N异异丙丙基基丙丙烯烯酰酰胺胺与与聚聚乙乙二二醇醇的的接接枝枝共共聚聚物物、N异异丙丙基基丙丙烯烯酰酰胺胺与与丙丙烯烯酸酸丁丁酯酯的的共共聚聚物物等等。这这类类水水凝凝胶胶被被用用来来制制备备眼眼用用水水凝凝胶胶制制剂剂及及蛋蛋白白质质、多多肽肽类类药药物物的的控控制释放制剂。制释放制剂。第25页/共98页(2)(2)热热可可逆逆性性水水凝凝胶胶(物物理理水水凝凝胶胶)(Thermally)(The
18、rmally reversible reversible gels,TGR)gels,TGR)。有有些些聚聚合合物物水水溶溶液液在在室室温温下下呈呈自自由由流流动动的的液液态态而而在在体体温温下下呈呈凝凝胶胶态态，即即形形成成热热可可逆逆性性水凝胶水凝胶(TGR)(TGR)。这这类类可可逆逆凝凝胶胶有有：聚聚异异丙丙基基丙丙烯烯酰酰胺胺与与离离子子型型聚聚合合物物(如如聚聚丙丙烯烯酸酸)的的接接枝枝或或嵌嵌段段共共聚聚物物、聚聚环环氧氧乙乙烷烷(PEO)(PEO)与与聚聚环环氧氧丙丙烷烷(PPO)(PPO)嵌嵌段段共共聚聚物物及及其其衍衍生生物物、PEGPEG与与聚聚乳乳酸酸(PLA)(PLA
19、)的的嵌嵌段段共共聚聚物物等等。其其中中最最广广泛泛应应用用的的是是PEO-PPOPEO-PPO嵌嵌段段共共聚聚物物(泊泊洛沙姆洛沙姆)的的TGRTGR给药系统。给药系统。第26页/共98页作为作为TGRTGR型凝胶控制药物释放、需要较高浓度的泊型凝胶控制药物释放、需要较高浓度的泊洛沙姆才能够在体温下形成凝胶。如洛沙姆才能够在体温下形成凝胶。如F127F127形成形成凝胶的浓度至少是凝胶的浓度至少是l 6%l 6%；。而高浓度的聚合物溶；。而高浓度的聚合物溶液作为药物传递体系的弊病在于会改变制剂的渗液作为药物传递体系的弊病在于会改变制剂的渗透度、凝胶机理及引起眼部应用的不适、如视觉透度、凝胶机
20、理及引起眼部应用的不适、如视觉模糊和结壳。模糊和结壳。第27页/共98页新型新型“智能智能”共聚物共聚物 泊洛沙姆聚丙烯酸接枝共聚物，商品名为泊洛沙姆聚丙烯酸接枝共聚物，商品名为Smart Smart HydrogelHydrogelTMTM。v在较低的聚合物浓度下在较低的聚合物浓度下(1(15 5)，在体温、，在体温、pHpH7 7时能够形成凝胶，该凝胶具有时能够形成凝胶，该凝胶具有黏弹性和生物黏附性，对视觉无障碍。还能够把疏水性药物逐步溶解到水介质黏弹性和生物黏附性，对视觉无障碍。还能够把疏水性药物逐步溶解到水介质中，可作为这类药物的有效传递体。中，可作为这类药物的有效传递体。v较高浓度较
21、高浓度(5(5)的药物控制释放符合零级释放，无突释现象。的药物控制释放符合零级释放，无突释现象。vSmart HydrogelSmart HydrogelTMTM的独特性能及其无毒副作用的特点，使其作为新型药物载体具的独特性能及其无毒副作用的特点，使其作为新型药物载体具有很好的应用前景。有很好的应用前景。第28页/共98页温敏控释需要体温的调节，需要将病变部位的温度升高或进行外部温度调控。温敏控释需要体温的调节，需要将病变部位的温度升高或进行外部温度调控。这就限制了这种制剂的应用。这就限制了这种制剂的应用。合成温敏水凝胶所需的乙烯基单体和交联剂具有很高的毒性、致病性或致畸合成温敏水凝胶所需的乙
