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1、药物在体内的转运和代谢转化 第1页，此课件共81页哦第一节第一节 药物代谢转化的类型和药物代谢转化的类型和酶系酶系第2页，此课件共81页哦 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。的动态变化。药物药物吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄药物转运生物转化生物转化消除消除一、药物的体内过程一、药物的体内过程:第3页，此课件共81页哦 崩解分散溶解崩解分散溶解（片片剂剂）（胶胶囊囊剂剂）（颗颗粒粒剂剂）（散散剂剂）（液液剂剂）（栓栓剂剂）代代 谢谢 肝肝 血血 液液 肾肾 粪粪中中排排泄泄 作用部位作用部位 组织组织 尿尿中中排排泄泄（肌肌肉肉、皮皮下下注
2、注射射）（透透皮皮）（口口含含片片）（吸吸入入）（静静注注）第4页，此课件共81页哦 药物的代谢转化，又称为药物的生物转化，药物的代谢转化，又称为药物的生物转化，它它是指体内正常不应有的外来有机化合物包括药物或毒是指体内正常不应有的外来有机化合物包括药物或毒物在体内进行的代谢转化。物在体内进行的代谢转化。1.药物代谢转化的概念：药物代谢转化的概念：药物药物转化转化毒性毒性 变小或变小或不变不变或或变大变大易于排泄易于排泄药理活性药理活性变小或变小或不变不变或或变大变大水溶性变大水溶性变大 或或变小变小药物药物不经转化不经转化以原形药直接排出以原形药直接排出二、药物代谢转化概述二、药物代谢转化概
3、述第5页，此课件共81页哦生物转化的概念definition of biotransformation机机体体对对内内、外外源源性性的的非非营营养养物物质质进进行行代代谢谢转转变变，使使其其水水溶溶性性提提高高，极极性性增增强强，易易于于通通过过胆胆汁汁或或尿尿液液排排出出体体外的过程称为外的过程称为生物转化生物转化(biotransformation)。The process of the chemical alteration of some nonnutritive substances by metabolic reaction in vivo.第6页，此课件共81页哦非营养物质非营养
4、物质:既不作为构建组织细胞的成分，既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。又不作为能源物质。n生物转化的对象生物转化的对象objects of biotransformation内源性：内源性：如激素、神经递质、胺类等如激素、神经递质、胺类等外源性：外源性：如食品添加剂、药物、毒物等如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质非营养物质nonnutritive substancesendogenetic：hormones、amines etc.extraneous：drugs、toxicant etc.第7页，此课件共81页哦肝是生物转化的主要器官；肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃、肠粘膜和胎
5、盘也有一定生物肾、肺、胃、肠粘膜和胎盘也有一定生物转化功能转化功能 。the main site of biotransformationLiver is the main organ for biotransformation,lung、kidney、gastrointestinal tract and skin have the function of biotransformation to some extent.2.药物代谢转化的部位：药物代谢转化的部位：第8页，此课件共81页哦细胞定位：细胞定位：主要是在肝细胞微粒体主要是在肝细胞微粒体 其次是在细胞的可溶性部分其次是在细胞的可溶性
6、部分 少数是在线粒体进行少数是在线粒体进行3.药物代谢酶：药物代谢酶：是指催化药物在体内代谢转化的酶系。是指催化药物在体内代谢转化的酶系。第9页，此课件共81页哦生物转化的意义生生物物转转化化可可对对体体内内的的大大部部分分非非营营养养物物质质进进行行代代谢谢转转化化，使使其其生生物物学学活活性性降降低低或或丧丧失失(灭灭活活)，或或使使有有毒毒物物质质的的毒性减低或消除毒性减低或消除(解毒解毒)。通通过过生生物物转转化化作作用用可可增增加加这这些些非非营营养养物物质质的的水水溶溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作
