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1、临临 床床 药药 理理 学学葛卫红葛卫红 南京大学医学院附属鼓楼南京大学医学院附属鼓楼(glu)(glu)(glu)(glu)医院医院E-mail:E-mail:第一页，共二十七页。第第8 8章章 妊娠期合理妊娠期合理(hl(hl)用药用药 第二页，共二十七页。主要主要(zh(zh yo)yo)内内容容uu母体药动学uu胎儿的药物动力学特点uu药物的致畸作用uu孕妇(ynf)(ynf)用药原则uu哺乳期临床用药第三页，共二十七页。母体母体(m(m t t)药动学药动学吸收吸收胃酸减少，胃排空延迟肠蠕动减慢、减弱妊娠早期呕吐 Tmax Cmax第四页，共二十七页。母体母体(m(m t t)药动学
2、药动学分布分布血容量增加35%50%体液总量平均增加约8000ml血浆白蛋白减少，内分泌激素增多VdVd 游离(yul)药物 药效第五页，共二十七页。母体母体(m(m t t)药动学药动学生物转化生物转化 增加药物代谢增加药物代谢增加经药物代谢增加经药物代谢的药物清除率的药物清除率继续用药药理作用继续用药药理作用减少减少要求增加剂要求增加剂量量 增加增加(zngji)(zngji)肝血肝血流流雌激素增加雌激素增加第六页，共二十七页。母体母体(m(m t t)药动学药动学排泄排泄增加肾血流、肾小球滤过率增加肾血流、肾小球滤过率对对由由肾肾清清除除的的药药物物药药理理作作用用减弱，要求增加剂量减弱
3、，要求增加剂量增加药物清除率增加药物清除率第七页，共二十七页。胎盘的药物转运胎盘的药物转运(zhu(zhu n yn)n yn)与代谢与代谢药药物物的的脂脂溶溶性性、分分子子质质量量、离离子子化化程程度度、与与蛋蛋白白结结合合(jih)力力和和结结合合(jih)率率，胎胎盘盘的的结结构构、功功能能状状态态和和血血流流量量等等胎胎盘盘（羊羊膜膜、叶叶状状绒毛膜和底蜕膜绒毛膜和底蜕膜）被被动动扩扩散散膜膜孔孔滤滤过过易易化化扩扩散散主主动动转运胞饮作用转运胞饮作用与一般生物膜相似与一般生物膜相似胎胎 儿儿胎胎盘盘也也具具有有一一定定的代谢功能的代谢功能第八页，共二十七页。胎儿胎儿(ti r)(ti
4、 r)的药物动力学特点的药物动力学特点吸 收消 除分 布肝、肾羊水肠道循环，羊水肠道循环，首过效应首过效应肝、脑第九页，共二十七页。药物药物(yow)(yow)致畸作用致畸作用n n偶然发现促进(cjn)(cjn)了药物的致畸胎研究：n n在妊娠期间，对盆骨X线照射能致畸形婴n n1940年在澳大利亚，随着轻症病毒性风疹流行，生出大量瞎和聋的婴儿n n19601962年应用反应停,产生畸形胎儿n n以汉堡大学儿科为例：以汉堡大学儿科为例：1949194919591959年，未见年，未见1 1例例短肢畸形短肢畸形n n19591959年，年，1 1例；例；19601960年，年，3 3例；例；1
5、9611961年，年，154154例例 第十页，共二十七页。FDAFDA关于药物对胎儿关于药物对胎儿(ti r)(ti r)(ti r)(ti r)危险度的分类危险度的分类 喹诺酮类喹诺酮类缺乏资料缺乏资料缺乏资料缺乏资料 C C四环素类四环素类 已证实有胎儿损已证实有胎儿损害害 X X乙胺嘧啶乙胺嘧啶 有损害报道有损害报道 DD利福平利福平对胎仔有损害对胎仔有损害缺乏资料缺乏资料 C C磺胺磺胺 对胎仔有损害对胎仔有损害 未能证实胎损未能证实胎损 B B青霉素青霉素 未见胎仔损害未见胎仔损害缺乏资料缺乏资料 B B维生素维生素C C 未见胎仔损害未见胎仔损害未见胎儿损害未见胎儿损害A A举例
6、举例 动物致畸试验动物致畸试验临床对照观察临床对照观察 类别类别 第十一页，共二十七页。药物药物(yow)(yow)致畸必须具备的条件致畸必须具备的条件 n n伊藤（1973年）提出下述5个条件可作为判定药物致畸作用的参考：n n所产生的畸形是少见的、奇特的n n母体用药时间(shjin)(shjin)与胎儿器官畸形的时间(shjin)(shjin)相吻合n n胎儿畸形与母体所患某些疾病之间的关系可能性极小n n文献有同样资料报道；n n动物实验证实药物与胎儿畸形有关 第十二页，共二十七页。肯定有致畸作用(zuyng)(zuyng)的药物 泌尿道畸形，骨骼异常，性别异化，男性泌尿道畸形，骨骼异