22、烯基单体和交联剂具有很高的毒性、致病性或致畸作用，因此凝胶的纯化是一问题作用，因此凝胶的纯化是一问题 丙烯酰胺类聚合物对血小板有刺激性、而丙烯酰胺类聚合物对血小板有刺激性、而且人们对其体内代谢还不请楚。这就增加了其获得且人们对其体内代谢还不请楚。这就增加了其获得FDAFDA批准作为药用辅料的难批准作为药用辅料的难度。度。面临的问题面临的问题第29页/共98页2.pH敏感水凝胶敏感水凝胶 pHpH敏敏感感性性水水凝凝胶胶是是体体积积随随环环境境pHpH值值、离离子子强强度度变变化化的的高高分分子子凝凝胶胶。这这类类凝凝胶胶大大分分子子网网络络中中具具有有可可解解离离成成离离子子的的基基团团，其其
23、网网络络结结构构和和电电荷荷密密度度随随介介质质pHpH值值的的变变化化而而变变化化，并并对对凝凝胶胶的的渗渗透透压压产产生生影影响响；同同时时因因为为网网络络中中添添加加了了离离子，离子强度的变化也引起体积变化。子，离子强度的变化也引起体积变化。第30页/共98页常用于常用于pHpH敏感水凝胶的基团敏感水凝胶的基团阴阴 离离 子子阳阳 离离 子子COOOPO3NH3NRH2NR2HNR3一般来说具有一般来说具有pHpH值响应的水凝胶都是具有酸性或碱性侧基的大分子网络值响应的水凝胶都是具有酸性或碱性侧基的大分子网络即聚电解质水凝胶。随着介质即聚电解质水凝胶。随着介质pHpH值、离子强度的改变酸
24、、碱基团发生值、离子强度的改变酸、碱基团发生电离，导致网络内大分子链段间氢键的解离，引起连续的溶胀体积变化。电离，导致网络内大分子链段间氢键的解离，引起连续的溶胀体积变化。PHPH敏感水凝胶常用来制备口服药物控制释放制剂，定位于胃或小肠部位释敏感水凝胶常用来制备口服药物控制释放制剂，定位于胃或小肠部位释放药放药第31页/共98页例：甲基丙烯酸甲酯例：甲基丙烯酸甲酯(MMA)(MMA)与与N,NN,N二甲胺基二甲胺基甲基丙烯酸乙酯甲基丙烯酸乙酯(DMAEM)(DMAEM)共聚物形共聚物形成的水凝胶在碱性环境下不释放药物，在成的水凝胶在碱性环境下不释放药物，在H=3-5H=3-5下零级释放药物。用
25、于胃部环下零级释放药物。用于胃部环境给药系统。而境给药系统。而PAAPAA或聚甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸(PMA)(PMA)形成的水凝胶则在中性至碱性环境形成的水凝胶则在中性至碱性环境下释放药物，而在酸性介质中不释放。因此用于小肠部位给药系统下释放药物，而在酸性介质中不释放。因此用于小肠部位给药系统第32页/共98页3 3葡萄糖敏感水凝胶葡萄糖敏感水凝胶(1)(1)固定葡萄糖氧化酶固定葡萄糖氧化酶(GOD)(GOD)的的pHpH敏感膜体系敏感膜体系释药（胰岛素）体系：释药（胰岛素）体系：(HEMA-DMAEMA)GODGOD：将葡萄糖氧化为葡萄糖酸：将葡萄糖氧化为葡萄糖酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖
26、葡萄糖酸葡萄糖酸葡萄糖酸葡萄糖酸pHpH凝胶形变凝胶形变凝胶形变凝胶形变胰岛素释放胰岛素释放胰岛素释放胰岛素释放第33页/共98页聚丙烯酸葡萄糖氧乙基脂聚丙烯酸葡萄糖氧乙基脂第34页/共98页第35页/共98页1.1.这这些些水水凝凝胶胶体体系系对对环环境境葡葡萄萄糖糖浓浓度度变变化化的的响响应应较较慢慢，尤尤其其是是不不能能很很快快回回复复到到原原始始状状态态。而而临临床床应应用用要要水水凝凝胶胶体体系系长长时时间间保保持持对对葡葡萄萄糖糖的的快快速速敏敏感感性性；另另外外，刀豆球蛋白的应用容易引起免疫反应刀豆球蛋白的应用容易引起免疫反应缺点：缺点：2.2.合成合成pHpH敏感水凝胶的局限性