7、用（解毒作用（detoxification）第10页，此课件共81页哦4.药物代谢的研究方法：药物代谢的研究方法：药物代谢和一般正常代谢的研究方法类似。药物代谢和一般正常代谢的研究方法类似。动物离体实验动物离体实验临床观察临床观察动物整体实验动物整体实验 （血，尿，胆汁、组织、粪便）（血，尿，胆汁、组织、粪便）（组织切片、匀浆、细胞微粒体或离心（组织切片、匀浆、细胞微粒体或离心上清液，在适当条件下与药物保温，）上清液，在适当条件下与药物保温，）分离和鉴定代谢转化产物。分离和鉴定代谢转化产物。第11页，此课件共81页哦代谢产物分离、分析技术：代谢产物分离、分析技术：放射性核素技术等放射性核素技术
8、等层析法层析法气相色谱气相色谱高效液相色谱高效液相色谱毛细管电泳毛细管电泳磁共振磁共振质谱质谱气相色谱气相色谱-质谱联用质谱联用荧光分析荧光分析第12页，此课件共81页哦药物药物人人人人 体体体体小分子药物小分子药物 生生 理理 pH完全呈电完全呈电离状态离状态极性化合物极性化合物肾肾排出排出（少数）药物药物非极性化合物非极性化合物（脂溶性药物）（脂溶性药物）不电离不电离or部部分电离分电离血浆蛋白血浆蛋白（大多数）生物转化生物转化生物转化生物转化三、药物代谢转化的类型和酶系三、药物代谢转化的类型和酶系第13页，此课件共81页哦生物转化反应的主要类型生物转化反应的主要类型u 还原反应还原反应u
9、 水解反应水解反应u 结合反应结合反应u 氧化反应氧化反应药物代谢第一相反应药物代谢第一相反应药物代谢第一相反应药物代谢第一相反应（非结合反应）（非结合反应）药物代谢第二相反应药物代谢第二相反应药物代谢第二相反应药物代谢第二相反应（结合反应）（结合反应）第14页，此课件共81页哦n生物转化反应的特点转化反应的连续性转化反应的连续性:一种物质在体内的转化往往同时或一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性反应类型的多样性:同一种或同一类物质在体内也可进同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。行多种不同反应。解毒与致毒的双重
10、性解毒与致毒的双重性:一种物质经过一定的转化后，其毒性可一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）。也可能增强（致毒）。第15页，此课件共81页哦（1）微粒体药物氧化酶系催化的反应类型）微粒体药物氧化酶系催化的反应类型有下列几种：有下列几种：6）脱硫代氧）脱硫代氧1）羟化）羟化2）脱烃基）脱烃基3）脱氨基）脱氨基4）S-氧化氧化5）N-氧化和羟化氧化和羟化（一）药物代谢第一相反应（一）药物代谢第一相反应（非结合反应）（非结合反应）1.氧化反应类型、酶系和作用机制氧化反应类型、酶系和作用机制氧化反应氧化反应最多见的生物转化反应最多见的生物转化反应第16页，
11、此课件共81页哦1）羟化）羟化可分为芳香族环上和侧链烃基的羟化，以可分为芳香族环上和侧链烃基的羟化，以及脂肪族烃链的羟化。及脂肪族烃链的羟化。苯苯OH酚酚CH2CONHHHOOOCH2CONHOH乙酰苯胺乙酰苯胺乙酰氨基酚乙酰氨基酚第17页，此课件共81页哦CH3CH3OOH甲基胆蒽甲基胆蒽致癌物致癌物第18页，此课件共81页哦2）脱烃基）脱烃基可分为可分为N-脱烃基、脱烃基、O-脱烃基、脱烃基、S-脱烃基脱烃基N-脱烃基脱烃基:是将仲胺或叔胺脱烃基生成伯胺和醛是将仲胺或叔胺脱烃基生成伯胺和醛O-脱烃基脱烃基:是将醚或酯类脱烃基生成酚和醛是将醚或酯类脱烃基生成酚和醛+HCHORNHCH3RNH
12、CH2 OHRNH2OCH3CONHOC2H5OCH3CONHOC2CH2OHCH3CHOCH3CONHOHS-脱烃基脱烃基:是将硫烃基转化为巯基和醛是将硫烃基转化为巯基和醛 +HCHORSCH3RSCH2 OHRSHO非那西丁非那西丁第19页，此课件共81页哦3）脱氨基）脱氨基 这种脱氨基与氨基酸氧化酶或胺氧化酶的脱氨基方这种脱氨基与氨基酸氧化酶或胺氧化酶的脱氨基方式不同，它主要作用于不被胺氧化酶作用的胺类。式不同，它主要作用于不被胺氧化酶作用的胺类。CH2ONH3CHNH2CH2CH2C(OH)NH2CH2CH2 CO CH2第20页，此课件共81页哦6）脱硫代氧）脱硫代氧4）S-氧化氧化
13、5）N-氧化和羟化氧化和羟化另：另：第21页，此课件共81页哦微粒体依赖微粒体依赖P450的加单氧酶系：的加单氧酶系：其中最重要的其中最重要的是依赖是依赖P450的加单氧酶的加单氧酶(monooxygenase)u 存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)u 组组 成：成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶u 催化的基本反应：催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O（2 2）微粒体药物氧化酶作用机制）微粒体药物氧化酶作用机制第22页，此课件共81页哦 基基本本特特点点：能能直直接接激激活活氧氧分
