甾体激素介绍.pptx

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1、1 激素（激素（Hormone）：由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入）：由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位靶器官发挥作用，但现在发现很多神经递质（如肾上靶器官发挥作用，但现在发现很多神经递质（如肾上腺素腺素Adrenaline、前列腺素、前列腺素Prostaglandin）及许多细胞因）及许多细胞因子等也起着类激素的作用。子等也起着类激素的作用。天然激素是人体内源性活性物质。它们的分泌过程由天然激素是人体内源性活性物质。它们的分泌过程由神经神经内分泌双重调节。下丘脑分泌促激素释放激素使内分泌双重调节。下

2、丘脑分泌促激素释放激素使垂体前叶分泌各种垂体前叶分泌各种“促激素促激素”，它使靶器官（如性腺、甲，它使靶器官（如性腺、甲状腺）的分泌细胞分泌出状腺）的分泌细胞分泌出“真正的真正的”起作用的激素。这一起作用的激素。这一分泌作用经过长短两种反馈机制进行调节，见图分泌作用经过长短两种反馈机制进行调节，见图第1页/共119页2内分泌激素的产生及双重调节 第2页/共119页3第3页/共119页4分类：1.按来源 2.按药理作用特点按药理作用特点（1）性激素）性激素（2）皮质激素类）皮质激素类 3.按甾体母核结构按甾体母核结构（1）雌甾烷类：雌性激素）雌甾烷类：雌性激素（2）雄甾烷类：雄性激素、同化激素）

3、雄甾烷类：雄性激素、同化激素（3）孕甾烷类：孕激素）孕甾烷类：孕激素 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素第4页/共119页5结构特点：1都具有环戊烷并多氢菲的基本骨架（基本母核），即：由A、B、C、D四环组成。2.2.根据甾核上根据甾核上C10、C13、C17位取代情况位取代情况的不同，甾体激素的甾体母核主要有三种：的不同，甾体激素的甾体母核主要有三种：3 在在C10和和C13位位的的甲甲基基，称称为为角角甲甲基基,分分别别编编号号为为C19和和C18;C17位位常常有有一一个个含含氧氧功功能能基基或一个碳链。或一个碳链。这些功能基均处在整个分子平面的上方这些功能基均处在整个分子平面的上方(位位)。

4、第5页/共119页6立体结构特征：1.天然甾体化合物的环几乎都是全反式稠合。由于四环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，难以转动和翻动。2.A、B、C环环己烷，均以椅式构象存在，D D环为开口的信封形。3.甾环中有6个手性C原子：C5、C10、C8、C9、C13、C14。4.甾体骨架中的两个角甲基以及C17位的侧链均处于整个分子平面的上方，即：均为型。第6页/共119页7命名规则：1 1环上取代基的构型用和表示。位于甾环分子平面上方的原子或基团为型，用实线表示；位于甾环分子平面下方的原子或基团为型，用虚线表示；构型未定者，用表示，用波纹线表示。2根据环中各键在空间的不同伸展方向，与角甲基平行

5、的键，为a a键（竖键或直立键）；与角甲基约成109.5109.5夹角的键，为e e键（横键或平伏键）。第7页/共119页83.3.用“去甲基”或“降（nornor）”来表示比原化合物减少一个甲基或环缩小时减少一个碳原子，如：A A环变为五元环，称A A降或A A失碳，；用“高（homohomo）”表示环扩大或侧链增加而比原化合物多一个碳原子，也称多碳。4 4环上有双键称为“烯”，放在母体名称后，表明双键位置除用阿拉伯数字外，也可用“”（deltadelta）来表示，如：1 1，4 4-3-3-酮，表明1 1，2 2位和4 4，5 5位有两个双键，3 3位有酮基。第8页/共119页95 5氢化