27、是不能生物降解，只适用于口服给药，不适于植入、敏感水凝胶的局限性是不能生物降解，只适用于口服给药，不适于植入、注射给药，从而使其应用受到了限制。因此，可生物降解的水凝胶的开发受到了注射给药，从而使其应用受到了限制。因此，可生物降解的水凝胶的开发受到了重视，集中于多肽、蛋白质及多糖类水凝胶的开发。重视，集中于多肽、蛋白质及多糖类水凝胶的开发。第36页/共98页4 4电信号敏感水凝胶电信号敏感水凝胶v电场敏感水凝胶一般由聚电解质构成，将这种水凝胶置于电解质溶液中，在电场电场敏感水凝胶一般由聚电解质构成，将这种水凝胶置于电解质溶液中，在电场刺激下，凝胶会发生体积或形状变化，实现由电能到机械能的转化，
28、因此可以将刺激下，凝胶会发生体积或形状变化，实现由电能到机械能的转化，因此可以将其作为能量转换装置应用于机器人、传感器、和人工肌肉等领域。其作为能量转换装置应用于机器人、传感器、和人工肌肉等领域。v可控药物释放中，电场驱动的药物释放体系可根据电场的开关，自动地控制药物可控药物释放中，电场驱动的药物释放体系可根据电场的开关，自动地控制药物释放的通断。释放的通断。第37页/共98页电信号敏感水凝胶响应性与溶液中自由离子在直电信号敏感水凝胶响应性与溶液中自由离子在直流电场作用下的定向移动有关。原因是自由离子流电场作用下的定向移动有关。原因是自由离子定向移动会造成凝胶内外定向移动会造成凝胶内外离子浓度
29、离子浓度不均，产生渗不均，产生渗透压变化引起凝胶变形。再一个原因是自由离子透压变化引起凝胶变形。再一个原因是自由离子定向移动会造成凝胶中不同部位定向移动会造成凝胶中不同部位pHpH不同，从而影不同，从而影响凝胶中聚电解质电离状态，使凝胶结构发生变响凝胶中聚电解质电离状态，使凝胶结构发生变化，造成凝胶形变。化，造成凝胶形变。第38页/共98页光敏水凝胶光敏水凝胶1 1、热敏性材料中的特殊感光分子，将、热敏性材料中的特殊感光分子，将光能转化为热能光能转化为热能，使材料局部温度升高，当凝胶内部温度达到热敏性材料使材料局部温度升高，当凝胶内部温度达到热敏性材料的相转变温度时，则凝胶产生响应的相转变温度
30、时，则凝胶产生响应例：例：Suzuki Suzuki 和和TanakaTanaka合成了聚异丙基丙烯酰胺合成了聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)(PNIPAm)与叶绿酸与叶绿酸(chlorophyllin)(chlorophyllin)共聚的凝胶，当温共聚的凝胶，当温度控制在度控制在PNIPAmPNIPAm相转变温度附近相转变温度附近 (31.5)(31.5)时，随着光时，随着光强的连续变化，可使凝胶在某光强处产生不连续的体积强的连续变化，可使凝胶在某光强处产生不连续的体积变化。变化。第39页/共98页光敏水凝胶光敏水凝胶2 2、利用光敏分子遇光分解产生的离子化作用来实现响、利用光敏分子遇光分解
31、产生的离子化作用来实现响应性。这种凝胶见光后，凝胶内部产生大量离子，使凝应性。这种凝胶见光后，凝胶内部产生大量离子，使凝胶内外离子浓度差改变，造成凝胶渗透压突变，促使凝胶内外离子浓度差改变，造成凝胶渗透压突变，促使凝胶发生溶胀作出光响应胶发生溶胀作出光响应响应性材料异丙烯酸响应性材料异丙烯酸 (NIPAm)(NIPAm)和光敏性分子合成凝胶，和光敏性分子合成凝胶，它可借紫外线而电离，引起凝胶溶胀，在它可借紫外线而电离，引起凝胶溶胀，在3232时凝胶发时凝胶发生不连续的体积变化。生不连续的体积变化。第40页/共98页光敏水凝胶光敏水凝胶3 3、水凝胶材料中引入了发色基团，由于光照，这些发色团的理
