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1、 药品药品(yop(yopn)n)不良反响的不良反响的根本概念根本概念第一页，共四十三页。药品药品(yopn)(yopn)不良反响不良反响ADRADR的的根本概念根本概念 ADR ADR 的定的定义义 ADR ADR 的影的影响响因素因素 ADR ADR 的的种种类类 ADR ADR 分型分型 ADR ADR 的的严严重程度重程度 因果因果关关系系评评价准那价准那么么(zh(zhnz)nz)ADR ADR 的判的判断断标标准准第二页，共四十三页。药品药品(yopn)不良反响的定义上市后不良反响的定义上市后药品药品l 药品不良反响药品不良反响Adverse Drug Reaction ADR l
2、 主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的l无关的或意外的有害反响。无关的或意外的有害反响。l 可疑不良反响可疑不良反响Suspected Adverse Reaction SAR l 主要是指疑心而未确定的不良反响。主要是指疑心而未确定的不良反响。l 新的不良反响新的不良反响New Adverse Reaction NARl 主要是指药品使用说明书或有关文献资料上未收载的不主要是指药品使用说明书或有关文献资料上未收载的不良反响。良反响。l?药品不良反响管理药品不良反响管理(gunl)方法试行方法试行?l 1999年年11月月25日日第三
3、页，共四十三页。药品药品药品药品(yopn)(yopn)(yopn)(yopn)不良反响定义不良反响定义不良反响定义不良反响定义 临床试验临床试验临床试验临床试验l药品不良反响药品不良反响Adverse Drug Reaction ADR l 在按规定剂量正常在按规定剂量正常(zhngchng)应用药品的过程应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反响。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其的反响。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药
4、品应用有因果关系的反响，也应视为药品不良反响。品应用有因果关系的反响，也应视为药品不良反响。第四页，共四十三页。l不良事件不良事件(Adverse Event)病人或临床试验受试者接受病人或临床试验受试者接受(jishu)一种药品后出现的不良医学事件，一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。但并不一定与治疗有因果关系。药品不良药品不良药品不良药品不良(bling)(bling)(bling)(bling)事件定义事件定义事件定义事件定义 临床试验临床试验临床试验临床试验第五页，共四十三页。l严重不良事件严重不良事件(Serious Adverse Event)l 临床试验过程
5、中发生需住院治疗、延长住院时间、临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天(xintin)畸形等事件。畸形等事件。l?药品临床试验管理标准药品临床试验管理标准?l 1999年年9月月1日日 药品不良事件药品不良事件药品不良事件药品不良事件(shjin)(shjin)(shjin)(shjin)定义定义定义定义 临床试验临床试验临床试验临床试验第六页，共四十三页。ADR ADR的影的影响响(y(y(y(y ngxingxingxingxi ng)ng)ng)ng)因素因素l药物因素药物因素(yn s)l机体