14、分子子，其其中中一一个个氧氧原原子子加加入入底底物物分分子子中中，另另一一氧氧原原子子被被还还原原为为水水，故又称为故又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。第23页，此课件共81页哦依赖依赖P450的加单氧酶的加单氧酶第24页，此课件共81页哦（3）其它氧化酶系）其它氧化酶系1）单胺氧化酶）单胺氧化酶 存在于线粒体，是催化胺类氧化为醛及氨，存在于线粒体，是催化胺类氧化为醛及氨，但芳但芳香环上氨基则不被作用香环上氨基则不被作用。RCH2NH2ORCHNHH2O RCHO+NH3第25页，此课件共81页哦2）醇和醛氧化酶）醇和醛氧化酶 存在于胞质和线粒体存在于胞质和线粒体CH3CH2OHCH3CH
15、ONADP+2 H2ONADPH+H+O2乙醇乙醇-P450加单氧酶（诱导型）加单氧酶（诱导型）微粒体微粒体另：另：乙醇脱氢酶（组成型）乙醇脱氢酶（组成型）CH3CH2OHCH3CHONAD+NADH+H+产生产生 ATP乙醇乙醇线粒体线粒体CH3COOHTAC u 醇醇氧化酶：氧化酶：催化醇类氧化成醛催化醇类氧化成醛第26页，此课件共81页哦醛氧化酶醛氧化酶催化催化H2O脱氢，将脱氢，将O 从从H2O 转移到底物转移到底物RCHO+NAD+H2O RCOOH+NADH+H+乙乙醇醇氧氧化化成成乙乙醛醛，乙乙醛醛是是有有毒毒的的，必必须须通通过过醛醛氧氧化化酶酶进进一一步步氧氧化化成成乙乙酸酸
16、。3040%的的人人群群中中活活性性醛醛氧氧化化酶酶非非常低。常低。u醛氧化酶：醛氧化酶：催化醛类生成酸催化醛类生成酸胞液中胞液中第27页，此课件共81页哦（1）醛酮还原酶：）醛酮还原酶：功能：功能：能催化酮基或醛基还原为醇。能催化酮基或醛基还原为醇。存在部位存在部位：细胞可溶性部分细胞可溶性部分 催化的反应：催化的反应：CCl3CHOCCl3CH2OH三氯乙醛三氯乙醛三氯乙醇三氯乙醇NADPHH醛酮还原酶醛酮还原酶NADP2.还原反应还原反应第28页，此课件共81页哦还原产物：相应的苯胺类还原产物：相应的苯胺类 NNNHNHNH2H2N偶氮苯偶氮苯 NNH2NNH2SO2NH2H2NNH2S
17、O2NH2H2NNH2氨苯磺胺氨苯磺胺（抗细菌药物）（抗细菌药物）百浪多息百浪多息 (前体药物前体药物)氧化氧化苯胺苯胺（2）偶氮或硝基化合物还原酶：偶氮还原酶类：偶氮还原酶类：存在于肝微粒体存在于肝微粒体NADP第29页，此课件共81页哦NO2NONHOHNH2硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯苯胲苯胲 （苯羟胺）（苯羟胺）苯胺苯胺氧化氧化还原产物：相应的苯胺类还原产物：相应的苯胺类 硝基化合物还原酶硝基化合物还原酶类：类：第30页，此课件共81页哦在在肝肝细细胞胞的的胞胞浆浆和和微微粒粒体体中中，有有多多种种类类型型的的水水解解酶酶，可以催化多种物质水解。可以催化多种物质水解。有些水解产物需要进
18、一步的反应，才能排出。有些水解产物需要进一步的反应，才能排出。COOHOCOCH3COOHOHH2OCH3COOHCOOHOHHO葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸等结合产物等结合产物乙酰水杨酸(阿司匹林)水杨酸羟基水杨酸3.水解反应水解反应第31页，此课件共81页哦 所谓结合反应是指药物或其初步（第一相反应）所谓结合反应是指药物或其初步（第一相反应）代谢物与内源性结合剂的结合反应（第二相反应），代谢物与内源性结合剂的结合反应（第二相反应），它是由相应基团转移酶所转化的。它是由相应基团转移酶所转化的。结合反应一般是使药物毒性或活性降低和极性增加结合反应一般是使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出。所以它是
19、真正的解毒反应。而易于排出。所以它是真正的解毒反应。（二）药物代谢第二相反应（结合反应）（二）药物代谢第二相反应（结合反应）第32页，此课件共81页哦u结合反应的对象：结合反应的对象：u结合剂：结合剂：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应可发生结合反应 强极性水溶性物质，如葡萄糖醛酸、硫酸、谷强极性水溶性物质，如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基等物质或基团，此外胱甘肽、甘氨酸、乙酰基等物质或基团，此外还有甲基。还有甲基。第33页，此课件共81页哦2NAD+2NADH+2H+UDPG dehydrogenaseOOHOHOH