32、化性质、水凝胶材料中引入了发色基团，由于光照，这些发色团的理化性质(如偶如偶极矩和几何结构极矩和几何结构)发生变化，因而导致具有发色团的聚合物链的构型的变化，发生变化，因而导致具有发色团的聚合物链的构型的变化，从而导致聚合物性能也发生改变从而导致聚合物性能也发生改变如对含有无色三苯基甲烷氰基的聚如对含有无色三苯基甲烷氰基的聚N-N-异丙基丙烯酰胺凝胶的平衡溶胀体积变异丙基丙烯酰胺凝胶的平衡溶胀体积变化的温度依赖性的研究表明：无紫外线照射时，在化的温度依赖性的研究表明：无紫外线照射时，在30303232之间产生连续之间产生连续的体积变化；紫外线照射时，无色氰基产生光解离，凝胶在的体积变化；紫外线
33、照射时，无色氰基产生光解离，凝胶在30303232之间之间产生不连续的体积变化。产生不连续的体积变化。第41页/共98页盐敏水凝胶盐敏水凝胶盐敏指在外加盐的作用下，凝胶的膨胀比或吸水性发生突跃性变化。盐对凝盐敏指在外加盐的作用下，凝胶的膨胀比或吸水性发生突跃性变化。盐对凝胶膨胀的影响与其结构有关。这类水凝胶的正负带电基团位于分子链的同一胶膨胀的影响与其结构有关。这类水凝胶的正负带电基团位于分子链的同一侧基上，二者可发生分子内和分子间的缔合作用。侧基上，二者可发生分子内和分子间的缔合作用。小分子盐的加入可屏蔽、破坏大分子链中正负基团的缔合作用，导致分子链小分子盐的加入可屏蔽、破坏大分子链中正负基
34、团的缔合作用，导致分子链舒展，因而，凝胶的膨胀行为得到改善。舒展，因而，凝胶的膨胀行为得到改善。例：例：HuglinHuglin研究了研究了1-(1-(磺酸丙基磺酸丙基)-2-)-2-乙烯基吡啶乙烯基吡啶(PSPV)(PSPV)水凝胶，发现在一定盐水凝胶，发现在一定盐浓度范围内，随盐浓度增大，膨胀比增大浓度范围内，随盐浓度增大，膨胀比增大第42页/共98页压力敏感性水凝胶压力敏感性水凝胶水凝胶的压力敏感性最早是由水凝胶的压力敏感性最早是由MarchettiMarchetti通过理论计算提出来的，其计算结果表明，通过理论计算提出来的，其计算结果表明，凝胶在低压下出现塌陷，在高压下出现膨胀。凝胶在
35、低压下出现塌陷，在高压下出现膨胀。钟兴等研究了压力对聚钟兴等研究了压力对聚N-N-正丙基丙烯酰胺正丙基丙烯酰胺(PNNPA)(PNNPA)、聚、聚N,N-N,N-二乙基丙烯酰胺二乙基丙烯酰胺(PNDEA)(PNDEA)及聚及聚N-N-异丙基丙烯酰胺异丙基丙烯酰胺 (PNIPA)3(PNIPA)3种凝胶溶胀性的影响，发现了这种凝胶溶胀性的影响，发现了这3 3种凝胶种凝胶的压敏效应。的压敏效应。第43页/共98页其他敏感性水凝胶其他敏感性水凝胶v抗原敏感性水凝胶抗原敏感性水凝胶 第44页/共98页双重敏感水凝胶双重敏感水凝胶 通过共聚、互穿网络等技术，可以把两种环境敏感性聚合物的性能组合，通过共聚