6、因素机体因素l 其他因素其他因素第七页，共四十三页。ADRADR的影的影响响(y(y(y(y ngxingxingxingxi ng)ng)ng)ng)因素因素 药药物因素物因素l用药方法用药方法 l l 用药方法和途径不同，药物在体内的浓度和用药方法和途径不同，药物在体内的浓度和l药效亦不相同，如氯霉素口服比肠胃道以外用药药效亦不相同，如氯霉素口服比肠胃道以外用药l的再生障碍型贫血的发生率高；硫酸镁静脉用药的再生障碍型贫血的发生率高；硫酸镁静脉用药l可能发生呼吸抑制、血压可能发生呼吸抑制、血压(xuy)下降等严重不良反响，下降等严重不良反响，l而口服的不良反响那么较少。而口服的不良反响那么较
7、少。第八页，共四十三页。ADRADR的影的影响响因素因素(yn s)(yn s)(yn s)(yn s)药物因素药物因素l药理作用药理作用l 由于药物的化学结构、药理由于药物的化学结构、药理(yol)活活性等性等l因素，在使用后会导致一些不良反响出因素，在使用后会导致一些不良反响出现，现，l如长期大量使用肾上腺皮质激素能使毛如长期大量使用肾上腺皮质激素能使毛细细l血管变性出血。血管变性出血。第九页，共四十三页。ADRADR的的影影响响(y(y(y(y ngxingxingxingxi ng)ng)ng)ng)因因素素 药药物物因因素素l药物杂质药物杂质l 药物在生产、制剂药物在生产、制剂(zh
8、j)、储存及使用过程、储存及使用过程中中l的增溶剂、崩解剂、抗氧剂、防腐剂、赋形的增溶剂、崩解剂、抗氧剂、防腐剂、赋形l剂等均可导致不良反响发生，如青霉素的降剂等均可导致不良反响发生，如青霉素的降l解物青霉噻唑酸、青霉烯酸等均可导致过敏解物青霉噻唑酸、青霉烯酸等均可导致过敏l性休克。性休克。第十页，共四十三页。ADR ADR的影的影响响因素因素(yn s)(yn s)(yn s)(yn s)药物因素药物因素l药物生物利用度改变药物生物利用度改变 l 药物生物利用度改变可导致体内血药药物生物利用度改变可导致体内血药l浓度过高或过低，不仅浓度过高或过低，不仅(bjn)可导致不良可导致不良反响的反响
9、的l发生，而且还可影响药效。发生，而且还可影响药效。第十一页，共四十三页。ADRADR的的影影响响因因素素(yn(yn(yn(yn s)s)s)s)药药物物因因素素l其他其他 l 药物的剂型可影响药物的吸收和血药浓度，药物的剂型可影响药物的吸收和血药浓度，l即生物利用度不同；药物的剂量过大那么可即生物利用度不同；药物的剂量过大那么可引起引起l中毒，如不注意掌握中毒，如不注意掌握(zhngw)，均可导致不，均可导致不良反响。良反响。第十二页，共四十三页。ADRADR的影的影响响(y(y(y(y ngxingxingxingxi ng)ng)ng)ng)因素因素 机体因素机体因素l种族种族 人类种
10、族对药物的感受性有很大的差异，主人类种族对药物的感受性有很大的差异，主要表现为对药物的吸收、分布、代谢和排泄等形要表现为对药物的吸收、分布、代谢和排泄等形式；不同式；不同(b tn)种族个体体内各种酶结构和比例不同种族个体体内各种酶结构和比例不同(b tn)，表现出对药理作用、药效、耐受剂量以及不良反表现出对药理作用、药效、耐受剂量以及不良反应的不同。应的不同。第十三页，共四十三页。ADRADR的影的影响响因素因素(yn s)(yn s)(yn s)(yn s)机体因素机体因素l性别性别 不同性别，其生理、生化不同性别，其生理、生化(shn hu)指标和病指标和病理理变化有所不同，如药物致恶心
11、呕吐女性高变化有所不同，如药物致恶心呕吐女性高于男性，药物性皮炎男性高于女性。据报于男性，药物性皮炎男性高于女性。据报道：道：ADR发生率女性为发生率女性为14.2%，而男性只，而男性只占占7.3%。第十四页，共四十三页。ADRADR的影的影响响(y(y(y(y ngxingxingxingxi ng)ng)ng)ng)因因素素机体因素机体因素 l 年龄年龄 l 儿童的机体各方面都处于不断发育时期，儿童的机体各方面都处于不断发育时期，但由但由l于其肝、肾功能、中枢神经系统于其肝、肾功能、中枢神经系统(xtng)及及某些酶系统某些酶系统(xtng)尚未尚未l成熟，对药物特别敏感，用药不当，易引成