6、（HydroHydro）表示增加两个氢原子，去氢（dehydrodehydro）表示失去两个氢原子，失氧表示少一个氧原子，差向异构体用“表”来表示，如：天然雄酮具3-OH3-OH，其3-OH3-OH异构体称表雄酮。6 6取代基命名排列顺序：烃卤素氨羟酮酯，羟、烷、卤素等取代基放在母体名称前，双键、酮、酯等放在母体名称后。第9页/共119页10作用机理：甾体激素的作用机理普遍承认“基因表达学说”，该学说认为：甾体激素分子量小（仅300300左右），脂溶性大，因而易透过细胞膜进入细胞，首先激素与胞浆受体结合，形成复合物，该复合物在3737下发生变构，因而获得透过核膜的能力，然后与核内受体相互结合，

7、进而启动或抑制DNADNA的转录过程，最终诱导或抑制新蛋白质的生成，引起种种生理改变。第10页/共119页11第一节 雌甾类药物一、概述1来源：雌甾类药物主要为雌激素，是由雌性动物卵巢中分泌的激素之一。（女性激素分为：雌激素和孕激素两组，主要是由卵巢中成熟的卵泡和黄体所分泌，胎盘、肾上腺皮质和男性的睾丸等也能分泌女性激素。）第11页/共119页122生理功能：雌激素的生理功能是促进女性生殖器官的发育成熟和第二性征的出现并维持其功能，参与子宫内膜的增殖，与孕激素一起完成性周期、妊娠、授乳等方面的作用。此外，还具有降低血固醇的作用。3临床应用：主要用于雌激素缺乏症、性周期障碍等，也应用于治疗乳腺癌

8、和前列腺癌，并常与孕激素组成避孕复方。第12页/共119页134天然雌激素：生理活性：雌二醇雌酚酮雌三醇，活性比（1 1：0.30.3：0.10.1）。第13页/共119页14三者的相互转化：第14页/共119页15二、构效关系 雌激素的结构专属性不高，许多化合物具有雌激素活性，包括不少没有完整甾核（即：正常甾核）的化合物，很多植物也含有具雌激素活性的成分，但要具备能与雌激素受体结合的结构要求，即：分子的两端有两个能与受体形成氢键的基团（如：酮、酚、醇羟基），其间相距8.55(0.855nm)8.55(0.855nm)，此时具有最适宜的雌激素活性。(具有甾体母核化合物具有甾体母核化合物)1.1

9、.甾类雌激素基本结构：A A环为芳香环、C3位有酚羟基、C17位有含氧功能基的雌甾。2.C172.C17位含氧功能基若为羟基，处于位，一般位效力仅为位的1/1001/1001/2001/200。3.3.C17C17位引入甲基或乙炔基，效力同雌二醇，但可口服，且口服效力强于雌二醇10102020倍。4 4C3C3、C17C17位羟基成酯，可延长疗效。第15页/共119页16（一）雌二醇 化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇 第16页/共119页17性质：（1）本品为白色或乳白色结晶性粉末，无臭，在空气中稳定，mp175180180，不溶于水，略溶于乙醇，溶于丙酮、二氧六环和氢氧

10、化钠溶液，微溶于植物油。（2）本品与硫酸作用显黄绿色，并有绿色荧光；加铁铵试剂，荧光加强；加水稀释后，呈淡橙色。（3）本品与苯甲酰氯及氢氧化钠溶液反应，结构中酚羟基被酰化，生成3-苯甲酸酯，mp190196196。第17页/共119页181.生物合成2.代谢第18页/共119页19应用：本品临床上用于治疗雌性激素不足引起的各种病症（卵巢不足所引起的病症），如：更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等，还可用于功能性子宫出血、前列腺癌等。本品易在消化道破坏，不宜口服。第19页/共119页20结构改造合成雌激素类 Estradiol有极强的生物活性，10-810-10mol/L的浓度对靶器官即能表现出

11、活性。因而，以Estradiol为先导物的结构改造的主要目的往往不是为了提高活性，而是为了使用方便，如为了能够口服，或能够长效，或其它的专一用途。第20页/共119页215 5结构改造合成雌激素类、羟基成酯：C3C3位酚羟基或C17C17位醇羟基酯化，因不溶于水而延效，生成的酯可在体内缓慢水解释放出雌二醇而发挥药效，从而延长疗效，具长效作用。、1717位引入乙炔基 C17C17位的位引入乙炔基，成口服避孕药，因C17C17位的仲醇变为叔醇，增加了位阻，避免了C16C16羟基化酶对药物的氧化代谢，增加了稳定性，使成为口服有效药物。、3-3-羟基成醚 不但保持了口服活性，醚化产物的脂溶性增大，化合