36、、互穿网络等技术，可以把两种环境敏感性聚合物的性能组合，开发出各种对两种环境因素都敏感的双重敏感水凝胶，用于药物的智能开发出各种对两种环境因素都敏感的双重敏感水凝胶，用于药物的智能释放。释放。(1)(1)温度、温度、pHpH敏感水凝胶敏感水凝胶 (2)(2)热、光敏感水凝胶热、光敏感水凝胶 (3)(3)磁性、热敏水凝胶磁性、热敏水凝胶 (4)pH(4)pH、离子刺激响应水凝胶、离子刺激响应水凝胶 第45页/共98页1 1 高分子对制剂过程的作用高分子对制剂过程的作用 固体制剂固体制剂：赋形剂冲压成型，提高生物利用度；赋形剂冲压成型，提高生物利用度；液体制剂液体制剂：赋形剂利用高分子表面与界面的
37、吸附扩散实现对药物吸附、包：赋形剂利用高分子表面与界面的吸附扩散实现对药物吸附、包裹、黏合粉末加压成片；裹、黏合粉末加压成片；优点优点：与生物体的亲和性改善，保证药效：与生物体的亲和性改善，保证药效.释药过程释药过程：（1 1）沉积固着于高聚物基体的固体药物，借助亲水性高聚物从生命体中吸收的）沉积固着于高聚物基体的固体药物，借助亲水性高聚物从生命体中吸收的体液，溶解于基体中体液，溶解于基体中（2 2）药物扩散至基体表面）药物扩散至基体表面（3 3）层析作用，表面层界面层）层析作用，表面层界面层（4 4）界面层扩散生命体液）界面层扩散生命体液高分子对制剂过程及药物的作用高分子对制剂过程及药物的作
38、用第46页/共98页中药注射剂：中药注射剂：除胶体杂质除胶体杂质-添加蛋白或聚丙烯酰胺，氢键缔合胶体杂质表面黏度迅速添加蛋白或聚丙烯酰胺，氢键缔合胶体杂质表面黏度迅速增高胶凝沉积增高胶凝沉积.2 2 高分子在制剂包装中的作用高分子在制剂包装中的作用 固体制剂片剂固体制剂片剂：塑料瓶：塑料瓶 散剂、冲剂：塑料膜散剂、冲剂：塑料膜 软膏剂软膏剂：软质、半硬质塑料片：软质、半硬质塑料片 液体制剂液体制剂：聚氯乙稀输液袋塑料安郶聚丙烯、聚碳酸酯：聚氯乙稀输液袋塑料安郶聚丙烯、聚碳酸酯 输液瓶口输液瓶口：橡胶塞：橡胶塞3 3 高分子对药物和药剂的作用高分子对药物和药剂的作用（1 1）高分子对药物的作用）
39、高分子对药物的作用 提高生物亲和性提高生物亲和性高聚物包裹药物使药物具有良好可湿性，高聚物包裹药物使药物具有良好可湿性，.第47页/共98页降低聚集或聚附降低聚集或聚附高聚物长链结构具有强吸附力高度分散药物高聚物长链结构具有强吸附力高度分散药物抑制药物结晶抑制药物结晶无定形高聚物与药物分子形成氢键或络合共沉积无定形高聚物与药物分子形成氢键或络合共沉积分离原料药分离原料药葡聚糖与环氧氯丙烷交联形成葡聚糖凝胶分离药物葡聚糖与环氧氯丙烷交联形成葡聚糖凝胶分离药物（2 2）高分子在药剂中的作用药用高分子材料促进药剂发展高分子在药剂中的作用药用高分子材料促进药剂发展传统剂型传统剂型：功效角色功效角色：作
40、为片剂和一般固体制剂的辅料，被动载体黏合、稀释、崩解、润滑：作为片剂和一般固体制剂的辅料，被动载体黏合、稀释、崩解、润滑崩解崩解：高分子的亲水性、吸湿膨胀破坏原固体结构或材料毛细管吸水变硬刚直撑开原固：高分子的亲水性、吸湿膨胀破坏原固体结构或材料毛细管吸水变硬刚直撑开原固体结构体结构稀释稀释：中药天然药物浸膏剂利用淀粉高吸水性，用干燥淀粉作稀释剂制备干燥粉末：中药天然药物浸膏剂利用淀粉高吸水性，用干燥淀粉作稀释剂制备干燥粉末 吸湿吸湿崩解崩解膨胀膨胀第48页/共98页现代药剂：现代药剂：功效角色功效角色：赋形剂（传统）：赋形剂（传统）特殊功效特殊功效1 1 作为作为缓控释制剂缓控释制剂缓控释药
