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1、会计学1T细胞的活化细胞的活化 一、一、一、一、T T细胞活化的信号刺激细胞活化的信号刺激细胞活化的信号刺激细胞活化的信号刺激 1.T1.T细胞活化的双信号刺激：细胞活化的双信号刺激：细胞活化的双信号刺激：细胞活化的双信号刺激：至少需要至少需要二二 个独立信号刺激，由个独立信号刺激，由APC提供。提供。信 号 T细胞 APC 第一信号：TCR和CD4 -MHC-肽复合物 或CD8 第二信号：CD28 -B7(B7.1、B7.2)第1页/共19页第2页/共19页 2.T2.T细胞活化中细胞粘附分子的辅助作用：细胞活化中细胞粘附分子的辅助作用：细胞活化中细胞粘附分子的辅助作用：细胞活化中细胞粘附分
2、子的辅助作用：作用作用*T细胞细胞 APC （1）LFA-1 -ICAM-1,ICAM-2 CD2 -LFA-3 ICAM-3 -DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)-4-1BBL （2）CD40L(活化活化)-CD40(活化活化)第3页/共19页 *作用：作用：（1 1 1 1）维持抗原特异）维持抗原特异）维持抗原特异）维持抗原特异T T T T细胞与细胞与细胞与细胞与APCAPCAPCAPC的结合的结合的结合的结合 时间，有益于时间，有益于时间，有益于时间，有益于T T T T细胞活化、增殖、分化成细胞活化、增殖、分化成细胞活化、增殖、分化成细胞活化、增殖、分化成 效应效应效应效
3、应T T T T细胞。细胞。细胞。细胞。（2 2 2 2）传送活化信号给）传送活化信号给）传送活化信号给）传送活化信号给T T T T细胞，进一步细胞，进一步细胞，进一步细胞，进一步 刺激刺激刺激刺激T T T T细胞克隆增殖。活化细胞克隆增殖。活化细胞克隆增殖。活化细胞克隆增殖。活化APCAPCAPCAPC表达表达表达表达B7B7B7B7分分分分 子增加。子增加。子增加。子增加。第4页/共19页第5页/共19页 3 3T T细胞活化中细胞活化中IL-2IL-2的作用：的作用：T T T T细胞（启动后进入细胞（启动后进入细胞（启动后进入细胞（启动后进入G1G1G1G1期期期期分泌分泌分泌分泌
4、IL-2IL-2IL-2IL-2，表达表达表达表达IL-2R IL-2R IL-2R IL-2R 自分泌作用自分泌作用自分泌作用自分泌作用 细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖 周期继续进行，促进周期继续进行，促进周期继续进行，促进周期继续进行，促进T T T T细胞分化。细胞分化。细胞分化。细胞分化。注：注：注：注：CD8 TCD8 TCD8 TCD8 T细胞的活化较细胞的活化较细胞的活化较细胞的活化较CD4 TCD4 TCD4 TCD4 T细胞需细胞需细胞需细胞需 要更强的协同刺激信号，要更强的协同刺激信号，要更强的协同刺激信号，要更强的协同刺激信号，IL-2 IL-2 IL-2 IL-2 对
5、此起重对此起重对此起重对此起重 要作用。实验证明，要作用。实验证明，要作用。实验证明，要作用。实验证明，IL-2IL-2IL-2IL-2减少，减少，减少，减少，T T T T细胞就细胞就细胞就细胞就 不能增殖。不能增殖。不能增殖。不能增殖。第6页/共19页 二、二、T T细胞活化信号的转导及基细胞活化信号的转导及基 因表达因表达 信号转导（信号转导（信号转导（信号转导（signal transductionsignal transductionsignal transductionsignal transduction）：）：）：）：将细胞膜表面受体与相应配体结合将细胞膜表面受体与相应配体结合
6、将细胞膜表面受体与相应配体结合将细胞膜表面受体与相应配体结合 产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分 子从细胞外转至细胞内，转换成生物化子从细胞外转至细胞内，转换成生物化子从细胞外转至细胞内，转换成生物化子从细胞外转至细胞内，转换成生物化 学形式。学形式。学形式。学形式。第7页/共19页 T T细胞活化信号转导及相关基因细胞活化信号转导及相关基因 表达的过程：表达的过程：第8页/共19页 1 1FynFyn和和LckLck活化：活化：TCRTCRTCRTCR复合体与复合体与复合体与复合体与MHC-
7、MHC-MHC-MHC-肽复合物结合肽复合物结合肽复合物结合肽复合物结合 TCRTCRTCRTCR交联聚集交联聚集交联聚集交联聚集 Fyn(Fyn(Fyn(Fyn(受体相关酪氨酸受体相关酪氨酸受体相关酪氨酸受体相关酪氨酸 激酶激酶激酶激酶SrcSrcSrcSrc家族成员家族成员家族成员家族成员)活化活化活化活化 协同受体（协同受体（协同受体（协同受体（CD4CD4CD4CD4或或或或CD8CD8CD8CD8）与）与）与）与MHC-MHC-MHC-MHC-肽复合肽复合肽复合肽复合 物中的物中的物中的物中的MHCMHCMHCMHC（MHCIIMHCIIMHCIIMHCII分子或分子或分子或分子或M