12、物能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用，由于醚键在体内的代谢更加复杂及缓慢，因而它是一种口服及注射长效雌激素 第21页/共119页22（二）炔雌醇化学名：17-17-乙炔基-1-1，3 3，5 5（1010）-雌 三烯-3-3，17-17-二醇 又名：乙炔雌二醇 第22页/共119页23性质：（1）本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，在空气中稳定，mp180186186，易溶于乙醇、丙酮、二氧六环或乙醚，溶于氯仿，不溶于水，因存在酚羟基，故可溶于氢氧化钠水溶液中。（2）本品与硫酸作用显橙红红色，在反射光下呈黄绿色荧光；加水稀释后，呈玫瑰红色凝聚状沉淀。（3）本品存在乙

13、炔基（CCH），其乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔雌醇银盐沉淀。（4）本品在碱性溶液中与苯甲酰氯作用，结构中酚羟基被酰化，生成苯甲酸炔雌醇，mp201。第23页/共119页24应用：（1）本品为口服、长效、高效雌激素，雌激素活性为雌二醇的78 8倍，约为己烯雌酚的2020倍，临床用于月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等。（2）本品与孕激素（如：炔诺酮、甲地孕酮）配伍可制成多种复方口服避孕药，具有抑制排卵协同作用，增强避孕效果，并可减轻突破性出血等副反应。（3）可用于治疗月经过少或子宫内膜萎缩性闭经以及各种避孕药引起的突破性出血、生殖器官发育不全、闭经、月经紊乱、绝经期综合症等。（4）大剂量应用可

14、退乳。第24页/共119页25（三）尼尔雌醇化学名：3-环戊氧-19-去甲-17-孕甾-1-1，3 3，5 5（1010）三 烯-20-20-炔-1616，17-17-二醇异名：戊炔雌三醇，E3醚，CEE3。第25页/共119页26理化性质1.本品为白色或类白色结晶性粉末2.易溶三氯甲烷，可溶于丙酮，略溶于乙醇，几乎不溶于水3.本品加硫酸即显玫瑰红色，加水稀释显蓝紫色第26页/共119页27应用：（1）本品为口服长效雌激素，活性为炔雌醇的3倍，作用特点与雌三醇相同，能选择性地作用于阴道和子宫颈管，而对子宫实体、子宫内膜作用较小。（2）本品临床用于雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合症，作用时间较

15、长，口服吸收优于雌三醇。第27页/共119页28（五）苯甲酸雌二醇化学名：3，17-二羟基-雌甾-1，3，5（10）-三烯-3-苯甲酸酯 第28页/共119页29结合雌激素（Congugated Estrogens，商品名Premarin）1.是一种口服雌激素药物 2.从孕母马尿中提取制得 3.雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份 4.弱雌激素物质，作为激素替补治疗用药是比较理想的 5.本产品实际上是一类代谢产物，是用代谢产物作为药物使用的一种典型实例 第29页/共119页30第30页/共119页31作用机制 甾体激素可透过耙细胞的细胞膜，与胞浆内的受体蛋白相结合，形成的激素受体复合物

16、可进入细胞核内，与DNADNA作用，使RNARNA聚合酶开始转录，合成mRNAmRNA，从而诱导某些特定蛋白质的合成。不同激素产生的诱导蛋白质不同，其生理功能亦不同。如：雌二醇诱导的蛋白质可使子宫内膜增殖变厚。第31页/共119页32四、代谢1雌二醇和雌酚酮在体内可以互相转变，主要在肝中代谢，可从胆汁排泄，由小肠再吸收，形成肠肝循环。2其代谢途径主要为氧化反应和结合反应。3雌三醇是由氧化而生成，其羟基再与葡萄糖醛酸或硫酸结合成酯，C3、C16、C17位羟基均可结合。第32页/共119页334雌二醇和雌酚酮与葡萄糖醛酸结合，水溶性增大，易由尿排出。5雌二醇在肝中可形成雌酮-3-硫酸酯，其血药浓度