7、常，性别异化，男性睾丸发育不全，女性青春期阴道癌睾丸发育不全，女性青春期阴道癌 维生素维生素A A 甲状腺功能低下症甲状腺功能低下症 抗甲状腺药抗甲状腺药 女胎男性化，半阴阳人女胎男性化，半阴阳人 甲基睾丸素甲基睾丸素 性别异化，男性睾丸发育不全，女性青春性别异化，男性睾丸发育不全，女性青春期阴道癌期阴道癌己烯雌酚己烯雌酚 脑积水，无脑儿，腭裂脑积水，无脑儿，腭裂 甲氨蝶呤甲氨蝶呤海豹肢畸形海豹肢畸形 反应停反应停异常面容，肢体、心脏畸形异常面容，肢体、心脏畸形 酒精酒精 致畸表现致畸表现药物药物第十三页，共二十七页。肯定有致畸作用肯定有致畸作用(zuyng)(zuyng)的药物的药物致畸表现
8、致畸表现药物药物再障，灰婴综合症再障，灰婴综合症氯霉素氯霉素 听力丧失听力丧失 卡那霉素卡那霉素 后期：黄齿，袪琅质形成不全后期：黄齿，袪琅质形成不全 早期：手指畸形，先天性白内障，骨发育不良早期：手指畸形，先天性白内障，骨发育不良 四环素四环素 单心室，肺不张，骨骼肌异常单心室，肺不张，骨骼肌异常 金刚烷胺金刚烷胺 腭裂腭裂可的松可的松先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下 放射性碘放射性碘 唇裂及腭裂唇裂及腭裂 苯妥英钠苯妥英钠 第十四页，共二十七页。可能可能(knng)(knng)有致畸作用的药物有致畸作用的药物 腭裂，唇裂，骨化延缓腭裂，唇裂，骨化延缓 可待因
9、可待因 胎儿宫内生长停滞，卷曲趾胎儿宫内生长停滞，卷曲趾 氟哌啶醇氟哌啶醇 脊柱裂脊柱裂 丙戊酸钠丙戊酸钠 肾畸形，中枢神经系统损害肾畸形，中枢神经系统损害 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 肾、骨畸形肾、骨畸形 非那西丁非那西丁中枢神经系统，心脑血管发育不全中枢神经系统，心脑血管发育不全 锂盐锂盐脑发育不全，视网膜病变脑发育不全，视网膜病变氯丙嗪氯丙嗪致畸表现致畸表现 药物药物 第十五页，共二十七页。可能可能(knng)(knng)有致畸作用的药物有致畸作用的药物眼球突出，棒节样足眼球突出，棒节样足碘苷碘苷G-6-PDG-6-PD缺乏者溶血性贫血、核黄疸缺乏者溶血性贫血、核黄疸 磺胺类、呋喃类磺胺类、呋
10、喃类 先天性耳聋，肾损害先天性耳聋，肾损害 链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素 小脑畸形，先天性失明小脑畸形，先天性失明 华法林华法林颅内出血，软骨发育不良颅内出血，软骨发育不良 双香豆素双香豆素 胎儿小，颚裂，骨骼异常胎儿小，颚裂，骨骼异常 尼古丁尼古丁异常面孔，髋骨脱位，脑瘫异常面孔，髋骨脱位，脑瘫 苯环利定苯环利定致畸表现致畸表现 药物药物 第十六页，共二十七页。对胎儿及新生儿有不良影响的常用对胎儿及新生儿有不良影响的常用(chn(chn yn yn)药物药物 甲状腺功能低下，粒细胞减少甲状腺功能低下，粒细胞减少 抗甲状腺药抗甲状腺药 甲状腺及脑垂体萎缩甲状腺及脑垂体萎缩 甲状腺素甲状腺素
11、 死胎，低血糖，出血死胎，低血糖，出血 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 心率减慢，呼吸抑制心率减慢，呼吸抑制 普奈洛尔普奈洛尔 脑血管病变，发绀脑血管病变，发绀 吲哚美辛吲哚美辛 出血倾向出血倾向 阿司匹林阿司匹林 视网膜病变视网膜病变 氯丙嗪氯丙嗪 呼吸抑制，嗜睡，戒断症状呼吸抑制，嗜睡，戒断症状 吗啡吗啡 肌张力减退肌张力减退 地西泮地西泮 头面部及手指畸形，出血现象头面部及手指畸形，出血现象苯妥英钠苯妥英钠 中枢抑制，肝损害，戒断综合症中枢抑制，肝损害，戒断综合症 苯巴比妥苯巴比妥 不良反应不良反应 药物药物 第十七页，共二十七页。对胎儿对胎儿(ti r)(ti r)及新生儿有不良影响的常用药物及新生
