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1、基本结构：环戊烷多氢菲基本结构：环戊烷多氢菲 一一、甾体激素甾体激素（Steroid Hormones）雌甾烷雌甾烷 雄甾烷雄甾烷 孕甾烷孕甾烷 第1页/共18页 甾体激素，包括甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素肾上腺皮质激素和性激素，它是，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用，具有极高的专属性。当体内甾体激素水平下用，具有极高的专属性。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，
2、机体就会产生严重的症候群，丧失降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。生殖力，甚至危及生命。甾体激素甾体激素（Steroid Hormones）雌甾烷雌甾烷 雄甾烷雄甾烷 孕甾烷孕甾烷 第2页/共18页第3页/共18页二、甾体雌激素二、甾体雌激素（Steroidal estrogenSteroidal estrogen）最早被发现的甾体激素最早被发现的甾体激素 天然雌激素天然雌激素 雌二醇（雌二醇（EstradiolEstradiol）雌酮（雌酮（EstroneEstrone）雌三醇（雌三醇（EstriolEstriol）A A环芳香类甾体化合物环芳香类甾体化合物OH1
3、35106雌甾雌甾-1，3，5（10）三烯）三烯-3-醇醇第4页/共18页天然雌激素的转化天然雌激素的转化 Estradiol Estrone Estriol Estradiol Estrone Estriol 活性比活性比 1 1：0.30.3：0.10.1 在酶的作用下三者互相可转化在酶的作用下三者互相可转化第5页/共18页生理作用生理作用 雌激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾雌激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，能促进雌性动物第二性征的发育体激素，能促进雌性动物第二性征的发育和性器官的成熟，还与孕激素一起完成性和性器官的成熟，还与孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。周期、妊娠、哺乳等。临床
4、上用于治疗女性性功能疾病、更临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症年期综合症、骨质疏松症,作为口服避孕药作为口服避孕药及对预防放射线及对预防放射线、脂质的代谢都有十分重要的作用。雌性激素雌性激素雄性激素雄性激素孕激素孕激素第6页/共18页雌二醇，化学名为雄甾雌二醇，化学名为雄甾-1,3,5（10）-三烯三烯-3,17-二醇。二醇。第7页/共18页结构特点结构特点A环为芳香环结构，因而甾体环为芳香环结构，因而甾体C-10上无甲基上无甲基取代，取代，C-3的酚羟基具有弱酸性，与的酚羟基具有弱酸性，与C-17的的羟基保持同平面及羟基保持同平面及0.855nm的距离。的距离。Estra
5、diol成酯或成醚后活性减弱，在体内经成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用。代谢重新成为羟基后再起作用。第8页/共18页estradiolestradiol的生物合成是由睾酮的生物合成是由睾酮(testosterone)(testosterone)经芳构化酶经芳构化酶(aromatase)(aromatase)(一种一种细胞色素细胞色素P450P450的复合酶的复合酶)将将A A环芳构化而成。环芳构化而成。生物合成生物合成第9页/共18页理化性质理化性质吸湿性溶解性 不溶水，可溶于碱性水溶液 在乙醇、氯仿及二氧六环中溶解，在植物油中亦可部分溶解生物活性极强，治疗剂量极小(1
6、0(10-8-8 1010-10-10mol/Lmol/L显生理作用)。不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）。作用时间短（17-OH 17-OH氧化代谢）。商品EstradiolEstradiol做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可通过制成栓剂用于阴道经粘膜吸收。第10页/共18页第11页/共18页Estradiol进入靶细胞与受体结合的模式图进入靶细胞与受体结合的模式图 第12页/共18页雌激素的结构改造1、酯化酯化(成为前药，长效）成为前药，长效）苯甲酸雌二醇苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇戊酸雌二醇 雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究
7、的问题 已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。第13页/共18页2、炔化和醚化（可以口服）炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醇炔雌醚炔雌醚尼尔雌醇尼尔雌醇 结构改造目的：寻找口服、长效、副作用少的雌激素。发现具有其它作用的新药。第14页/共18页3.结合雌激素它是一种口服雌激素药物。它是一种口服雌激素药物。第15页/共18页 构效关系构效关系1、雌激素的结构专属性不高，不少没有完整甾体的化合物以及一些植物成分也有雌激素活性。但要具备能与雌激素受体结合的立体结构要求：分子的两个能与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相距1.45nm、0.855nm，分子宽度为0.388nm，X-光结晶学证明了这个距离。（360页：顺式己烯雌酚仅0.72 约为14.5/2）2、甾体雌激素基本结构是：雌甾核（C10无角甲基）、A环为苯环、C3、C17含氧功能基（其与雌激素有很强的亲和力）。3、17-羟基-构型（比-构型）的活性高。17位引入乙炔基或甲基，增效且可口服。（仲羟变叔羟，代谢受阻）。4、酯类、醚类有延效作用。（口服可储存在脂肪中、并缓慢释放出活性物）第16页/共18页谢谢第17页/共18页感谢您的观看！第18页/共18页