12、熟，对药物特别敏感，用药不当，易引起不良反起不良反l应的发生。老年人体内的神经、内分泌、应的发生。老年人体内的神经、内分泌、器官、代器官、代l谢等功能都逐渐减弱，对药物的耐受性降谢等功能都逐渐减弱，对药物的耐受性降低，药物低，药物l在体内易发生药效学改变，对正常剂量出在体内易发生药效学改变，对正常剂量出现不耐受现不耐受l而导致一些不良反响出现而导致一些不良反响出现第十五页，共四十三页。ADRADR的影的影响响因素因素(yn s)(yn s)(yn s)(yn s)机体因素机体因素l病理状况病理状况 l 病理状态影响机体各种功能，如神经病理状态影响机体各种功能，如神经系统传系统传l导减慢、介质水
13、平失调、器官功能紊乱、导减慢、介质水平失调、器官功能紊乱、受体数受体数l减少及血液减少及血液(xuy)动力学的变化，药物在动力学的变化，药物在体内的吸收、体内的吸收、l结合、分布、转化、排泄等都发生改变，结合、分布、转化、排泄等都发生改变，影响药影响药l效并易导致不良反响出现。效并易导致不良反响出现。第十六页，共四十三页。ADR ADR的影响的影响(yngxing)(yngxing)(yngxing)(yngxing)因素因素 机体因素机体因素 l遗传因素遗传因素 遗传因素使药物在机体内发生遗传因素使药物在机体内发生(fshng)药效学和量与药效学和量与质的变异。影响药物代谢动力学缺陷的遗传缺
14、陷质的变异。影响药物代谢动力学缺陷的遗传缺陷有：乙酰化多态型、乙醇和乙醛脱氢酶多态型、有：乙酰化多态型、乙醇和乙醛脱氢酶多态型、假性胆碱酯酶多态型、次黄嘌呤假性胆碱酯酶多态型、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核苷鸟嘌呤磷酸核苷转移酶缺陷型等；影响药物动力学缺陷的遗传缺转移酶缺陷型等；影响药物动力学缺陷的遗传缺陷有：双香豆素耐受型、葡萄糖陷有：双香豆素耐受型、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺磷酸脱氢酶缺陷、家族性植物神经功能异常、高铁血红蛋白还陷、家族性植物神经功能异常、高铁血红蛋白还原酶缺陷等。原酶缺陷等。第十七页，共四十三页。ADRADR的影的影响响(y(y(y(y ngxingxingxingxi ng)ng
15、)ng)ng)因素因素 其他因素其他因素用药方法用药方法 用药方法和途径不同，药物在体内用药方法和途径不同，药物在体内的浓度和的浓度和药效亦不相同，如氯霉素口服比肠胃道药效亦不相同，如氯霉素口服比肠胃道以外用药以外用药的再生障碍型贫血的发生率高；硫酸镁的再生障碍型贫血的发生率高；硫酸镁静脉用药静脉用药可能可能(knng)发生呼吸抑制、血压下降发生呼吸抑制、血压下降等严重不良反响，等严重不良反响，而口服的不良反响那么较少而口服的不良反响那么较少第十八页，共四十三页。ADRADR的影的影响响因素因素(yn s)(yn s)(yn s)(yn s)其他因素其他因素 l药物相互作用药物相互作用 任何两
16、种药物在合并应用时，都可能作任何两种药物在合并应用时，都可能作用于同样的效应器官，在机体吸收、代谢用于同样的效应器官，在机体吸收、代谢(dixi)、排泄过程中发生相互作用，或竞争血浆蛋排泄过程中发生相互作用，或竞争血浆蛋白的结合。白的结合。第十九页，共四十三页。ADR ADR的的种种类类(zh(zh(zh(zh ngli)ngli)ngli)ngli)l 副作用副作用l 毒性作用毒性作用l 后遗效应后遗效应l 变态反响变态反响(bin ti fn yng)l 继发反响继发反响l 特异性遗传素质反响特异性遗传素质反响 第二十页，共四十三页。ADRADR的的种种类类(zh(zh(zh(zh ngl
