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1、药物代谢（一）概述定义：药物在体内被吸收、分布的同时，在体内各种酶或体液环境的作用下，其化学结构发生了转变的过程，称为代谢（metabolismmetabolism ），也叫生物转化（biotransformationbiotransformation ）。意义：机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质，以便于排泄，这就是代谢的过程。第1页/共80页代谢的结果使药物失去活性：如普鲁卡因使药物降低活性：如氯丙嗪 去甲氯丙嗪使药物活性增强：如非那西丁 对乙酰氨基酚使药理作用激活：无药理活性 有药理活性 如前体药物左旋多巴 多巴胺产
2、生毒性代谢物：如异烟肼代谢代谢第2页/共80页+H2O+失去失去活性活性普鲁卡因的水解（二乙氨基乙醇）（二乙氨基乙醇）第3页/共80页氯丙嗪的代谢活性活性降低降低第4页/共80页异烟肼的代谢第5页/共80页（二）药物代谢酶和代谢部位药物代谢酶系统绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物结构的变化。药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。分为：微粒体酶系：肝脏非微粒体酶系：肝脏、血液、组织等第6页/共80页第7页/共80页药 酶广义上所有参与药物体内代谢的酶系统称为药酶。在药物代谢中，执行I I相代谢的位于内质网的依赖细
3、胞色素P450P450的氧化酶系常被称为药物代谢酶，这是狭义上的药酶。P450P450是最重要的一族氧化酶：肝微粒体混合功能氧化酶系统（单加氧酶），该酶系催化的氧化反应类型极为广泛，是药物代谢的主要途径。第8页/共80页细胞色素P P450450生物学特性（1 1）P P450450命名是依据该酶系还原后与COCO结合形成复合物，在波长450nm450nm处呈现吸收峰。P P450450酶是一个多功能的酶系，可作为单加氧酶、脱氢酶、还原酶、过氧化酶等催化代谢反应。P P450450分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家族和亚家族。凡P P450450基因表达的氨基酸同源性大于6060同一家族，如C
4、YP1CYP1，同源性大于7070为同一亚族，如CYP2DCYP2D，每亚族中的单个酶则在表达式后再加上一数字，如CYP2D6CYP2D6。第9页/共80页细胞色素P P450450生物学特性（2 2）CYPCYP分为三大类：线粒体CYPCYP：主要在肾上腺皮质细胞中表达，负责催化甾体激素的合成、转化及代谢。微粒体CYPCYP：主要在肝实质细胞中表达，负责催化药物及外源性异物的代谢，即肝药酶。第三类CYPCYP：主要在肝脏细胞中的内质网和线粒体中表达，主要催化一些内源性活性物质如前列腺素、血栓素、维生素D3D3以及胆固醇等的代谢，也可以催化部分药物的代谢。第10页/共80页细胞色素P P450
5、450生物学特性（3 3）P P450450酶对底物的结构特异性不强，每一种都有广泛的底物，其中CYP1A2CYP1A2，CYP2D6CYP2D6和CYP3A4CYP3A4等同功酶，它们负责了约90%90%以上药物的体内代谢。P P450450酶具有多态性(polymorphisms)(polymorphisms)，即同一种属的不同个体间某一P P450450酶的活性存在较大差异，可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型RMRM(rapid metabolizer)(rapid metabolizer)或强代谢型EMEM(extensive metabolizer)(extensive metab
6、olizer)及慢代谢型SM SM(slow metabolizer)(slow metabolizer)或弱代谢型PMPM(poor metabolizer)(poor metabolizer)。第11页/共80页慢代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于代谢缓慢，血药浓度过高而导致副作用或中毒反应快代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于血药浓度过低而导致治疗失败。P P450450的多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由于遗传变异所造成的。第12页/共80页举 例日本人约20%20%为CYP2C19CYP2C19酶的慢代谢者，而白种人仅有3%3%；反之，白种人约有7%7%为 C