20、HHHHHOCH2UDPHOUDPGOOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGA葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应 （尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）结合反应的活性形式1.葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合第34页，此课件共81页哦 许多药物如吗啡、可待因、樟脑、大黄蒽醌衍生物、类固醇（甾族许多药物如吗啡、可待因、樟脑、大黄蒽醌衍生物、类固醇（甾族化合物）、甲状腺素、胆红素等在体内可与葡萄糖醛酸结合。化合物）、甲状腺素、胆红素等在体内可与葡萄糖醛酸结合。它们主要是通过醇或酚羟基和羧基的氧、胺类的氮、含硫化合物的它们主要是通过醇或酚羟基和羧基的氧、
21、胺类的氮、含硫化合物的硫与葡萄糖醛酸的第一位碳结合成苷。硫与葡萄糖醛酸的第一位碳结合成苷。葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸转移酶转移酶OOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGAOOHOHOHHHHHHOCOOHOROCORHNRSROHRHOCORHHNRHRSUDP（微粒体）（微粒体）专一性低专一性低第35页，此课件共81页哦 葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物都是水溶性的，因分子中引进了极性糖分子，都是水溶性的，因分子中引进了极性糖分子，而且在生理而且在生理pH条件下，羧基可以解离。所以葡萄糖醛酸结合几乎条件下，羧基可以解离。所以葡萄糖醛酸结合几乎都是活性降低，水
22、溶性增加，易从尿和胆汁排出。都是活性降低，水溶性增加，易从尿和胆汁排出。葡萄糖醛酸转移酶不能催化逆反应。葡萄糖醛酸转移酶不能催化逆反应。（微粒体）（微粒体）专一性低专一性低葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸转移酶转移酶OOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGAOOHOHOHHHHHHOCOOHOROCORHNRSROHRHOCORHHNRHRSUDP第36页，此课件共81页哦+UDPGAOH苯酚苯酚 CCOCCCOHOHOHHHHHHOHOOC+UDP苯苯-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷*催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT)
23、举例：举例：举例：举例：UGT一般来说，酚羟基比醇羟基易于葡萄糖醛酸结合。一般来说，酚羟基比醇羟基易于葡萄糖醛酸结合。第37页，此课件共81页哦含硫氨基酸分解可产生硫酸根，半胱氨酸是主要来源含硫氨基酸分解可产生硫酸根，半胱氨酸是主要来源SO3-腺嘌呤腺嘌呤HOOPO3H2CH2OPOOHOPAPSPAPS的结构的结构PAPS带有活性硫酸根，带有活性硫酸根，是体内硫酸基的供体是体内硫酸基的供体SO42-+ATPAMP-SO3-(腺苷腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸)3 -PO3H2AMPSO3-(3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸，磷酸硫酸，PAPS)+ATP2.硫酸盐结合硫酸盐结合第38页，此课件共
24、81页哦*催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)*硫酸供体：硫酸供体：3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷酸硫酸磷酸硫酸（PAPS）硫酸盐硫酸盐含羟基（酚、醇）含羟基（酚、醇）芳香族胺类的氨基芳香族胺类的氨基硫酸转移酶硫酸转移酶含硫酸酯结合物含硫酸酯结合物第39页，此课件共81页哦PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮 HOOHO3SOO第40页，此课件共81页哦HS-CoACH3COSCoA+OCNHNH2NOCNHNHCOCH3N+异烟肼异烟肼（抗结核药物）（抗结核药物）乙酰异烟肼（无乙酰异烟肼（无活性）活性）乙乙酰酰化化酶酶（乙乙酰酰转转移移酶酶）催催化化乙乙酰酰基