8、HC IMHC IMHC IMHC I类分子）类分子）类分子）类分子）结合结合结合结合 LckLckLckLck（SrcSrcSrcSrc家族）与家族）与家族）与家族）与TCRTCRTCRTCR复合体复合体复合体复合体-MHC-MHC-MHC-MHC-肽复合物肽复合物肽复合物肽复合物-协同受体结合协同受体结合协同受体结合协同受体结合LckLckLckLck活化活化活化活化第9页/共19页 CD45CD45分子分子(一种酪氨酸激酶一种酪氨酸激酶)与与 TCRTCR复合体复合体-MHC-MHC-肽复合物肽复合物-协同受协同受 体结合体结合 FynFyn和和LckLck（去除抑制性（去除抑制性 磷酸
9、基团）活化。磷酸基团）活化。第10页/共19页 2 2ZAP-70ZAP-70活化：活化：活化的活化的活化的活化的Fyn Fyn CD3 CD3 及及及及 链的链的链的链的 ITAMITAM磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化的磷酸化的磷酸化的磷酸化的 链的链的链的链的ITAMITAM与与与与 ZAP-70ZAP-70（chain-associated protein-70，一种酪氨酸激酶）结合一种酪氨酸激酶）结合一种酪氨酸激酶）结合一种酪氨酸激酶）结合 活化的活化的活化的活化的LucLuc ZAP-70ZAP-70活化活化活化活化第11页/共19页 3 3PLC-rPLC-r和和RasRas活化：
10、活化：活化的活化的ZAP-70 ZAP-70 LAT LAT和和SLP-76SLP-76磷酸磷酸 PLC-r(磷脂酶磷脂酶C-r)活化活化 Ras(小小GTP-结合蛋结合蛋白白)活化活化 注注注注:LAT-linker of activation in T LAT-linker of activation in T cells cells(结合器蛋白结合器蛋白结合器蛋白结合器蛋白)GEF-guanine-nucleotide exchange GEF-guanine-nucleotide exchange factor factor(鸟嘌呤核苷交换因子鸟嘌呤核苷交换因子鸟嘌呤核苷交换因子鸟嘌呤
11、核苷交换因子)TecTec激酶激酶激酶激酶GEFGEF化化化化第12页/共19页 4三条重要的信号转导途径的启动：PLC-PLC-PIP PIP2 2 IP IP3 3 和和DAGDAG IP3IP3IP3IP3 细胞内储存细胞内储存细胞内储存细胞内储存CaCaCaCa2+2+2+2+释放；释放；释放；释放；CaCaCaCa2+2+2+2+通道通道通道通道 打开打开打开打开,细胞外细胞外细胞外细胞外CaCaCaCa2+2+2+2+进细胞内进细胞内进细胞内进细胞内 CaCaCaCa2+2+2+2+浓度升浓度升浓度升浓度升 高高高高 钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶活化 转录因
12、子转录因子转录因子转录因子NFATNFATNFATNFAT 活化；活化；活化；活化；DAG DAG DAG DAG PKC(PKC(PKC(PKC(蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶C)C)C)C)活化活化活化活化 转录因子转录因子转录因子转录因子NFNFNFNF B B B B活化；活化；活化；活化；Ca2+Ca2+第13页/共19页 Ras Ras 触发触发触发触发MAPMAP激酶的级联反应激酶的级联反应激酶的级联反应激酶的级联反应 MAPMAP活化活化活化活化 转录因子转录因子转录因子转录因子AP-1AP-1活化。活化。活化。活化。注：注：PIP2-phosphatidylinositol
13、 biphosphate (磷脂酰磷脂酰 肌醇二磷酸）肌醇二磷酸）IP3-inositol triphosphate(三磷酸三磷酸肌醇肌醇)钙调磷酸酶钙调磷酸酶(calcinneurincalcinneurin)-一种钙依一种钙依赖性酶赖性酶 DAG-diacyl glycerol(甘油三脂甘油三脂)第14页/共19页 5基因转录表达：NFATNFATNFATNFAT、NFNFNFNF B B B B和和和和AP-1 AP-1 AP-1 AP-1 共同作用于细共同作用于细共同作用于细共同作用于细 胞染色体胞染色体胞染色体胞染色体 启动新的基因转录表达启动新的基因转录表达启动新的基因转录表达启动新的基因转录表达 T T T T细胞增殖、分化，发挥效应功能。细胞增殖、分化，发挥效应功能。细胞增殖、分化，发挥效应功能。细胞增殖、分化，发挥效应功能。第15页/共19页第16页/共19页第17页/共19页第18页/共19页