17、i)ngli)ngli)ngli)副作用副作用l 指治疗量下出现的与治疗目的无关的指治疗量下出现的与治疗目的无关的l不适反响。如激素治疗时引起的水那滞不适反响。如激素治疗时引起的水那滞留、留、l-受体阻滞剂诱发受体阻滞剂诱发(yuf)的支气管哮喘的支气管哮喘等。等。第二十一页，共四十三页。ADRADR的的种种类类 毒性毒性(d xn(d xn(d xn(d xn)作用作用 由于病人个体差异、病理由于病人个体差异、病理(bngl)状态或状态或合用合用其他药物引起敏感性增加，其他药物引起敏感性增加，在治疗量下在治疗量下出现的毒性反响，其危害程度与副作用出现的毒性反响，其危害程度与副作用不不同，且危
18、害程度较大。老人、儿童或肝同，且危害程度较大。老人、儿童或肝肾肾功能受损的病人易发生毒性作用。功能受损的病人易发生毒性作用。第二十二页，共四十三页。ADRADR的的种种类类(zh(zh(zh(zh ngli)ngli)ngli)ngli)后遗效应后遗效应 指停药后血药浓度已降至最低有效浓指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。度以下时残存的生物效应。如服用作用如服用作用(zuyng)时时间长的镇静药后，次日出现的困倦、头昏、间长的镇静药后，次日出现的困倦、头昏、乏力等病症。乏力等病症。第二十三页，共四十三页。ADR的的种种类类(zhngli)变变态反响态反响l 机体被药物致敏后
19、，当药物再次进入机体被药物致敏后，当药物再次进入(jnr)机机l体时发生的抗原抗体反响即为变态反响，该体时发生的抗原抗体反响即为变态反响，该l反响常常造成组织结构或生理功能紊乱。变反响常常造成组织结构或生理功能紊乱。变l态反响分为速发型和迟发型两种，速发型反态反响分为速发型和迟发型两种，速发型反l应中应中型为过敏反响、型为过敏反响、型为细胞溶解反响、型为细胞溶解反响、l型为免疫复合反响，迟发型称为型为免疫复合反响，迟发型称为型变型变态态l反响。反响。第二十四页，共四十三页。ADRADR的的种种类类(zh(zhngli)ngli)继继发发反反响响l 是由于药物的治疗作用所引起的不良是由于药物的治
20、疗作用所引起的不良后果。如广谱抗生素引起菌群失调和二重后果。如广谱抗生素引起菌群失调和二重(r zhn)感染、抗肿瘤药物引起的机体免疫功能低感染、抗肿瘤药物引起的机体免疫功能低下而导致的二重感染等。下而导致的二重感染等。第二十五页，共四十三页。ADR的的种种类类(zhngli)特特异异性性遗传素质反响遗传素质反响l 指少数有遗传因素指少数有遗传因素(yn s)的病人用药的病人用药后发后发l生的与药理作用无关的反响，又称特异生的与药理作用无关的反响，又称特异质质l反响。如乙酰化酶缺乏患者，服用肼苯反响。如乙酰化酶缺乏患者，服用肼苯达达l嗪后容易引起红斑狼疮样反响；缺乏红嗪后容易引起红斑狼疮样反响
21、；缺乏红细细l胞葡萄糖胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者服用伯氨磷酸脱氢酶的患者服用伯氨喹喹l后易引起溶血反响。后易引起溶血反响。第二十六页，共四十三页。ADR ADR分型分型A A型型ADRADR B B型型ADRADR C C型型ADRADR第二十七页，共四十三页。A A型型ADRADRl 由于药物的药理作用增强所致，可以由于药物的药理作用增强所致，可以l预测，通常与剂量有关，停药或减量后预测，通常与剂量有关，停药或减量后症症l状很快减轻或消失，发生率高，死亡率状很快减轻或消失，发生率高，死亡率低。低。l通常包括副作用通常包括副作用(zuyng)、毒性作用、毒性作用(zuyng)、后遗效应、后
22、遗效应、l继发反响等。继发反响等。第二十八页，共四十三页。B B型型ADRADRl B B型型ADRADR是是与与正常正常药药理作用完全无理作用完全无关关的一的一l种异种异常反常反响响，一般很，一般很难预测难预测(yc)(yc)，常，常规规毒理毒理学学筛筛l选选不能不能发现发现，发发生率低，死亡率高。生率低，死亡率高。B B型不良型不良l反反响响又可分又可分为药为药物物异异常性和病人常性和病人异异常性常性两种两种。l特特异异性性遗传遗传素素质质反反响响、药药物物过过敏反敏反响响，以及，以及l致癌、致畸、致突致癌、致畸、致突变变作用等均作用等均归归属属于于B B型不良型不良l反反响响。第二十九页