17、可为雌二醇的10倍，在组织中又可被硫酸酯酶等重新转化为雌酚酮和雌二醇，故其成为雌酚酮和雌二醇的一种贮存形式，现已用于治疗更年期综合症。6人工合成的炔雌醇和己烯雌酚口服后不易代谢破坏，作用较持久；炔雌醚可贮存体内，因而长效。第33页/共119页34合成代用品（非甾体雌激素）早期，由于从天然植物资源中未发现有A环芳香化的甾体来源，从4-3-酮型甾体转化为芳香化A环的合成非常复杂，使雌激素来源变得很困难。促使人们寻找结构简化、制备方便的合成代用品。这种相对较难合成的A环芳香雌甾烷类激素，其药理活性的结构专一性相当差。在新药开发过程中经筛选，至少有30类以上、1000多种非甾体化合物显示有雌激素活性，

18、第34页/共119页35Schueler（1946年）提出了雌激素结构活性的基本要求：分子中在一刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。第35页/共119页36一些非甾体雌激素结构类型：第36页/共119页37（四）己烯雌酚化学名:(E)-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚别名：乙烯雌酚，乙底酚 第37页/共119页38结构特点1.二苯乙烯类化合物 2.口服有效，多制成口服片剂应用，也有将它溶在植物油中制成油针剂 3.反式有效，顺式无效 4.FeCl3能呈色反应，生成绿色络合物渐变成黄色5.两个酚羟基是活

19、性官能基，用于制备各种衍生物 6.钠盐可制成静脉注射剂。7.本品分子具有酚羟基，遇光易氧化变色8.本品加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色消失第38页/共119页39 己烯雌酚的两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯 和己烯雌酚磷酸酯（或它的钠盐）。前者作为长效油剂使用。后者主要用于前列腺癌 第39页/共119页40抗雌激素(选择性雌激素受体调节剂)1.抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物 2.药用品为顺式几何异构体，反式异构体的活性小于顺式 3.以己烯雌酚类雌激素为先导物发展出来的抗雌激素药物 4.即呈现组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重

20、活性的一类化合物。SERMs指在子宫或乳腺阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平。第40页/共119页41枸椽酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate化学名为（Z）-2-4-（1，2-二苯基-1-丁烯）苯氧基-N，N-二甲基乙胺的枸椽酸盐本品为白色结晶性粉来，无臭。mp.140142，微溶于水，溶于乙醇、甲醇及丙酮。在相对高湿度下易吸湿。第41页/共119页42结构特点1.三苯乙烯类化合物 2.口服有效，半衰期长，广泛代谢3.活性顺式大于反式4.遇光不稳定，对紫外光敏感5.结构修饰位点：A环、二甲氨基乙氧基侧链6.治疗乳腺癌和骨质疏松第42页/共119页43

21、第43页/共119页44第二节 雄性激素和同化激素1.雄激素具有雄性活性和蛋白同化活性。2.雄激素药物主要包括雄性激素和蛋白同化激素，均属于雄甾烷的衍生物。3.雄性激素的化学结构修饰的主要目的就是为了获得蛋白同化激素 4.雄性活性的结构专一性很强，对结构稍加变动（如19去甲基、A环取代、A环骈环等修饰）就可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加。但要做到完全没有雄性活性是十分困难的，因此，雄性活性仍是蛋白同化激素的主要副作用 第44页/共119页45第二节 雄激素和同化激素 同化激素：是一类能促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造血功能，减少蛋白质分解代谢；促进氨基酸合成蛋白质，减少氨基酸分解生成尿素

22、，并促使肌肉发达，体重增加的激素。雄性激素：促进男性性器官及副性征的发育、成熟。第45页/共119页46临床应用1.蛋白同化激素可用于增强体质，逆转因创伤、长期固定术和消耗性疾病引起的蛋白丢失。2.雄激素主要用途给予内源性雄激素不足患者的替补治疗，以恢复和保持第二性征。由于雄激素能保留钙，它还用于治疗老年人常有的骨质疏松。第46页/共119页47天然雄性激素 雄素酮 去氢表雄酮 睾酮（睾丸素）第47页/共119页48睾酮（睾丸素）Testosterone 雄甾类 补充雄性激素，治疗雄性激素不足造成的疾病 第48页/共119页491.睾酮作用时间短，又易在消化道被破坏，故口服无效。2.为寻找口服