25、基转转移移到到芳芳香香胺胺化化合物，使之失活并增加其水溶性。合物，使之失活并增加其水溶性。乙酰化酶系存在于肝和肾可溶性部分和线粒体。乙酰化酶系存在于肝和肾可溶性部分和线粒体。3.乙酰化结合乙酰化结合第41页，此课件共81页哦但有例外：但有例外：但有例外：但有例外：SO2NH2H2NCH3COSCoA+SO2NH2H2NCH3COHS-CoA+氨基苯磺胺氨基苯磺胺乙酰氨基苯磺胺乙酰氨基苯磺胺（在酸性溶液中溶解性降低）（在酸性溶液中溶解性降低）（从百浪多息产生）（从百浪多息产生）乙乙酰酰化化酶酶（乙乙酰酰转转移移酶酶）催催化化乙乙酰酰基基转转移移到到芳芳香香胺胺化化合合物，使之失活并增加其水溶性。
26、物，使之失活并增加其水溶性。第42页，此课件共81页哦SCH3CH2CHNH2COOHCH2+ATPOOHOHPPP腺嘌呤腺嘌呤CH2腺苷转移酶腺苷转移酶PPi+PiS腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)+SCH3CH2CHNH2COOHCH2OOHOH腺嘌呤腺嘌呤CH2蛋氨酸蛋氨酸(甲硫氨酸甲硫氨酸)甲基的供体：甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)4.甲基化甲基化第43页，此课件共81页哦NCONH2SAM转甲基酶转甲基酶 S-腺苷同型腺苷同型半胱氨酸半胱氨酸N+CONH2CHCH3 3尼克酰胺尼克酰胺 +一些胺类生物活性物质和药物可在肝细胞的胞一些胺类生
27、物活性物质和药物可在肝细胞的胞液和微粒体中液和微粒体中甲基转移酶甲基转移酶的催化下，通过甲基化失的催化下，通过甲基化失活。活。+N甲基尼甲基尼克酰胺克酰胺 第44页，此课件共81页哦N甲基化转甲基酶转甲基酶O甲基化转甲基酶转甲基酶间甲肾上腺素（灭活）间甲肾上腺素（灭活）肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素OCH3儿茶酚胺儿茶酚胺(catecholamine)儿儿茶酚胺是多巴胺、去甲肾上腺素茶酚胺是多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的统称。和肾上腺素的统称。第45页，此课件共81页哦 胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸甘氨胆酸甘氨胆酸 COOH+CoASH+ATPCOSCoA+ADP+Pi苯甲酸苯甲酸苯甲酸
28、苯甲酸 苯甲酰苯甲酰-CoACOSCoACH2COOHH2N+CONHCH2COOH 马尿酸马尿酸马尿酸马尿酸 甘氨酸甘氨酸N-酰化酶酰化酶+SCoA5.氨基酸结合氨基酸结合第46页，此课件共81页哦生物转化反应中涉及到的氨基酸生物转化反应中涉及到的氨基酸:甲硫氨酸，半胱氨酸，甘氨酸甲硫氨酸，半胱氨酸，甘氨酸 此外，谷氨酰胺、鸟氨酸、赖氨酸、丝氨酸此外，谷氨酰胺、鸟氨酸、赖氨酸、丝氨酸等也可作为结合剂。等也可作为结合剂。第47页，此课件共81页哦CN-S2O32-CNS-SO32-S2O32-可使剧毒的可使剧毒的CN-转化为毒性小转化为毒性小100倍的倍的CNS-，但，但它的解毒效力并不高，尤
29、其是急性中毒，往往由于时它的解毒效力并不高，尤其是急性中毒，往往由于时间来不及，因为间来不及，因为S2O32-透过细胞膜很慢。透过细胞膜很慢。含硫氨基酸代谢产物含硫氨基酸代谢产物6.硫氰化物的生成硫氰化物的生成第48页，此课件共81页哦第二节第二节 影响药物代谢转化的因素影响药物代谢转化的因素第49页，此课件共81页哦两种两种或多种药物或多种药物机体机体药效加强药效加强药效减弱药效减弱不良反应加重不良反应加重一、药物相互作用一、药物相互作用第50页，此课件共81页哦药物相互作用影响代谢转化主要表现在以下几个方面：药物相互作用影响代谢转化主要表现在以下几个方面：（一）药物加速另外药物的代谢转化（
30、一）药物加速另外药物的代谢转化药物代谢的诱导剂药物代谢的诱导剂药物代谢促进剂或诱导剂：药物代谢促进剂或诱导剂：是指一些具有促进药物代谢的化合物。是指一些具有促进药物代谢的化合物。化学性质：化学性质：多数是脂溶性化合物，并且是专一性的。多数是脂溶性化合物，并且是专一性的。功能：功能：促使药物代谢加强。促使药物代谢加强。第51页，此课件共81页哦作用机制：作用机制：诱导作用不是激活药物代谢酶的活性，而是刺激诱导诱导作用不是激活药物代谢酶的活性，而是刺激诱导酶的生成。酶的生成。UDP葡糖醛酸转移酶的增加。葡糖醛酸转移酶的增加。这种诱导作用可以被蛋白质生物合成抑这种诱导作用可以被蛋白质生物合成抑制剂放