23、，共四十三页。C型型ADRl 一般发生在长期用药后，潜伏期长，一般发生在长期用药后，潜伏期长，l没有没有(mi yu)清晰的时间联系，难以预清晰的时间联系，难以预测。测。C型不型不l良反响的发病机理不清，尚在探讨之中。良反响的发病机理不清，尚在探讨之中。第三十页，共四十三页。ADR ADR的的严严重重(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)程度程度l 根据病人的主观感受、是否影响治根据病人的主观感受、是否影响治疗进程及对病人健康所造成疗进程及对病人健康所造成(zo chn)的客观后的客观后果，果，ADR的严重程度可分为：轻、中、重度。的严重程度可分为：轻、中、重度。第三
24、十一页，共四十三页。ADRADR的的严严重重(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)程度程度l 根据病人的主观感受、是否影响治根据病人的主观感受、是否影响治疗进程及对病人健康所造成疗进程及对病人健康所造成(zo chn)的客观后的客观后果，果，ADR的严重程度可分为：轻、中、重度。的严重程度可分为：轻、中、重度。第三十二页，共四十三页。ADR ADR的的严严重重(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)程度程度l轻度轻度 病人可忍受，不影响治疗，不需要特别处理病人可忍受，不影响治疗，不需要特别处理(chl)，对病人康复无影响；对病人康复无影响；l中
25、度中度 病人难以忍受、需要撤药或做特殊处理，对病人难以忍受、需要撤药或做特殊处理，对病人康复有直接影响；病人康复有直接影响；l重度重度 危及病人生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。危及病人生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。第三十三页，共四十三页。因因果果关关系系评评价价(pngji)准准那么那么l 复习有关文献复习有关文献l 与其他与其他(qt)疾病鉴别疾病鉴别l 事件发生的时间顺序事件发生的时间顺序l 药物浓度水平测定药物浓度水平测定l 激发试验激发试验 l 去激发试验去激发试验第三十四页，共四十三页。因因果果关关系系评评价价(pngji)准准那么那么l 复习有关文献复习有关文
26、献l 复习有关药品的可疑不良反响资料，复习有关药品的可疑不良反响资料，l是对是对ADR因果关系进行评价的必要的背因果关系进行评价的必要的背景景l资料，检索资料，检索ADR数据库可提供有关药品数据库可提供有关药品的的l不良反响的相关不良反响的相关(xinggun)信息；信息；第三十五页，共四十三页。因果关系评价因果关系评价(pngji)(pngji)准那么准那么 与其他疾病鉴别与其他疾病鉴别 病人的原患疾病及其诊断、治疗等因素均可影病人的原患疾病及其诊断、治疗等因素均可影响对响对ADR的判断，如硝苯地平可引起踝部及下肢水的判断，如硝苯地平可引起踝部及下肢水肿，而在治疗高血压病时，有些病人因并发右
27、心衰肿，而在治疗高血压病时，有些病人因并发右心衰竭也会出现同样病症竭也会出现同样病症(zhngzhung)；又如有些中性粒细胞减少；又如有些中性粒细胞减少的的疾病易与某些药物如磺胺类药引起的白细胞减疾病易与某些药物如磺胺类药引起的白细胞减少相混淆，所以对病人表现出的各种病症应做全面少相混淆，所以对病人表现出的各种病症应做全面的、详细的分析；的、详细的分析；第三十六页，共四十三页。因果关系评价因果关系评价(pngji)准那么准那么l事件发生的时间事件发生的时间(shjin)顺序顺序l 确定治疗日期和开始用药时间、不良确定治疗日期和开始用药时间、不良反响反响l出现的时间是非常关键的。开始用药的出现