23、有效、长效、高效、低毒的药物，对睾酮进行了一系列的结构改造。3.改造方向有两个，分别是雄性激素和蛋白同化激素4.雄性激素：17 OH酯化，使酯溶性增加；17a 甲基，增加空间位阻，使仲醇变成叔醇，较难被代谢氧化，稳定性增加。蛋白同化激素：19去甲基、A环取代、A环骈环第49页/共119页50化合物名称MAM/A剂量，mg丙酸睾丸素Testosterone propionate11120100/周氯司替勃（醋酸氯睾酮）Clostebol0.850.18.550/天雄诺龙（氢睾酮）Androstanolone2.51.531.650/天屈他雄酮Drolban20.54100/月苯丙酸诺龙*Nand

24、rolone Phenylpropionate1.50.15101025/月甲基睾丸素Methyltestosterone1111020/天美雄酮Methandienone2.140.573.75/天羟甲烯龙（康复龙）*Oxymetholone4.090.3910.5510/天司坦唑醇*Stanozolol300.2512046/天乙雌烯醇（去氧乙诺酮）*Ethylestrenol30.215216/天M=雄性活性，A=蛋白同化活性，*为蛋白同化激素 第50页/共119页51第51页/共119页52二、合成雄激素和同化激素(一)合成雄激素 第52页/共119页53甲睾酮 化学名:17-羟基-1

25、7 -甲基-雄甾-4-烯-3-酮第53页/共119页54临床用途:本品为雄激素，可口服。用于男性缺乏睾丸素所引起的各种疾病，亦可用于女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌等。第54页/共119页55(二)同化激素 甲睾酮2-取代，同化激素活性增 强而雄激素活性降低 羟甲烯龙（康复龙）司坦唑醇（康力龙）第55页/共119页56 19-去甲雄激素具有较强的同 化激素活性,且其雄激素活性降低 苯丙酸诺龙 诺乙雄龙 乙烯雌醇 第56页/共119页57苯丙酸诺龙雌甾类（19-19-去甲基雄甾）蛋白同化激素第57页/共119页581.苯丙酸诺龙是19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同时

26、蛋白同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物2.主要副作用是男性化及对肝脏的毒性3.本品属同化激素类，可促进体内蛋白质的合成代谢及骨钙积蓄，临床用于治疗慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折后不愈合，发育不良等。第58页/共119页59三、构效关系 1.1.此类药物一般具有4-4-烯-3-3-酮-1717羟基（或其酯）的雄甾烷基本结构。2.2.在雄激素17-17-位引入羟基则无雄性激素或同化激素活性；17-17-羟基是取代基中效果最强的。将其酯化，在体内可水解为羟基，延长药效。第59页/共119页603.3.在A A环引入双键或1919去甲基，可增加同化活性，降低雄性激素活性。4.1

27、7-4.17-位引入乙炔基则显示孕激素活性。1616位引入大的基团，则产生拮抗作用。5.在C4C4、C9C9以外的部位引入卤素，一般使活性降低。第60页/共119页615-5-还原酶抑制剂 睾酮在5-还原酶作用下转变成生理活性更强的双氢睾酮，后者能促进前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，及雄激素源性脱发、痤疮等疾病第61页/共119页625-5-还原酶抑制剂 1.5-还原酶用于治疗良性前列腺增生、雄激素源性脱发、降低前列腺癌发病率 2.代表药：非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)3.该类药物具有甾类母核，口服给药后，均具有较好的生物利用度和较高的血浆蛋白