7、YP2D6CYP2D6酶的慢代谢者，而日本人只有0.7%0.7%。质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反应较多，是由于其被CYP2C19CYP2C19酶代谢，日本人中约1/51/5为慢代谢者，且现已知该药的慢代谢型和快代谢型的血药峰浓度相差约7 7倍。因此对P450P450酶的遗传多态性研究对合理用药和预防不良反应有着重要意义。第13页/共80页细胞色素P P450450生物学特性（4 4）P P450450酶具有可诱导和可抑制性，一方面许多药物可对P P450450酶产生诱导作用，使某些P P450450酶的量和活性明显增加，如苯巴比妥可催化苯妥英钠、华法林、地高辛等的代谢；另一方面许多药物
8、可以选择性的抑制某些P P450450酶，使其活性明显降低，抑制其代谢，如三乙酰竹桃霉素，它可使茶碱和安替比林的清除率降低。第14页/共80页混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制黄素蛋白黄素蛋白氧化氧化型型还原型还原型第15页/共80页非微粒体酶系在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织中均有存在。主要代谢结构类似于体内正常物质、脂溶性小、水溶性大的药物。不具备CYPCYP的特点，主要是指一些结合酶（葡萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等。这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性。第16页/共80页举例酯酶催化各类酯及内酯的水解酰胺水解酶催化酰胺的水解N-N-乙酰转移酶催化乙酰化反应丁酰胆碱酯酶催
9、化琥珀胆碱的水解代谢硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或者杂环上S S的甲基化巯甲基转移酶催化脂肪族巯基化合物甲基化反应儿茶酚O-O-甲基转移酶催化儿茶酚羟基甲基化反应组胺N-N-甲基转移酶催化组胺及类似物氨基甲基化反应第17页/共80页药物代谢的部位肝脏：最重要的代谢器官，它富含药物相代谢和相代谢所需的各种酶，因此大多数药物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。其反应以氧化反应为主。胃肠道：胃肠道：药物进入体内和吸收的主要途径，因此其代谢也十分重要。药物进入体内和吸收的主要途径，因此其代谢也十分重要。胃肠道中的药物代谢酶主要分布于上皮细胞，主要有胃肠道中的药物代谢酶主要分布于上皮细胞，主要有CYP3ACY
10、P3A、葡萄糖、葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶等。醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶等。特点：特点：胃肠中代谢酶主要催化胃肠中代谢酶主要催化结合反应结合反应，形成硫酸结合物和葡萄糖醛，形成硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物。酸结合物。药物胃肠代谢可导致首过效应，使药物的药物胃肠代谢可导致首过效应，使药物的F F降低。降低。消化道菌丛产生的酶以分解或还原反应为主。消化道菌丛产生的酶以分解或还原反应为主。第18页/共80页举例特布他林 ：静脉注射后原形药物占尿中总排泄量的70%-90%70%-90%，其余为硫酸结合物，而口服给药后，硫酸结合物明显增加，约占尿中总排泄量的70%70%左右。柳氮磺
11、胺吡啶：口服后大部分药物进入盲肠和结肠，在肠微生物作用下偶氮键断裂分解成5-5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱的抗菌作用，5-5-氨基水杨酸有抗炎和免疫抑制作用，可治疗溃疡性结肠炎。第19页/共80页药物的肠代谢药物的肠代谢 第20页/共80页肾脏：肾中的药物代谢酶主要分布于肾皮质和肾髓质中，肾中的相代谢酶含量和活性显著低于肝脏药酶；而相代谢酶是主要代谢酶，在肾脏代谢中占据主要地位。特点：肾脏是机体重要的排泄器官，药物进入机体内以原型或代谢物经肾排泄。大多数结合反应会产生极性更强的代谢物而被迅速排出体外。对于肾功能障碍的病人用药应谨慎。第21页/共80页药物代谢酶在肾脏中的分布药物代谢酶
12、在肾脏中的分布“”-药酶在此部位有分布“”-药酶在此部位无分布 第22页/共80页药物的药物的肺肺代谢代谢 药物的药物的脑脑代谢代谢 血浆血浆、胎盘胎盘、皮肤皮肤、眼眼和和脾脏脾脏中也存在一些药中也存在一些药物代谢酶，因此药物在这些组织和器官也可进物代谢酶，因此药物在这些组织和器官也可进行代谢，但目前对于药物在这些组织和器官中行代谢，但目前对于药物在这些组织和器官中的代谢了解甚少。的代谢了解甚少。其他组织的代谢其他组织的代谢第23页/共80页药物代谢反应的类型一般将药物代谢分为相互衔接的2 2个过程，即第一相反应和第二相反应。第一相反应：引入功能团的反应，大多是脂溶性的药物经氧化、还原、水解生