28、的时间是非常关键的。开始用药的时间与时间与l可疑可疑ADR的出现，在时间上存在着合理的出现，在时间上存在着合理的先后的先后l关系；关系；第三十七页，共四十三页。因果关系评价因果关系评价(pngji)准那么准那么药物浓度水平药物浓度水平(shupng)测定测定 在各种体液中对可疑药物或其代谢物进在各种体液中对可疑药物或其代谢物进行定性、定量的测定，是对行定性、定量的测定，是对ADR与易混淆的原患与易混淆的原患疾病进行鉴别诊断的重要内容。疾病进行鉴别诊断的重要内容。如不良反响与如不良反响与剂量和浓度相关，且测得药物水平比治疗浓剂量和浓度相关，且测得药物水平比治疗浓度高，那么可肯定该药的不良反响。度
29、高，那么可肯定该药的不良反响。第三十八页，共四十三页。因果关系评价因果关系评价(pngji)准那么准那么激发试验激发试验 在征得患者的同意和确保平安并作好防在征得患者的同意和确保平安并作好防止准备的情况下，进行激发试验或减少止准备的情况下，进行激发试验或减少剂剂量、减慢速度，密切观察临床结果，过量、减慢速度，密切观察临床结果，过敏敏反响，可用皮肤试验代替其他反响，可用皮肤试验代替其他(qt)给药方给药方式。对式。对反响严重的病例和可能引起较为严重反响反响严重的病例和可能引起较为严重反响的的药物，应防止进行激发试验。药物，应防止进行激发试验。第三十九页，共四十三页。因因果果关关系系评评价价(pn
30、gji)准准那那么么l去激发试验去激发试验l 出现可疑不良反响立即停药或减少剂出现可疑不良反响立即停药或减少剂量后，量后，l反响即消失或减轻反响即消失或减轻(jinqng)那么可确定那么可确定该药与不良反响之间该药与不良反响之间l的因果关系。如假设不良反响强度不能的因果关系。如假设不良反响强度不能减少，应延减少，应延l长观察时间，不能轻易排除药物的不良长观察时间，不能轻易排除药物的不良反响。反响。第四十页，共四十三页。ADR ADR的判断的判断(pndun)(pndun)(pndun)(pndun)标准标准1 1 开始用药时间与可疑开始用药时间与可疑ADRADR出现有无合理的先后关系；出现有无
31、合理的先后关系；2 2 可疑可疑ADRADR是否符合该药品的是否符合该药品的ADRADR的类型；的类型；3 3 可疑可疑ADRADR能否用并用药作用、病人的临床状况或其他疗能否用并用药作用、病人的临床状况或其他疗法法(lio f)(lio f)的影响来解释；的影响来解释；4 4 停药或减量后，可疑停药或减量后，可疑ADRADR是否消释或减轻；是否消释或减轻；5 5 再次接触可疑药品后，是否重新出现同样的反响。再次接触可疑药品后，是否重新出现同样的反响。第四十一页，共四十三页。5 5级级ADRADR判断判断(pndun)(pndun)(pndun)(pndun)标准标准 说明：说明：+肯定肯定
32、-否认否认(fudng)难以肯定或否认难以肯定或否认?情况不明情况不明 12345肯定肯定+-+很可能很可能+-+?可可 能能+?可可 疑疑+-?不可能不可能-+-第四十二页，共四十三页。内容(nirng)总结药品不良反响的根本概念。药品不良反响的定义上市后药品。?药品不良反响管理方法试行?。?药品临床试验管理标准?。不同种族个体体内各种酶结构和比例不同，。于男性，药物性皮炎男性高于女性。影响药物代谢动力学缺陷的遗传缺陷。陷有：双香豆素耐受型、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺。态反响分为速发型和迟发型两种，速发型反。胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者(hunzh)服用伯氨喹。反响又可分为药物异常性和病人异常性两种。-第四十三页，共四十三页。