28、结合率第62页/共119页63非甾类雄激素受体拮抗剂 1.非甾类雄激素受体拮抗剂：能竞争拮抗双氢睾酮受体的作用，阻断或减弱雄激素在敏感组织的效应 2.临床上用于治疗痤疮、女子男性化、前列腺增生和前列腺癌 3.是一类取代苯胺衍生物，具有良好的雄激素受体拮抗作用。这些药物本身无激素样活性，但它们能竞争地拮抗人前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖的DNA和蛋白质的生物合成受阻，前列腺癌细胞的消亡。常与其他药物联合用于治疗前列腺癌第63页/共119页64第三节 孕激素 孕激素是雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素，主要有黄体酮。它们与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生

29、理特征。目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用作在雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药 第64页/共119页65第三节 孕激素黄体酮 Progesterone Progesterone 孕酮 化学名：孕甾-4-烯-3，20-二酮第65页/共119页66 黄体酮化学结构：4-3-酮的C-21-甾体 Progesterone与Testosterone的甾核及4-3-酮是完全一样的，仅17位前者是乙酰基后者是羟基 Progesterone口服无效，第一个成为口服有效药物的不是Progesterone衍生物，而是Testostrone衍生物炔孕酮（Ethisteronel）17位引入乙炔基后

30、，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性，且口服有效 第66页/共119页67ProgesteroneTestosterone睾酮（睾丸素）黄体酮 孕酮 第67页/共119页68NorethisteroneEthisteronel炔孕酮（乙炔睾丸素）妊娠素炔诺酮 17-乙炔基-17-羟基-雌甾-4-烯-3-酮第68页/共119页69 在研究皮质激素生物合成过程中，发现17a-hydroxyprogesterone，但它无口服活性，经乙酰化后口服活性增加，虽其口服活性仅有炔诺酮（Norethisterone）的1/100，但从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素。若用己酸代替乙酸进行酰化得己酸羟孕酮（17a

31、-Hydroxyproguesterone Caproate），为长效孕激素，其油剂注射一次延效1月。第69页/共119页70二、合成孕激素（一）黄体酮衍生物 在黄体酮17位引入羟基,孕激素作用降低，但羟基酯化后，作用增强而持久第70页/共119页71 引入6、6-CH3 和6-Cl可增强活性 甲孕酮 甲地孕酮 氯地孕酮 第71页/共119页72孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化，16位和17位氧化，或3，20二酮被还原成二醇。因而结构修饰主要是在C6及C16位上进行 第72页/共119页73 从化学角度分析：6位取代基占有 位，这是热力学稳定结构，是由于19位角甲基的位阻关系，在合成时，

32、6位取代是优势产物。第73页/共119页74（二）17 炔类孕激素妊娠素 炔诺酮 睾酮17 炔衍生物显示孕激素活性，19-甲基去掉，活性增强第74页/共119页75 C-13 C-13乙基（C-18C-18甲基）的引入，孕激素活性提高且利于全合成。第75页/共119页76 C-C-11引入亚甲基，活性提高第76页/共119页77 B B、C C、D D环引入双键，提高活性第77页/共119页78临床用途 主要用于习惯性流产、月经不调等症；与雌激素类药物配伍，用作口服避孕药。孕激素还可以治疗子宫内膜癌。不良反应 长期应用可以引起水肿和体重增加。第78页/共119页79甾体避孕药 大多数甾体口服避

33、孕药是孕激素和雌激素的复合物 前节介绍的多数强效和长效孕激素同时也是避孕药 第79页/共119页80甾体避孕药 左炔诺孕酮Levonorgestrel 化学名D-（-）17-乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮（17-Ethynyl-17-hydroxy-18-methyl-estro-4-en-3-on）第80页/共119页811.19去甲基雄甾烷（将17乙炔基作为取代基），或19去甲基孕甾烷（将17-乙炔基作为母核一部分），也可看成雌甾烷（19位本来就没有甲基）不同母核名命时都在使用 2.17-羟基乙酸酯称醋炔诺酮（Norethisterone acetate)、庚酸炔诺酮（

34、Norethisterone Heptanate）第81页/共119页823.将Norethisterone acetate的 3位酮基还原成醇再进行酯化，成为双醋炔诺醇（Ethynodiol diacetate，HSP）由于分子中已无雄性激素的4-3-酮特征基元，因而它的雄性活性更低 4.Norethisterone acetate的3位酮基不经还原，而使成烯醇醚（在PTS催化下与环戊醇反应）即醋炔醚（Norethynodrel）环戊烯醇醚进入体内之后很慢地分解出4-3-酮，已是长效的口服避孕药的组成部分 第82页/共119页83孕激素拮抗剂(抗孕激素)1.与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合