31、线菌素制剂放线菌素D等所抑制。等所抑制。如：苯巴比妥类如：苯巴比妥类 使肝细胞平滑型内质网增生（药物代谢酶所在）使肝细胞平滑型内质网增生（药物代谢酶所在）蛋白质生物合成增加蛋白质生物合成增加 电子传递体增加电子传递体增加（包括（包括P450、NADPH-细胞色素细胞色素P450还原酶）还原酶）第52页，此课件共81页哦药物代谢酶诱导作用的药理意义：药物代谢酶诱导作用的药理意义：在于可以加强药物的代谢转化。在于可以加强药物的代谢转化。例例 1：动动 物物预先预先苯巴比妥苯巴比妥给予给予有机磷杀虫药有机磷杀虫药再给予再给予诱诱 导导活性或毒活性或毒性降低性降低1.一种药物促进另一种药物的代谢一种药
32、物促进另一种药物的代谢第53页，此课件共81页哦动动 物物预先预先苯巴比妥苯巴比妥给予给予非那西丁非那西丁再给予再给予诱导诱导羟化羟化对氨基酚（毒性更大）对氨基酚（毒性更大）Hb高铁高铁Hb例例 2：第54页，此课件共81页哦例例 3：用苯巴比妥防治胆红素血症。用苯巴比妥防治胆红素血症。原理：原理：苯巴比妥苯巴比妥诱导诱导葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶（肝）（肝）（生成）（生成）促进促进胆红素葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸易于胆红素的排泄易于胆红素的排泄第55页，此课件共81页哦2.一种药物也可以刺激本身的代谢一种药物也可以刺激本身的代谢常服用一种药，药效愈来愈差，产生耐受性
33、。常服用一种药，药效愈来愈差，产生耐受性。3.一种药物对某些药物的代谢有促进作用，而对一种药物对某些药物的代谢有促进作用，而对 其他药物的代谢则有抑制作用。其他药物的代谢则有抑制作用。保泰松保泰松氨基比林氨基比林洋地黄甙洋地黄甙的代谢有的代谢有促进作用促进作用甲丁脲甲丁脲苯妥英钠苯妥英钠的代谢有的代谢有抑制作用抑制作用第56页，此课件共81页哦4.一种药物服用后，随时间而呈现抑制和促进一种药物服用后，随时间而呈现抑制和促进 两相作用。两相作用。对药物代谢对药物代谢有有抑制作用抑制作用6 hSKF-525A24h对药物代谢对药物代谢有有促进作用促进作用SKF-525A：二苯基丙基乙酸二苯基丙基乙
34、酸-二乙基氨基乙酯二乙基氨基乙酯第57页，此课件共81页哦（二）（二）药物代谢的抑制剂药物代谢的抑制剂 许多化合物可以抑制某些药物的代谢，称为药物代许多化合物可以抑制某些药物的代谢，称为药物代谢的抑制剂。谢的抑制剂。有的抑制剂本身就是药物，也就是说一种药有的抑制剂本身就是药物，也就是说一种药物可以抑制其它种药物的代谢。物可以抑制其它种药物的代谢。有的抑制剂本身无药理作用，而是通过抑制它有的抑制剂本身无药理作用，而是通过抑制它种药物的代谢而发挥其作用。种药物的代谢而发挥其作用。药物代谢的抑制剂有竞争性和非竞争性抑制。药物代谢的抑制剂有竞争性和非竞争性抑制。第58页，此课件共81页哦 1.药物抑制
35、另外药物的代谢转化药物抑制另外药物的代谢转化 别嘌呤醇别嘌呤醇抑抑 制制 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 使使6-巯基嘌呤、巯基嘌呤巯基嘌呤、巯基嘌呤代谢减慢，毒性增加。代谢减慢，毒性增加。第59页，此课件共81页哦 2.非药用化合物抑制药物的代谢非药用化合物抑制药物的代谢O-转甲基酶转甲基酶间甲肾上腺素（间甲肾上腺素（灭活灭活）肾上腺素肾上腺素OCH3没食子酚没食子酚抑制抑制没食子可延长儿茶酚胺类活性物的作用。没食子可延长儿茶酚胺类活性物的作用。第60页，此课件共81页哦SKF-525A 是一种非竞争性抑制物，这种化合物本身并无药理是一种非竞争性抑制物，这种化合物本身并无药理作用，专一性也较低。作
36、用，专一性也较低。药物代谢抑制剂的重要药理意义在于：药物代谢抑制剂的重要药理意义在于：可抑制微粒体药物代谢酶系可抑制微粒体药物代谢酶系如如:药物氧化酶（羟化、脱烃、脱氨、脱硫）药物氧化酶（羟化、脱烃、脱氨、脱硫）硝基还原酶硝基还原酶 偶氮还原酶偶氮还原酶 葡萄糖醛酸转移酶及其它药物代谢酶等葡萄糖醛酸转移酶及其它药物代谢酶等 它可加强药物的药理作用，即药物代谢抑制剂和它可加强药物的药理作用，即药物代谢抑制剂和所作用的药物有协同作用。所作用的药物有协同作用。第61页，此课件共81页哦1.不同种族动物对药物代谢方式和速度也不相同不同种族动物对药物代谢方式和速度也不相同鱼类鱼类不能对药物进行氧化和葡糖
