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1、第1页/共35页药物研发的进程药物研发的进程*courtesy Merck-FrosstDrug Design ProcessBIOTECHTRIPOSDiscovery Phase第2页/共35页计算机辅助的药物设计计算机辅助的药物设计第3页/共35页锁钥模型锁钥模型第4页/共35页第一个第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide(治疗治疗青光眼疾病青光眼疾病)于于1994年上市年上市Wellcome公司用公司用CADD方法设计的方法设计的5HT1D受体激动剂受体激动剂 311C90(治疗偏头痛治疗偏头痛)，进入三期临床研究，进入三期临床研究
2、美国美国Eli Lilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究进入临床研究4个已上市的个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基胍基Nen5Ac2en(抗感冒药物抗感冒药物)进进入临床研究入临床研究治疗糖尿病药物治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂)上市上市计
3、算机辅助药物设计成功的例子计算机辅助药物设计成功的例子第5页/共35页药物设计流程药物设计流程建模和显示基于配体的设计(定量构效关系和药效团分析)化学信息学组合化学库设计与分子多样性 结构生物学和生物信息学从头药物设计虚拟筛选核磁数据辅助解析 Software Introduction第6页/共35页 Total Solutions第7页/共35页Molecular Modelling&Visualisation分子建模与可视化Modelling&VisualisationSYBYL/Base（基础平台）基础平台）AMPAC（半经验量化）半经验量化）MOPAC（半经验量化）半经验量化）MM3_
4、2000（分子力学）分子力学）MOLCAD（图形显示）图形显示）Advanced Computation（构像分构像分析）析）第8页/共35页SYBYLGraphicswindowTextportSoftware Introduction第9页/共35页MOLCADModelling&Visualisation第10页/共35页Advanced ComputationAdvanced Computation 内置了多种构像分析的工具。包括系统构像搜索法，格点构象搜索法，随机搜索法，基于遗传算法的构像分析。帮助用户确定分子的优势低能量构象，为QSAR，药效团分析等等模块提供素材。Systemat
5、ic search example10 conformations95 conformationsTorsion angleModelling&Visualisation第11页/共35页QSAR&ADME定量构效关系与药动学性质预测定量构效关系与药动学性质预测QSAR with CoMFA（比较场分析）Advanced CoMFAHQSAR（全息法定量构效关系）ClogP/CMR（疏水参数与分子折射率）Distill（公共子结构分析）MolConnZ（拓扑指数）QSAR第12页/共35页QSAR&ADMEModulesQSAR with CoMFA,Advanced CoMFA,HQSAR,
6、clogP/CMR,Distill,VolSurf研究的内容计算与化合物活性性质相关的结构特征构建预测化合物活性的模型生物活性,ADME 性质根据模型预测活性和ADME性质在药物发现中所起的作用为筛选和合成新化合物提供信息为药物设计提供新思路QSAR&ADME第13页/共35页CoMFA-Interpretation与活性高度相关的网格被用某些特定的颜色标记出来，指示用户修饰分子的思路。Less steric bulkMore negative chargeQSAR&ADME第14页/共35页Pharmacophore Perception药效团分析Pharmacophore percepti
7、onDISCOtechGASP第15页/共35页What is a Pharmacophore?例子-Tagamet and Zantac在体内具有相同的生物学效应结合到相同的受体what do they have in common in 2D?SulphurRingNitrogen rich sectionwhat do they have in common in 3D?H-bond DonorH-bond AcceptorHydrophobePharmacophore perception第16页/共35页Chemical Informatics化学信息学 Chemical Infor
8、maticsUNITY（数据库管理与搜索）数据库管理与搜索）CONCORD/SteroPlex（2D-3D）SARNavigator（高通量筛选数据分高通量筛选数据分析）析）第17页/共35页Biomolecular SoftwareBiomolecular SoftwareBiopolymer（生物大分子）生物大分子）Composer（同源模建）同源模建）MatchMaker（穿线法）穿线法）GeneFold（复合穿线法）复合穿线法）FUGUE（远程同源模建）远程同源模建）ProTable（蛋白质结构分析）蛋白质结构分析）SiteID（结合位点分析）结合位点分析）LeapFrog（从头设计）
9、从头设计）Rachel第18页/共35页ProTable（合理性分析）合理性分析）Compute structurequality data in MSSAnd visualise it onthe actual structureBiomolecular Software第19页/共35页Virtual Screening虚拟筛选虚拟筛选Virtual ScreeningFlexXFlexX-PharmCscoreCombiFlexXFlexS第20页/共35页CScore多种评价函数共同进行打分。G_score D_score PMF_score ChemScoreGOLD程序DOCK程序
10、*GLIDE程序多种评价函数的一致性评价就是更具有参考意义的CScoreVirtual Screening第21页/共35页DatabaseScreen with DOCKTop 1%10%Screen with FlexXLead Compounds 2 Million CompsVirtual Screening虚拟筛选方法虚拟筛选方法第22页/共35页FlexX 唾液酸酶唾液酸酶第23页/共35页设计人生设计人生第24页/共35页What do we need to learnHow to studyHow to use timeHow to solve problems第25页/共35
11、页This moment will nap,you will have a dream;But this moment study,you will interpret a dream 第26页/共35页Thought is already is late,exactly is the earliest time 第27页/共35页Time the study pain is temporary,has not learned the pain is life-long 第28页/共35页The study certainly is not the life complete.But,sinc
12、e continually life part of-studies also is unable to conquer,what butalso can make?第29页/共35页Please enjoy the pain which is unable to avoid 第30页/共35页爱因斯坦就曾提出：爱因斯坦就曾提出：“人的差异在于业余时间。人的差异在于业余时间。”第31页/共35页三年前的决定，决定你三年后的生活。三年前的决定，决定你三年后的生活。第32页/共35页相信自己，成功在望相信自己，成功在望慎重选择慎重选择永不放弃永不放弃第33页/共35页第34页/共35页感谢您的观看！第35页/共35页