35、物2.抗孕激素作用的靶部位，主要是孕激素受体3.主要用于抗早孕，乳腺癌的治疗4.Mifepristone的发明与抗雌激素药物的发现是有联系的 5.Mifepristone在靶细胞上竞争性抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕时与前列腺素类药合用对早孕妇女可获得90%95%的完全流产率 第83页/共119页84米非司酮Mifepristone化学名：11-（4-二甲氨基苯基）17-羟基-17-（-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮 第84页/共119页85激素合成激动剂激素拮抗剂孕激素（拮抗剂）黄体酮Progesterone炔诺酮Norethisterone米非司酮Mi

36、fepristone雌激素（拮抗剂）雌二醇Estradiol己烯雌酚Diethylstilbestrol4-羟基他莫昔芬Hydroxytamoxifen第85页/共119页86第86页/共119页87Mifepristone是一种很有结构特色的化合物，它是以19-失碳化合物Norethisterone为先导化合物经结构修饰后得到的新型化合物。与Norethisterone相比在三个位置上进行了修饰：1.在C-11位增加二甲氨基苯基，是导致由Norethisterone这一孕激素转变为Mifepristone抗孕激素的主要原因。2.C-17a位由丙炔基代替传统的乙炔基，使其保持口服活性外还因丙炔

37、基比乙炔基更加稳定。3.引入了9,10。C-11，使整个甾体母核共轭性增加，因其以上的结构特点使Mifepristone比其它常用的甾体抗孕激素药物具有更加独特的药代动力学，表现有较长的消除半衰期平均为34h，以及血药峰值与剂量无明显关系 第87页/共119页88第88页/共119页89第四节 肾上腺皮质激素（Adrenocorticoids）具有孕甾烷基本母核和含有4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧（缺乏时应在命名时注明），17位含有羟基时为可的松类化合物；无羟基时为皮质酮类化合物。通常同时具有17-OH和11-氧（羟基或氧代）不同时具有17-OH和11-氧（羟基或氧

38、代）第89页/共119页90可的松Cortisone氢化可的松Cortisol皮质酮Corticosterone11-脱氢皮质酮11-Dehydrocorticosterone17-羟基-11-脱氧皮质酮17-Hydroxy-11-deoxycorticosterone醛固酮Aldosterone第90页/共119页91第四节 肾上腺皮质激素（Adrenocorticoids）糖皮质激素（Glucocorticoids）:氢化可的松,可的松 盐皮质激素（Mineralocorticoids）:醛固酮，去氢皮质酮 实验药理以钠潴留（Sodium Retention）活力作为盐皮质激素活性大小的指

39、标；以肝糖元沉积作用（Liver-glycogen Deposassay）及抗炎作用（Antiinflammatory）大小作为糖皮质激素活性指标 第91页/共119页92基本结构特征:C3羰基、4 和17-酮醇侧链。糖皮质激素必须同时具有17-OH和11-OH,11-位也可是羰基,其余则为盐皮质激素。第92页/共119页93二、糖皮质激素的发展及构效关系 多元酸酯盐水溶性增大，作用时间延长,但不改变糖皮质激素的活性。第93页/共119页94第94页/共119页95 引入1 1，抗炎活性较母体大3 34 4倍，钠潴留作用不变。对这种活性改变的解释是认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲

40、和力 第95页/共119页96 在C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活，如醋酸肤轻松（Fluocinonid Acetate），其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因而只能用于外用作为皮肤抗过敏症 氟米龙 氟氢缩松 氟轻松第96页/共119页97 9-F 9-F，活性增强,钠潴留副作用增加更多终它未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗药，然而却鼓励人们去寻找只增加抗炎活性而不增加钠潴留作用的新药 第97页/共119页98 16-OH 16-OH，16-CH16-CH3 3的引入，可使盐皮质激素副作用降低。C-9引入氟的同时再在C-16上引入基团可消除钠潴留的作用 曲安西龙 地

