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1、 二二、药物代谢转化概述、药物代谢转化概述 1 1、药物代谢转化的、药物代谢转化的概念概念 药物药物的代谢转化又名的代谢转化又名药物药物的生物转化的生物转化，药物及，药物及其他非营养物质在体内代谢转化的过程其他非营养物质在体内代谢转化的过程,多数多数药物药物经转化成为毒性或药理活性经转化成为毒性或药理活性较小较小、水溶性较大而易、水溶性较大而易于排泄的于排泄的物质物质 2 2、药物代谢转化的部位、药物代谢转化的部位 药物代谢转化主要是在肝进行的药物代谢转化主要是在肝进行的,有些药物在肾有些药物在肾脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行 3 3、药物代谢
2、酶、药物代谢酶 催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药物代谢酶物代谢酶第1页/共23页 4 4、生物转化的特点、生物转化的特点 (1 1)解毒（失活）与致毒（激活）二重性解毒（失活）与致毒（激活）二重性 有的药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经有的药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经生物转化活性、毒性反而增强，如多芳香烃生物转化活性、毒性反而增强，如多芳香烃类类：3 3、4-4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应生成生成环氧化物环氧化物，具有，具有强烈的致癌作用强烈的致癌作用 生物转化的主要目的
3、生物转化的主要目的是增加极性，以便增加水溶性，是增加极性，以便增加水溶性，减少其重吸收，有利于从肾脏或肝脏排出，但也有个减少其重吸收，有利于从肾脏或肝脏排出，但也有个别物质经生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强别物质经生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强 如如磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性环境中易结晶环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物时给一定量，因此在给病人磺胺类药物时给一定量的的碳酸氢钠（小苏打）碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶酸化尿液，防止磺胺结晶(2)(2)反应的多样性：氧化、还原、水解、结合反应的多样性：氧化、还原、水解、
4、结合(3)(3)反应的连续性：两相反应反应的连续性：两相反应 第2页/共23页 三三、药物代谢转化的类型和酶系、药物代谢转化的类型和酶系 （一）一）药物代谢第一相药物代谢第一相反应反应 包括包括氧化、还原、水解氧化、还原、水解反应，属于非结合反应反应，属于非结合反应 1 1氧氧化化反应反应 （1 1）微粒体药物氧化酶系微粒体药物氧化酶系 微粒体氧化酶系催化的药物氧化反应主要包括微粒体氧化酶系催化的药物氧化反应主要包括羟化、脱羟化、脱烃基、脱氨基、烃基、脱氨基、S S氧化、氧化、N-N-氧化和羟化、脱硫代氧氧化和羟化、脱硫代氧等反应等反应 羟化羟化是加单氧反应是加单氧反应，加单氧酶（羟化酶）催化
5、将氧分子加单氧酶（羟化酶）催化将氧分子的一个氧加到底物上一般形成羟基，另一个氧结合又还原的一个氧加到底物上一般形成羟基，另一个氧结合又还原性辅酶性辅酶（NADPH+HNADPH+H+）提供的氢结合生成水，又称为混合功）提供的氢结合生成水，又称为混合功能氧化酶能氧化酶 由由Cyt P450Cyt P450，NADPH+HNADPH+H+，NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P450P450还原酶还原酶等等组成组成 RH+NADPH+H+O2 ROH+NADP+H2O 加单氧酶（羟化酶）加单氧酶（羟化酶）第3页/共23页123445678NADPHNADPH细胞色素细胞色素P P450450还
6、原酶还原酶2e2eeCytb5 FP2 NADH+H+NADH-Cytb5还原酶系还原酶系2H2H+第4页/共23页 1 1）羟化）羟化 包括芳香环的羟化、芳香环侧包括芳香环的羟化、芳香环侧链链的羟化、脂肪烃链的羟化的羟化、脂肪烃链的羟化 A A、芳香环的羟化、芳香环的羟化 苯羟化生成苯酚苯羟化生成苯酚 乙酰苯胺羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺乙酰苯胺羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺 水杨酸胺羟化生成龙胆酰胺水杨酸胺羟化生成龙胆酰胺 有许多有许多化学致癌物质化学致癌物质在进入体内生物转化以前没有致癌作在进入体内生物转化以前没有致癌作用，但经生物转化后有了很强的致癌作用用，但经生物转化后有了