13、成极性基团的过程。第二相反应：是结合反应，药物分子中的极性基团或第一相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。第24页/共80页相代谢酶相代谢酶 相代谢酶相代谢酶 细胞色素细胞色素P450酶酶 环氧化物水合酶环氧化物水合酶 水解酶水解酶 黄素单加氧酶黄素单加氧酶（FMO）醇脱氢酶醇脱氢酶 醛脱氢酶醛脱氢酶 葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶 硫酸转移酶硫酸转移酶 乙酰转移酶（乙酰转移酶（NAT）甲基转移酶甲基转移酶(MT)肝脏中参与药物代谢的主要的肝脏中参与药物代谢的主要的相和相和相代谢酶相代谢酶 第25页/共80页氧化反应微粒体酶系的药物
14、氧化侧链烷基的氧化：将烷基氧化为醇或酸。例：甲苯磺丁脲醇醇醛醛酸酸第26页/共80页连接在杂原子上的烷基的氧化药物结构中的杂原子主要是O O、N N、S S，通常是它们的邻位烷基被氧化而脱离，而母体药物则生成相应的酚、胺和巯基化合物。反应以甲基、乙基最易发生。第27页/共80页lN-脱烷基脱烷基氨基比林氨基比林4-甲基氨基安替比林甲基氨基安替比林第28页/共80页O-O-脱烷基非那西丁（对乙非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）酰氨基苯乙醚）对羟基乙酰苯胺对羟基乙酰苯胺第29页/共80页S-脱烷基6-甲基巯基嘌呤甲基巯基嘌呤6-巯基嘌呤巯基嘌呤第30页/共80页N-N-氧化：如氯环嗪氧化为氯环嗪的N-N
15、-氧化物杂原子本身的氧化杂原子本身的氧化第31页/共80页S-氧化第32页/共80页羟化反应通常羟化反应发生在对位，但存在动物种属差异性。对乙酰苯胺对乙酰苯胺对羟基乙酰苯胺对羟基乙酰苯胺第33页/共80页脱氨和脱硫作用脱氨反应脱硫反应苯丙胺苯丙胺苯丙酮苯丙酮第34页/共80页非微粒体酶系的氧化醇和醛的氧化：醇脱氢酶、醛脱氢酶 如：肌松药麦酚生第35页/共80页胺的氧化主要通过单胺氧化酶（MAOMAO）和二胺氧化酶（DAODAO）的作用被氧化脱胺。第36页/共80页嘌呤类的氧化作用黄嘌呤氧化酶参与了反应第37页/共80页还原反应还原反应主要针对结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团进行反应。
16、水合氯醛水合氯醛三氯乙醇三氯乙醇羟乙基环己脲羟乙基环己脲C第38页/共80页氯霉素氯霉素百浪多息百浪多息磺胺磺胺第39页/共80页水解反应水解反应主要将含有酯、酰胺和酰肼等结构的药物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环。第40页/共80页结合反应指原形药物或第一相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物的过程。生成的结合物常常没有活性，极性较大，易于从体内排出。结合反应一般认为是体内的灭活过程，又称“解毒反应”。第41页/共80页葡萄糖醛酸结合(glucuronidation)这是哺乳动物最重要的结合反应。反应主要在肝中进行，可能的机制是尿核苷三磷酸先和葡萄糖反应生成尿
17、核苷二磷酸葡萄糖(UDPG)(UDPG)，UDPGUDPG进一步被氧化生成活性供体尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)(UDPGA)，然后UDPGAUDPGA再和药物结构中的功能基团结合生成葡萄糖醛酸苷。由于葡萄糖醛酸具有羧基(pKa=3.2)(pKa=3.2)和多个羟基，因此结合产物有较高的水溶性。凡含有-OH-OH，-COOHCOOH，-NH-NH2 2或-SH-SH的化合物，均可与葡萄糖醛酸发生结合反应。第42页/共80页glycuronic acid UDPGA -D-glucuronide尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 第43页/共80页硫酸结
18、合(sulfation)硫酸结合物来自活化的硫酸。硫酸根离子在MgMg2+2+和酶的参与下通过与体内ATPATP反应生成其活化形式3 3-磷酸腺苷-5-5-磷酸硫酸酯(PAPS)(PAPS)，PAPSPAPS通过硫酸转移酶被结合到酚羟基或醇羟基上。与葡萄糖醛酸结合相比，后者对代谢物的竞争更强，故形成葡萄糖醛酸苷的途径往往占优势。硫酸结合反应的部位有羟基和氨基。第44页/共80页第45页/共80页乙酰化(acetylation)主要是通过辅酶A(CoA)A(CoA)的游离巯基与活性型的羧酸反应生成乙酰CoACoA衍生物，然后把乙酰基转移到合适的受体上。凡有芳胺基、脂肪胺、肼或酰肼基的药物，均可发