41、物传递系统的组件、骨架材料、微囊材料、膜材料、包衣材缓控释药物传递系统的组件、骨架材料、微囊材料、膜材料、包衣材料和靶向制剂的可降解材料料和靶向制剂的可降解材料.作用机理作用机理：（1 1）利用高聚物表面特性，将药物溶解或以固体粒子均匀分散控制释放过程与释放）利用高聚物表面特性，将药物溶解或以固体粒子均匀分散控制释放过程与释放速度速度（2 2）利用膜材料物理包覆作用，将药物均匀化固定提高药物稳定性）利用膜材料物理包覆作用，将药物均匀化固定提高药物稳定性（3 3）利用高聚物膜表面透过性和渗透性，调整药物释放速度提高药物生物利用度和）利用高聚物膜表面透过性和渗透性，调整药物释放速度提高药物生物利用
42、度和药效药效（4 4）利用高聚物生物可降解性与可溶性，机体代谢并通过调节高聚物降解速率控制释）利用高聚物生物可降解性与可溶性，机体代谢并通过调节高聚物降解速率控制释放速度放速度 第49页/共98页 决定因素决定因素：高聚物性质：高聚物性质 （1 1）pHpH敏感材料：转运药物至受体降低毒副作用，体内酶、抗体、体液引起敏感材料：转运药物至受体降低毒副作用，体内酶、抗体、体液引起pHpH变化，聚变化，聚合物溶蚀降解速度改变，可通过合物溶蚀降解速度改变，可通过控制材料降解速率控制材料降解速率控制药物释放速率，呈现最大药效控制药物释放速率，呈现最大药效.（2 2）温度敏感材料：）温度敏感材料：特定温度
43、特定温度释放材料释放材料 （3 3）精细差异高聚物：）精细差异高聚物：特定材料特定材料共聚体量、交联剂、增塑剂不同，材料释放速率差异共聚体量、交联剂、增塑剂不同，材料释放速率差异 （4 4）高聚物生物）高聚物生物可降解性与可溶性可降解性与可溶性 应用实例：应用实例：（1 1）高聚物水凝胶：控制亲水及亲油性药物释放）高聚物水凝胶：控制亲水及亲油性药物释放（2 2）羧甲基纤维素钠、卡波普、羟丙基纤维素：黏附胃和结肠黏膜利用静电和氢键作）羧甲基纤维素钠、卡波普、羟丙基纤维素：黏附胃和结肠黏膜利用静电和氢键作用膜的黏附性用膜的黏附性（3 3）包衣材料：推迟药物释放的时间增加疏水性增强，亲水性下降）包衣
44、材料：推迟药物释放的时间增加疏水性增强，亲水性下降 第50页/共98页（4 4）丙烯酸酯树脂和羟丙甲纤维素：包覆肽和蛋白质类药物）丙烯酸酯树脂和羟丙甲纤维素：包覆肽和蛋白质类药物不能被胃酸和胃蛋白酶分解口服胰岛素和干扰素新剂型，解决了此类药物频繁不能被胃酸和胃蛋白酶分解口服胰岛素和干扰素新剂型，解决了此类药物频繁注射给药问题注射给药问题2 2 作为作为液体制剂液体制剂制备胶浆或溶液具有黏性、黏膜表面的覆盖性能材料；混悬制剂助制备胶浆或溶液具有黏性、黏膜表面的覆盖性能材料；混悬制剂助悬剂；乳剂等制剂乳化剂悬剂；乳剂等制剂乳化剂作用机理作用机理：（1 1）利用水溶性高聚物高分子水凝胶渗透性，控制药
45、物释放，降低药物刺激性，）利用水溶性高聚物高分子水凝胶渗透性，控制药物释放，降低药物刺激性，通过药物稳定性通过药物稳定性（2 2）利用高分子链被吸附在溶胶粒子表面，阻碍胶体粒子聚集，提高溶胶体稳定）利用高分子链被吸附在溶胶粒子表面，阻碍胶体粒子聚集，提高溶胶体稳定性性（3 3）利用高聚物极限吸附量大具有抗聚集沉降功能助悬剂）利用高聚物极限吸附量大具有抗聚集沉降功能助悬剂（4 4）利用高聚物可在油滴周围形成多分子膜阻碍油滴合并）利用高聚物可在油滴周围形成多分子膜阻碍油滴合并第51页/共98页 应用实例：应用实例：阿拉伯胶、淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮分散在水中胶浆阿拉伯胶、淀粉、纤维素、聚乙烯吡