37、醛酸结合代谢。不能对药物进行氧化和葡糖醛酸结合代谢。两栖类两栖类虽不能对药物进行氧化，但可以进行葡糖醛虽不能对药物进行氧化，但可以进行葡糖醛酸或硫酸结合代谢。酸或硫酸结合代谢。猫猫没有葡糖醛酸结合代谢，但硫酸盐结合反应很强，没有葡糖醛酸结合代谢，但硫酸盐结合反应很强，而而狗狗则相反。则相反。二、其他因素对药物代谢的影响二、其他因素对药物代谢的影响第62页，此课件共81页哦2.药物代谢有个体差异药物代谢有个体差异 3.性别对药物代谢也有影响性别对药物代谢也有影响如：双香豆素在人的半衰期差异为如：双香豆素在人的半衰期差异为7 100 小时，个体小时，个体差异可能与遗传有关。差异可能与遗传有关。一般
38、来说，雌性对药物敏感性大，而雄性则较差，一般来说，雌性对药物敏感性大，而雄性则较差，原因可能是雄性激素是药物代谢诱导剂，以致雄性体内原因可能是雄性激素是药物代谢诱导剂，以致雄性体内药物代谢酶活性比雌性高。药物代谢酶活性比雌性高。个体差异：个体差异：第63页，此课件共81页哦4.胎儿和新生儿缺乏药物代谢酶胎儿和新生儿缺乏药物代谢酶可能是由于缺乏刺激诱导酶的生成，所以新生儿对药物比可能是由于缺乏刺激诱导酶的生成，所以新生儿对药物比较敏感，易产生药物中毒。较敏感，易产生药物中毒。5.老年人药物代谢酶减弱老年人药物代谢酶减弱因此对一些药物较敏感，副作用也较大。因此对一些药物较敏感，副作用也较大。6.严
39、重肝功能不全患者严重肝功能不全患者药物主要是在肝代谢，严重肝功能不全时，可以降低药药物主要是在肝代谢，严重肝功能不全时，可以降低药物代谢，使药物作用延长或加强，甚至中毒。物代谢，使药物作用延长或加强，甚至中毒。第64页，此课件共81页哦7.不同给药途径对药物代谢的影响不同给药途径对药物代谢的影响 药物口服或腹腔注射首先到肝而后进入体循环。药物口服或腹腔注射首先到肝而后进入体循环。由于药物在肝迅速被代谢，因此通过体循环到达效应器由于药物在肝迅速被代谢，因此通过体循环到达效应器官的未代谢药物较少，药效即较差。官的未代谢药物较少，药效即较差。静脉注射，则药物先到达体循环，血药浓度较高，静脉注射，则药
40、物先到达体循环，血药浓度较高，药效较好。药效较好。如：如：异丙肾上腺素异丙肾上腺素的的3，4羟基可在肝和肠粘膜进行羟基可在肝和肠粘膜进行甲基化或硫酸盐结合而灭活，所以口服几乎无效。甲基化或硫酸盐结合而灭活，所以口服几乎无效。有效剂量有效剂量静脉静脉 1喷雾吸入喷雾吸入 20 20 （部分进入消化道）（部分进入消化道）口服口服 1000第65页，此课件共81页哦8.营养情况对药物代谢的影响营养情况对药物代谢的影响饥饿时饥饿时通常可使肝微粒体药物代谢酶活性减低。通常可使肝微粒体药物代谢酶活性减低。食物中低蛋白时食物中低蛋白时，药物代谢酶活性降低，而高蛋白时则，药物代谢酶活性降低，而高蛋白时则相反。
41、相反。维生素维生素C、A和和E缺乏时缺乏时，可使肝微粒体药物氧化酶活，可使肝微粒体药物氧化酶活性降低，性降低，B2缺乏时缺乏时药物还原酶活性降低。药物还原酶活性降低。缺缺Ca、Cu、Zn 和和 Mn 时时，P450 降低降低,药物代谢也相药物代谢也相应减弱。应减弱。第66页，此课件共81页哦第三节第三节 药物代谢转化的意义药物代谢转化的意义第67页，此课件共81页哦药物代谢转化的意义药物代谢转化的意义二、改变药物活性或毒性二、改变药物活性或毒性三、对体内活性物质的灭活三、对体内活性物质的灭活四、阐明药物不良反应的原因四、阐明药物不良反应的原因五、对寻找新药的意义五、对寻找新药的意义六、对某些发
42、病机制的解释六、对某些发病机制的解释七、为临床合理用药提供依据七、为临床合理用药提供依据一、清除外来异物一、清除外来异物第68页，此课件共81页哦药物药物（外来物）（外来物）主要主要肾肾胆汁胆汁少量少量排出排出肾小管和胆管上皮细肾小管和胆管上皮细胞是一种脂性膜，脂胞是一种脂性膜，脂溶性物质易通过膜而溶性物质易通过膜而被再吸收，排泄较慢。被再吸收，排泄较慢。脂溶性物质脂溶性物质转转 化化水溶性物质水溶性物质不易通过不易通过肾小管和胆管肾小管和胆管上皮细胞上皮细胞易于易于排泄排泄一、清除外来异物一、清除外来异物第69页，此课件共81页哦但也有少数药物经过代谢转化水溶性反而降低但也有少数药物经过代谢
43、转化水溶性反而降低 药物代谢酶药物代谢酶是进化过程中发展起来的，专为清是进化过程中发展起来的，专为清除体内不需要的脂溶性外来异物，是机体对外环除体内不需要的脂溶性外来异物，是机体对外环境的一种防护机制。境的一种防护机制。第70页，此课件共81页哦非结合代谢产物非结合代谢产物多多 数数活性或毒性活性或毒性活性或毒性不改变或活性或毒性不改变或结合代谢结合代谢解毒并排出体外解毒并排出体外二、改变药物活性或毒性二、改变药物活性或毒性CCl3CH（OH）2解毒解毒还原还原活化活化CCl3CH2OHCCl3CH2OGA结合结合三氯乙醛三氯乙醛第71页，此课件共81页哦激素激素生成，发挥作用生成，发挥作用不