19、生乙酰化反应。乙酰化后可导致药物的水溶性降低。第46页/共80页磺胺类药物N N4 4-乙酰化后的衍生物溶解度降低，易在肾析出结晶，引起肾结石，其中尤以磺胺噻唑更易发生。第47页/共80页甲基化(methylation)甲基化反应与其他结合反应不同，生成物极性变小，使药物的排泄变得困难。反应由甲基转移酶催化，S-S-腺苷蛋氨酸提供甲基。第48页/共80页谷胱甘肽结合(glutathione conjugation)谷胱甘肽结合对解毒具有重要意义。谷胱甘肽在哺乳动物中广泛存在，它可与亲电子成分结合，对正常细胞有保护作用。在谷胱甘肽转移酶的作用下，药物与谷胱甘肽结合形成巯基尿酸结合物，分子量大，具
20、亲水、亲脂两重性，其从胆汁的排出多于尿排泄。第49页/共80页第50页/共80页氨基酸结合(amino acid conjugation)羧酸，特别是芳香族羧酸可以与内源性氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、氨基乙磺酸等结合。这是羧基代谢中最常见的结合反应。第51页/共80页（四）影响药物代谢的因素给药途径对药物代谢的影响给药途径和方法所产生的代谢过程的差异主要与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。由于肝脏和胃肠道存在很多的药物代谢酶，口服药物的首过效应明显，因此“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。第52页/共80页例：普萘洛尔第53页/共80页给药剂量和剂型的影响剂量的影响
21、代谢大多为酶反应，机体的代谢能力取决于药物代谢酶的活力和数量，故有代谢饱和现象。代谢饱和现象：药物的代谢速度和体内药量成正比，即随着给药剂量的增加而代谢加快。当体内药物量不断增加到一定程度，达到药物代谢酶的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和现象，即代谢速度达到最大，不再随剂量增加而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。第54页/共80页例：阿司匹林第55页/共80页剂型对代谢的影响例：口服不同剂型水杨酰胺1g1g后硫酸结合物的尿中排泄量第56页/共80页药物的光学异构特性的影响大多数药物有光学异构体，其中部分药物的不同异构体药理和体内过程有差异，需引起注意。酶和药物受体具有立体选
22、择性，不同的异构体显示出明显的代谢差异，故具有不同的药理活性和副作用。抗惊厥药美芬妥英 S S和R R两种异构体 ，副作用为镇静。消旋体口服300mg300mg后，血浆中S S型 75 75，半衰期2.13 h2.13 h，R R型 25 25，半衰期76 h76 h，代谢速度快者，羟基化后药物脂溶性降低，进入中枢的药量减少；代谢慢者中枢镇静作用增强。第57页/共80页酶抑制和诱导作用的影响酶抑制作用：由于重复给药或合并用药，药物代谢被减慢的现象。能代谢减慢的物质叫做酶抑制剂。酶诱导作用：由于重复给药或合并用药，药物代谢被促进的现象。能代谢加快的物质叫做酶诱导剂。第58页/共80页酶抑制作用肝
23、药酶抑制剂：有些药物对肝微粒体中的酶有抑制作用，从而使其它药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。如双香豆素、异烟肼、PASPAS、西咪替丁等。单胺氧化酶抑制剂：抑制体内许多重要的生物胺NANA，5-HT5-HT等的代谢，使生物胺的生理和药理活性增强，如抗忧郁药苯乙肼等。第59页/共80页酶诱导作用酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大多数药物的药理作用。肝药酶诱导剂：有些药物对肝微粒体中的酶有诱导作用，使其活性增强，导致药理活性降低。如巴比妥类药物、利福平等。酶诱导剂不仅可促进其它药物的代谢，同时也可加速本身的代谢，因此连用这类酶诱导剂药物时，可导致临床疗效逐渐降低，这也是药物产生耐受性的原
24、因之一。第60页/共80页生理因素对药物代谢的影响年龄儿童和老年人对药物的代谢能力常常明显低于成年人，其药物代谢酶活性低，导致药效高，容易产生毒性。第61页/共80页老年人和青年人静脉滴注老年人和青年人静脉滴注120 mg120 mg庆大霉素后的平均累积尿排泄率庆大霉素后的平均累积尿排泄率 老年和青年人静脉滴注老年和青年人静脉滴注120 mg120 mg庆大霉素后的平均血药浓度庆大霉素后的平均血药浓度-时间曲线时间曲线 第62页/共80页性别性别对药物代谢的影响在大鼠体内已得到证实。大鼠体内的肝微粒体药物代谢酶的活性有性别差异，一般情况下，雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。第63页/共80页雌雄大鼠
