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1、会计学1T细胞激活实用细胞激活实用T细胞激活和增殖涉及的分子与信号细胞激活和增殖涉及的分子与信号信号转导过程信号转导过程T细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化记忆记忆T细胞细胞超抗原超抗原第1页/共28页T细胞激活和增殖涉及的分子与信号细胞激活和增殖涉及的分子与信号第一信号第一信号（抗原信号）（抗原信号）第二信号第二信号（协同刺激信号）（协同刺激信号）CK信号信号TCR-肽肽-MHC三元体三元体 +CD4/CD8CD3胞内段胞内段ITAM转导信号转导信号CD28-B7 IL-2与与IL-2R（使（使T增殖）增殖）IL-12、IL-4、IL-23使使T分化分化第2页/共28页第3页/共28页
2、T细胞抗原识别信号的转导细胞抗原识别信号的转导 pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG +IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+RafPLC-SosNF-ATOCTNF-BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I-BNF-BNF-BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL
3、-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK细胞骨架重细胞骨架重排排免疫突免疫突触触PIPI P3第4页/共28页TCRCD3ITAM受体交联成簇受体交联成簇偶联偶联PTK活活化化（Lck、Fyn）ITAM ITAM 磷酸化（活化）磷酸化（活化）招募胞浆招募胞浆PTK（ZAP-70）PTK磷酸化磷酸化（活化）（活化）激活衔接蛋白激活衔接蛋白第5页/共28页PLC-PIP2DAG +IP3GEF（Sos）激活激活PKC活化钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶活化活化MAP激激酶级联反应酶级联反应活化转录因子（活化转录因子（NF-B、NFAT、AP-1）与特异性基因的启动子结合，启动基因转录与特异性基因的
4、启动子结合，启动基因转录转位转位第6页/共28页CD3和和CD4的胞内段连接有的胞内段连接有PTKCD3的胞内段具有的胞内段具有ITAM结构结构第7页/共28页 Src family:Lck,Fyn,Lyn,Blk Tyrosine kinase Syk family:ZAP-70,Syk Jak family:Jak1,Jak2,Jak3 Protein kinase Csk family:Csk Protein kinase C(PKC)Serine/threonine MAP kinase(MAP:mitogen-activation kinase protein)PI 3 kinase
5、(PI:phosphatylinositide)Tyrosine phosphatase CD45 Protein phosphatase Serine/threonine Calcineurin 钙调磷酸酶钙调磷酸酶 phosphatase Protein kinases and protein phosphatases in T/B activation蛋白激酶蛋白激酶蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶PTK蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶PTP蛋白激酶蛋白激酶蛋白丝蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶P第8页/共28页ITAM 基序基序 (免疫受体酪氨酸激活基序免疫受体酪氨酸激活基
6、序)immunoreceptor tyrosine based activation motifimmunoreceptor tyrosine based activation motif以以 YxxL/V 4 4个氨基酸残基为个氨基酸残基为基本基本结构的结构的序列序列存在于存在于CD3、Ig Ig、Fc RIII(CD16)、Fc RI等等活化性受体的胞内段活化性受体的胞内段（T T、B B、NKNK、肥大、肥大细胞）细胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2SH2结构域的结构域的一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应为
7、为T、B细胞转导抗原刺激信号所必需细胞转导抗原刺激信号所必需第9页/共28页第10页/共28页第11页/共28页衔接蛋白：衔接蛋白：LAT（、（、SLP-76）招募招募 Grb-2、Gads和和PLC-磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径Grb-2 招募招募 GEF（Sos）MAP激酶途径激酶途径Gads 招募招募 NCK 免疫突触形成免疫突触形成第12页/共28页第13页/共28页鸟苷酸置换因子：guanine nucleotide exchange factor，GEF小G蛋白：small GTP-binding protein第14页/共28页Erk-and Jnk-pathways in MA
8、P kinase-related signaling cascade?PakRafMekkMekLnkkErkJnkFosJunAP-1RasRac,cdc42 T activation B activation/StressGTP proteinMAPKKKKMAPKKKMAPKKMAPKTranscriptionfactorp38第15页/共28页协同刺激信号的转导协同刺激信号的转导 pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG +IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+RafPLC-SosNF-ATOCT
9、NF-BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I-BNF-BNF-BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK细胞骨架重细胞骨架重排排免疫突免疫突触触PIPI P3第16页/共28页细胞因子受体启动的信号转导细胞因子受体启动的信号转导第17页/共28页第18页/共28页第19页/共28页T细胞功能性亚群的分化细胞功能
10、性亚群的分化CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 CTLTCR配体配体 pMHC II类类 pMHC II类类 pMHC II类类 pMHC I类类诱导因子诱导因子 IL-12、IFN-IL-4 IL-23 IL-2转录因子转录因子 STAT4 STAT6/GATA3 STAT3/ROR t STAT1/T-bet 表面效应分子表面效应分子 CD40L、FasL CD40L FasL分泌效应分子分泌效应分子 IFN-、TNF-、IL-4、5、10、13 IL-17、IL-17F 穿孔素、穿孔素、IL-2、IL-3、GM-CSF 颗粒酶、颗粒酶、IFN-、TNF-、GM-CS
11、F TNF-、TNF-主要靶目标主要靶目标 吞噬病原体的吞噬病原体的M Ag特异性特异性B 炎症细胞炎症细胞 感染病毒的靶细胞感染病毒的靶细胞应答类型应答类型 细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫 炎症反应炎症反应 特异杀伤特异杀伤第20页/共28页naiveCD4 T Th0Th2Th1Stat1T-bet Gata 3IL-12IL-4IL-12R 1/2IFNR1/IFNR2c IL-4R IFN-TNF IL-2IL-4IL-5IL-13CCR3,4,8 CxCR7CxCR3CCR5 Stat 4 Stat 6AgMHCcostimulationROR tIL-17IL-17F Stat
12、3IL-23Il-23R IL-12R1 Th17IFN-CD4 T 细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化第21页/共28页CD8 CTL的分化与作用的分化与作用第22页/共28页第23页/共28页记忆性记忆性T细胞细胞效应性记忆效应性记忆T细胞（细胞（TEM）中枢性记忆中枢性记忆T细胞（细胞（TCM）保护性记忆保护性记忆 反应性记忆反应性记忆 外周炎症组织外周炎症组织 外周淋巴器官外周淋巴器官 直接发挥效应作用直接发挥效应作用 分化成效应细胞分化成效应细胞第24页/共28页第25页/共28页超抗原对超抗原对T细胞的激活细胞的激活超抗原超抗原(superantigen)(superantigen)：通过与通过与APC 上上MHC分子中的非多态性区域分子中的非多态性区域和和TCR中特定中特定V片断结合，激活相应片断结合，激活相应T细胞克隆细胞克隆特点：特点：无需无需APC加工加工 无无MHC限制性限制性 非特异性，多克隆激活（非特异性，多克隆激活（2 2 20%20%）第26页/共28页第27页/共28页