44、断不断灭活灭活动态平衡动态平衡不断不断灭活，其代谢方式和酶系有许多是和药物转化相同。灭活，其代谢方式和酶系有许多是和药物转化相同。三、对体内活性物质的灭活三、对体内活性物质的灭活第72页，此课件共81页哦四、阐明药物不良反应的原因四、阐明药物不良反应的原因 大多数药物都有一定的副作用，药物的不良反大多数药物都有一定的副作用，药物的不良反应可分为应可分为A A型，型，B B型。型。A A型反应与药物代谢关系密切，其特点是型反应与药物代谢关系密切，其特点是可以预测，发生率高、死亡率低。可以预测，发生率高、死亡率低。B B型反应与药物代谢不相关的反应，如过敏反型反应与药物代谢不相关的反应，如过敏反应
45、和变态反应等。应和变态反应等。第73页，此课件共81页哦1.药物吸收药物吸收一些非脂溶性药物的吸收不完全一些非脂溶性药物的吸收不完全胍乙啶在小肠的吸收不规则，为胍乙啶在小肠的吸收不规则，为327如：如：（小肠吸收）（小肠吸收）口服剂量范围可为口服剂量范围可为10100mg/d 治疗高血压治疗高血压人体适宜剂量难以确定人体适宜剂量难以确定影响口服药吸收的因素：影响口服药吸收的因素：（1 1）药剂类型和个体差异）药剂类型和个体差异第74页，此课件共81页哦（2）药物配伍药物配伍四环素类四环素类 氢氧化铝、氧化镁氢氧化铝、氧化镁 或或 硫酸亚铁硫酸亚铁（抗菌素）（抗菌素）（制酸药）（制酸药）（治疗贫
46、血）（治疗贫血）可形成难溶解，难吸收的结合物可形成难溶解，难吸收的结合物降低降低四环素类抗生素的疗效四环素类抗生素的疗效第75页，此课件共81页哦2.药物分布药物分布 影响药物分布的因素：影响药物分布的因素：(1)药药物物穿穿透透膜膜的的难难易易和和血血流流量量（包包括括心心排排出出量量，局局部部血血流量和组织灌注速率），如：流量和组织灌注速率），如：肝肝代代谢谢利利多多卡卡因因，受受肝肝血血流流量量影影响响，心心衰衰、出出血血或或静静滴滴去去甲甲上腺素，由于肝血流量上腺素，由于肝血流量利多卡因消除减慢。利多卡因消除减慢。(2).药物药物-蛋白结合物的多少蛋白结合物的多少 少，游离药少，游离药
47、致致A型不良反应，如：型不良反应，如：低白蛋白血症服用保泰松可因抗凝作用过强出血不止。低白蛋白血症服用保泰松可因抗凝作用过强出血不止。(3).药物药物-组织成分结合引起组织成分结合引起A型不良反应，如：型不良反应，如：四四环环素素与与新新形形成成的的骨骨螯螯合合抑抑制制新新生生儿儿骨骨骼骼生生长长和和造造成成四四环素牙。环素牙。第76页，此课件共81页哦3.药物消除药物消除 影响药物代谢速率的因素：影响药物代谢速率的因素：(1)肝功能肝功能 肝功不良肝功不良药物代谢药物代谢药蓄积药蓄积A型不良反应。型不良反应。(2)遗传因素和个体差异，如：遗传因素和个体差异，如：苯苯妥妥英英钠钠300mg/d
48、，血血浆浆浓浓度度为为440g/ml，当当血血浓浓度度20g/ml，可出现眼球震颤，昏睡，运动失调等，可出现眼球震颤，昏睡，运动失调等A型不良反应。型不良反应。(3)Cyt P450酶酶基基因因多多态态性性，可可致致某某些些药药物物呈呈现现快快代代谢谢和和慢慢代代谢谢，如：如：红红霉霉素素可可以以抑抑制制Cyt P450酶酶而而抑抑制制西西沙沙必必利利代代谢谢药药A型型不不良反应。良反应。*基因多态性与表型：基因多态性与表型：表表型型与与基基因因型型某某一一机机体体可可以以观观察察到到的的特特征征；与与表表型型（表表现现型）相应的基因组成称为基因型。型）相应的基因组成称为基因型。基基因因多多态
49、态性性基基因因DNA序序列列存存在在的的个个体体差差异异，人人类类白白细细胞抗原（胞抗原（HLA）差异超过地球人口总和（配型难）。）差异超过地球人口总和（配型难）。第77页，此课件共81页哦五、对寻找新药的意义五、对寻找新药的意义1.低效转化为高效低效转化为高效NNH2NNH2SO2NH2H2NNH2SO2NH2H2NNH2氨苯磺胺氨苯磺胺（抗细菌药物）（抗细菌药物）百浪多息百浪多息第78页，此课件共81页哦2.短效转化为长效短效转化为长效 改变在体内易代谢灭活的基团，使其不易在改变在体内易代谢灭活的基团，使其不易在体内代谢灭活，而延长其作用时间。体内代谢灭活，而延长其作用时间。普鲁卡因普鲁卡
50、因（体内）（体内）脂酶脂酶水解水解失活，作用时间短失活，作用时间短普鲁卡因普鲁卡因胺胺作用时间延长作用时间延长第79页，此课件共81页哦3.合成生理活性前体物合成生理活性前体物 有些生理活性物在体内易代谢破坏，可以人有些生理活性物在体内易代谢破坏，可以人工合成其前体物，在未代谢转化之前不易排出，工合成其前体物，在未代谢转化之前不易排出，但在体内可以代谢成为活性物质，使其作用延但在体内可以代谢成为活性物质，使其作用延长。长。睾睾 酮酮（C17上羟基）上羟基）丙酸睾酮丙酸睾酮脂脂 化化（前体物）（前体物）（体内）（体内）缓慢水解缓慢水解睾睾 酮酮发挥原来作用发挥原来作用第80页，此课件共81页哦4