25、体内药物代谢酶活性的差异第64页/共80页盐酸雷诺嗪在雄性和雌性大鼠中主要药代动力学参数比较盐酸雷诺嗪在雄性和雌性大鼠中主要药代动力学参数比较 雌雄大鼠灌服雌雄大鼠灌服25 mg/kg25 mg/kg盐酸雷诺嗪后的血药浓度盐酸雷诺嗪后的血药浓度-时间曲线（时间曲线（*P0.05*P0.05）第65页/共80页种族和个体差异药物代谢活性有个体差异：如果个体差异大的药物按平均剂量治疗，有的病人可能达不到有效的用药剂量，有的还会引起中毒。药物特异质反应：指个体对某些药物特有的异常敏感性。与遗传有关，和药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。如葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（G-
26、6-PDG-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。快代谢型EMEM和慢代谢型PMPM：如异烟肼的代谢乙酰化 快乙酰化 5252的高加索人，日本人慢乙酰化 犹太人第66页/共80页1616名健康志愿者口服名健康志愿者口服20 mg20 mg奥美拉唑后血浆中奥美拉唑及其代谢物的药奥美拉唑后血浆中奥美拉唑及其代谢物的药-时曲线时曲线第67页/共80页饮食糖、蛋白质和脂肪的影响：一般绝食、低蛋白和无蛋白饮食，CYPCYP450450量和NADPH-CYPNADPH
27、-CYP450450还原酶活性降低，药物代谢酶活性减小。金属元素的影响：食物中钙、磷、锌等长期缺乏时，可使CYPCYP450450减少而影响药物的代谢。缺铁反而可增加一些药物的代谢。维生素的影响：维生素E E可导致雄性大鼠体内药酶活性降低，维生素C C也可显著影响药物代谢酶的活性。第68页/共80页病理状态 肝脏是药物的主要代谢器官，因此当肝功能严重不足时，必然会对主要经肝脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。经肝脏代谢激活的药物，如可的松、强的松等的代谢激活作用被减弱，其疗效也被减弱；而主要经肝脏代谢失活的药物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代谢减弱，作用则被加强。某些疾病如心脏病 可使肝血流量
28、减少而使肝血流限制性清除的药物如普萘洛尔、利多卡因等的代谢速率减慢。第69页/共80页药物代谢和制剂设计前体药物类制剂的设计前体药物是指将活性药物衍生化成药理惰性物质，但该惰性物质在体内经化学反应或酶反应后，能够回复到原来的母体药物，再发挥治疗作用。例如百浪多息是历史上一个有名的药物，它本身没有抗菌活性，但在体内转化为磺胺后却对细菌感染有效；氨苄青霉素酞氨苄青霉素；左旋多巴多巴胺。第70页/共80页FT-207FT-207是在5-Fu5-FuN1N1位置上接一个四氢呋喃的衍生物。前者体外抗菌性和抗癌活性较弱，但在体内能缓缓释放出5-5-Fu.Fu.FT-207FT-207及其活性物质的血中浓度
29、及其活性物质的血中浓度第71页/共80页药物代谢的饱和现象和制剂设计消化道粘膜的代谢酶容易被饱和，可人为造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和，从而降低代谢速度，增加药物的吸收量。左旋多巴普通片：首过效应强，生物利用度30 30，且外周的毒副作用大。左旋多巴肠溶型泡腾片：主要在十二指肠吸收，在十二指肠处的脱羧酶饱和，增加其吸收。第72页/共80页药物代谢酶药物代谢酶活性、量有限活性、量有限饱和现象饱和现象药物浓度药物浓度代代谢率谢率吸收吸收生物利用度生物利用度例：左旋多巴例：左旋多巴左旋多巴肠溶性泡腾片左旋多巴肠溶性泡腾片第73页/共80页药酶抑制剂与剂型设计根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药
30、物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一个药物的代谢，达到提高疗效或延长作用时间的目的。例如：甲基多巴肼为外周脱羧酶抑制剂，甲基多巴肼左旋多巴，抑制左旋多巴的脱羧作用，增加进入中枢的量，促使摄入脑内的左旋多巴转换成多巴胺，进而发挥药理作用第74页/共80页代谢抑制剂代谢抑制剂药物代谢药物代谢 血药浓度血药浓度生物利用度生物利用度例：左旋多巴例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂脱羧酶抑制剂复方片剂复方片剂脱羧酶抑制剂：甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼脱羧酶抑制剂：甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼多巴与甲基多巴肼（多巴与甲基多巴肼（1010：1 1）多巴与盐酸羟苄丝肼（多巴与盐酸羟苄丝肼（4 4：1 1）第75页/共80页剂型改变剂型改变如硝酸甘油片无效，改成舌下片、软膏、贴膏。如硝酸甘油片无效，改成舌下片、软膏、贴膏。第76页/共80页第77页/共80页你们好你们好第78页/共80页第79页/共80页80感谢您的观看！第80页/共80页