41、塞米松第98页/共119页99 16 -16 -CHCH3 3的引入，活性高且副作用较小。倍他米松倍他米松第99页/共119页100第100页/共119页101第101页/共119页102糖皮质激素构效关系：1.3-酮、4-烯 和17-酮醇侧链。11、17-OH，11-位也可是羰基2.C21多元酸酯盐水溶性增大,作用时间延长3.9-F9-F，活性增强,钠潴留副作用增加。4.引入1 1，抗炎活性活性增加。5.65.6位引入甲基或氟，抗炎活性增强。6.1616-OHOH，1616-CHCH3 3的引入，副作用降低。7.16 16-CHCH3 3的引入，活性高且副作用较小。第102页/共119页10

42、3三、代表药物：氢化可的松 Hydrocortisone化学名：11,17,17,21-,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮 别名：皮质醇第103页/共119页104醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate化学名：16 16 甲基-11,17,21-11,17,21-三羟基-9-9-氟孕甾-1 1，4-4-二烯-3,20-3,20-二酮-21-21-醋酸酯 第104页/共119页105本章小结：1.掌握雌激素、雄性激素和蛋白同化激素、孕激素、肾上腺皮质激素主要结构特征和构效关系。2.掌握概念：蛋白同化激素3.掌握结构、类型、用途的药物：雌激素：雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚；雄

43、激素及蛋白同化激素：睾酮（睾丸素）、苯丙酸诺龙；孕激素：黄体酮、炔诺酮，肾上腺皮质激素：氢化可的松，醋酸地塞米松第105页/共119页106雌二醇 化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇 雌甾类补充雌激素，治疗雌激素不足造成的疾病 第106页/共119页107炔雌醇雌甾类 补充雌激素，治疗雌激素不足造成的疾病 第107页/共119页108己烯雌酚全合成雌甾类似物 补充雌激素，治疗雌激素不足造成的疾病 第108页/共119页109睾酮（睾丸素）雄甾类 补充雄性激素，治疗雄性激素不足造成的疾病 第109页/共119页110苯丙酸诺龙（19-19-去甲基雄甾）蛋白同化激素第110页/

44、共119页111黄体酮化学名：孕甾-4-烯-3，20-二酮孕甾类 补充孕激素，和雌激素配合使用避孕第111页/共119页112炔诺酮化学名：化学名：17-乙炔基乙炔基-17-17-羟基羟基-雌甾雌甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮雌甾类（17-乙炔基雌甾）孕激素，和雌激素配合使用避孕第112页/共119页113氢化可的松化学名：11,17,17,21-,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮 孕甾类糖皮质激素，抗炎第113页/共119页114醋酸地塞米松化学名：16 16 甲基-11,17,21-11,17,21-三羟基-9-9-氟孕甾-1 1，4-4-二烯-3,20-3,20-二酮-21-21

45、-醋酸酯孕甾类糖皮质激素，抗炎第114页/共119页115习题：一、选择1.1.在睾丸素的1717位引入乙炔基则（）A A 增强雄激素活性 B B延长疗效C C 增加稳定性 D D 增强蛋白同化作用 E E 产生孕激素活性。2.2.在睾丸素的2 2位取代或形成1 1，2 2位双键则（）A A 增强雄激素活性 B B延长疗效C C 增加稳定性 D D 增强蛋白同化作用 E E 产生孕激素活性。第115页/共119页1163.在下列化学结构中11位无羟基的是（）A 醋酸可的松 B 醋酸氢化可的松 C 醋酸地塞米松 D 醋酸氢化泼尼松4.具有孕甾烷骨架的是（）A 氢化可的松 B 炔雌醇 C 二者均是 D 二者均不是 第116页/共119页117二、填空1.孕激素主要包括 和 两种结构类型。2.苯丙酸诺龙具有 的结构骨架，显示 的活性。3.炔诺酮具有的 结构骨架，显示 的活性4.雌激素在17 位引入乙炔基或甲基可以 ，若3 3或1717羟基成酯或醚，则主要具有 的作用。第117页/共119页118第118页/共119页119感谢您的观看！第119页/共119页