46、咯烷酮分散在水中胶浆 制备溶胶制剂时加入高分子溶液提高胶体稳定性制备溶胶制剂时加入高分子溶液提高胶体稳定性 聚乙二醇微粒体立体保护剂聚乙二醇微粒体立体保护剂 口服缓释制剂口服缓释制剂：延缓延缓药物释放速率，保持药物按预定速率释放药物释放速率，保持药物按预定速率释放.作用机理：作用机理：（1 1）固定药物：利用高分子链与药物分子间氢键缔合、或成盐、或络合）固定药物：利用高分子链与药物分子间氢键缔合、或成盐、或络合（2 2）库存药物：利用高分子囊和膜装置库存药物，降低药物传递速率）库存药物：利用高分子囊和膜装置库存药物，降低药物传递速率（3 3）高分子化药物：高分子链与药物形成共价键，延缓释放速度
47、）高分子化药物：高分子链与药物形成共价键，延缓释放速度第52页/共98页口服控释制剂口服控释制剂:控制控制并并计量计量给药速率，保证药物时效体内给药速率，保证药物时效体内最佳需要量最佳需要量作用机理：作用机理：（1 1）利用膜控制药物释放过程与速度渗透泵制剂、生物黏附剂、包衣控释片、）利用膜控制药物释放过程与速度渗透泵制剂、生物黏附剂、包衣控释片、乙基纤维素固体分散体制剂乙基纤维素固体分散体制剂（2 2）利用离子交换树脂吸附药物，人体离子交换释放药物口服控释混悬剂）利用离子交换树脂吸附药物，人体离子交换释放药物口服控释混悬剂第53页/共98页2.2高分子与药物构成的复合结构类型高分子与药物构成
48、的复合结构类型一一 复合结构类型复合结构类型1 1 定义高聚物复合材料：定义高聚物复合材料：异质异相不同高聚物形成接枝或嵌段类的大分子复合物，或不同高聚物组成异质异相不同高聚物形成接枝或嵌段类的大分子复合物，或不同高聚物组成的共聚物、充填复合物或互穿网络；的共聚物、充填复合物或互穿网络；同质异相半结晶高聚物同质异相半结晶高聚物异质同相异质同晶异质同相异质同晶作用：作用：高分子材料精细化、功能化、智能化药物以无定形微粒、微晶或分子高分子材料精细化、功能化、智能化药物以无定形微粒、微晶或分子状态分散于复合结构体系新剂型状态分散于复合结构体系新剂型2 2 分类固体半固体制剂分类固体半固体制剂 粒子分
49、散结构、膜与微囊结构、凝胶与溶液结构粒子分散结构、膜与微囊结构、凝胶与溶液结构第54页/共98页（一）粒子分散结构（一）粒子分散结构1 1 药物粒子分散在高聚物基材中药物粒子分散在高聚物基材中2 2 药物粒子及及高聚物粒子分散于聚合物基材药物粒子及及高聚物粒子分散于聚合物基材药物粒子药物粒子聚合物聚合物药物粒子药物粒子聚合物粒子聚合物粒子 聚合物聚合物高高分分子子基基体体为为连连续续相相药药物物粒粒子子或或聚聚合合物物粒粒子子为为分分散散相相淀粉基可崩固体片剂淀粉基可崩固体片剂淀粉淀粉 纤维素颗粒纤维素颗粒固体半固体制剂固体半固体制剂第55页/共98页3 3 药物粒子分散在高聚物凝胶网络中药物
50、粒子分散在高聚物凝胶网络中4 4 药物粒子包裹在聚合物囊（膜）中药物粒子包裹在聚合物囊（膜）中 聚合物凝胶网络聚合物凝胶网络药物粒子药物粒子聚合物囊（膜）聚合物囊（膜）药物粒子药物粒子 聚合物聚合物第56页/共98页（一）粒子分散结构（一）粒子分散结构1 1 药物沉积或溶解于微凝胶粒子中药物沉积或溶解于微凝胶粒子中 液体制剂液体制剂水水或或高高分分子子溶溶液液为为连连续续相相不不溶溶性性药药物物颗颗粒粒或或载载药药微微凝凝胶胶粒粒子子或或高高聚聚物物胶胶束束或或乳乳胶胶粒粒微凝胶：经过交联制得直径微凝胶：经过交联制得直径1um1um的球形凝胶，流动性的球形凝胶，流动性好，不溶解，有囊好，不溶解