7、很强的致癌作用 多芳香烃：多芳香烃：3 3、4-4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单氧加单氧形成形成环氧化物环氧化物有很强的致癌作用有很强的致癌作用邻羟基乙酰苯胺邻羟基乙酰苯胺第5页/共23页多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程第6页/共23页 巴比妥酸衍生物巴比妥酸衍生物5 5位碳上的侧链烃基的羟化位碳上的侧链烃基的羟化 大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基,羟甲羟甲基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基,中间产中间产物醛不已分离物醛不已分离 醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧
8、酸在胞液由一般的醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧酸在胞液由一般的醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，脱下的氢由醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，脱下的氢由NADNAD+接受接受 B B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化、侧链的羟化或脂肪烃的羟化 芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，以脱氢酶催化下进行，以NADNAD+为辅酶为辅酶 醇脱氢酶醇脱氢酶 醛脱氢酶醛脱氢酶 R-CH3 R-CH2OH R-CHO R-COOH 羟化酶羟化酶第7页/共23
9、页2)2)脱烃基脱烃基 包括包括N-N-脱烃基、脱烃基、O-O-脱烃基、脱烃基、S-S-脱烃基脱烃基 A A、N-N-脱烃基脱烃基 仲胺或者叔胺脱去烃基生成伯胺仲胺或者叔胺脱去烃基生成伯胺和醛和醛第8页/共23页 RNHCH3 RNHCH2OH RNH2+HCHO第9页/共23页3 3）脱氨基）脱氨基第10页/共23页4 4）S-S-氧化氧化5 5）N-N-氧化和羟化氧化和羟化第11页/共23页6 6）脱硫代氧）脱硫代氧 （2 2）微粒体药物氧化酶作用机制：催化上述）微粒体药物氧化酶作用机制：催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型内质网（微粒体），称为
10、药物氧化酶内质网（微粒体），称为药物氧化酶系系（3 3）其他氧化酶系）其他氧化酶系 1 1）单胺氧化酶单胺氧化酶 2 2）醇和）醇和醛氧化酶醛氧化酶2 2、还原、还原反应反应（1 1）醛酮还原）醛酮还原酶酶第12页/共23页（2 2）偶氮或硝基化合物还原酶）偶氮或硝基化合物还原酶3 3、水解反应、水解反应第13页/共23页（二）药物代谢第二相反应（结合反应）（二）药物代谢第二相反应（结合反应）1.1.葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合第14页/共23页2.2.硫酸盐结合硫酸盐结合3.3.乙酰化结合乙酰化结合第15页/共23页5.5.氨基酸结合氨基酸结合第16页/共23页6.6.硫氰化物的生成硫氰化物的生
11、成第17页/共23页第二节影响药物代谢转化的因素第二节影响药物代谢转化的因素 一、药物相互作用 （一）药药物代谢的诱导剂 药物加速另外药物的代谢转化（二）药物代谢的抑制剂 1 1.药物抑制另外药物的代谢转化药物抑制另外药物的代谢转化 2 2.非药用化合物抑制药物的代谢非药用化合物抑制药物的代谢第18页/共23页二、其他因素对药物代谢的影响二、其他因素对药物代谢的影响第19页/共23页第三节药物代谢转化的意义第三节药物代谢转化的意义一、清除外来异物一、清除外来异物二、改变药物活性或毒性二、改变药物活性或毒性第20页/共23页三、对体内活性物质的灭活三、对体内活性物质的灭活四、阐明药物不良反应的原因四、阐明药物不良反应的原因1.1.药物吸收药物吸收2.2.药物分布药物分布3.3.药物消除药物消除五、对寻找新药的意义五、对寻找新药的意义1.1.低效转化为高效低效转化为高效2.2.短效转化为长效短效转化为长效3.3.合成生理活性前体物合成生理活性前体物4.4.其他其他六、对某些发病机制的解释六、对某些发病机制的解释第21页/共23页-乙酰氨基芴的致癌原理也有类似作用乙酰氨基芴的致癌原理也有类似作用七、为合理用药提供依据七、为合理用药提供依据第22页/共23页感谢您的观看！第23页/共23页