12、儿有不良影响的常用药物药物药物 不良反应不良反应甲磺丁脲低血糖、死胎氯磺丙脲磺胺类 黄疸，核黄疸青霉素类过敏反应氨基苷类 耳聋，肾损害四环素类 骨及牙齿缺氯霉素 死胎，血小减少，灰婴综合症大剂量维生素A 骨骼异常，颅压升高大剂量维生素D血钙过高，智力障碍大剂量维生素E 腹泻，乏力缩宫素 高胆红素血，宫外生活适应迟缓，惊厥，第十八页，共二十七页。孕妇孕妇(ynf)(ynf)(ynf)(ynf)用药原则用药原则 n n对可用可不用的药物一律不用，对可用可不用的药物一律不用，包括对不断涌向市场包括对不断涌向市场的新药在未的新药在未弄清楚其是否有致畸作用前弄清楚其是否有致畸作用前，孕妇不应随，孕妇不应
13、随便便(su bin)(su bin)使用，尤其是妊娠前使用，尤其是妊娠前1212周之内更要慎重周之内更要慎重n n必须用药时，应在同类药物中尽可能选择毒性小或不必须用药时，应在同类药物中尽可能选择毒性小或不易通过胎盘的药物，其用药剂量亦应尽可能减少易通过胎盘的药物，其用药剂量亦应尽可能减少第十九页，共二十七页。孕妇用药孕妇用药(yn yo)(yn yo)(yn yo)(yn yo)原则原则 n n对所有的育龄妇女谨慎用药，决定用药前应权衡利对所有的育龄妇女谨慎用药，决定用药前应权衡利弊弊n n孕妇用药后应当密切观察胎儿在宫内的发育情况，孕妇用药后应当密切观察胎儿在宫内的发育情况，有问题时，以
14、便及时有问题时，以便及时(jsh)(jsh)采取措施采取措施n n有关父体用药对胎儿的影响也应备受关注有关父体用药对胎儿的影响也应备受关注第二十页，共二十七页。哺乳期妇女临床哺乳期妇女临床(ln chun(ln chun)用药用药n n影响药物从母乳排泄的因素有：影响药物从母乳排泄的因素有：n n游离型药物浓度梯度：游离型浓度梯度越高，转运能力越强；pH或蛋白结合率发生改变，会影响药物游离型的浓度，从而影响血浆到乳汁的转运n n药物分子(fnz)(fnz)大小：分子(fnz)(fnz)越小越易转运，相对分子(fnz)(fnz)质量小于200Da,则血浆与乳汁中药物浓度近似第二十一页，共二十七页
15、。哺乳期妇女哺乳期妇女(fn(fn)临床用药临床用药n n影响药物从母乳排泄的因素有：影响药物从母乳排泄的因素有：n n血浆与乳汁中的pH:正常乳汁pH值约为7.08，低于母体血浆，弱碱性药物（如红霉素）易在乳汁中排泄，而弱酸性药物（如青霉素）较难排泄n n药物的脂溶性：乳汁中脂肪(zhfng)(zhfng)含量高于血浆，脂溶性高的药物易于转运到乳汁第二十二页，共二十七页。乳母乳母(rm)(rm)(rm)(rm)禁用的药物禁用的药物 药物药物药物药物 对婴儿的影响对婴儿的影响对婴儿的影响对婴儿的影响磺胺类药物磺胺类药物 溶血性贫血，新生儿黄疸溶血性贫血，新生儿黄疸 卡那霉素卡那霉素婴儿中毒婴儿
16、中毒 苯二氮卓类苯二氮卓类 呼吸抑制，体温过低及进食不佳呼吸抑制，体温过低及进食不佳 甲氨喋呤甲氨喋呤 免疫抑制、粒细胞减少、生长受碍，致癌性免疫抑制、粒细胞减少、生长受碍，致癌性溴隐停溴隐停抑制乳汁分泌抑制乳汁分泌 水合氯醛水合氯醛 乳婴昏睡乳婴昏睡 锂盐锂盐 恶心、呕吐、肢体震颤恶心、呕吐、肢体震颤 麦角胺麦角胺恶心、腹泻、惊厥恶心、腹泻、惊厥 苯巴比妥苯巴比妥 乏力、嗜睡乏力、嗜睡 乙醇乙醇 大剂量使乳婴产生酩酊状态大剂量使乳婴产生酩酊状态 放射性碘放射性碘 抑制乳婴甲状腺功能抑制乳婴甲状腺功能抗甲状腺药抗甲状腺药 甲状腺功能低下甲状腺功能低下四环素四环素 乳婴牙齿及骨发育畸形乳婴牙齿及
17、骨发育畸形氯霉素氯霉素 骨髓抑制骨髓抑制茶碱茶碱激动不安激动不安第二十三页，共二十七页。乳母乳母乳母乳母(r(r mm)慎用的药物慎用的药物慎用的药物慎用的药物 药疹、嗜睡药疹、嗜睡溴化物溴化物抑制呼吸中枢抑制呼吸中枢吗啡吗啡抑制乳汁分泌，乳婴饥饿抑制乳汁分泌，乳婴饥饿口服避孕药口服避孕药引起维生素引起维生素B B6 6缺乏缺乏异烟肼异烟肼嗜睡，腹泻嗜睡，腹泻利福平利福平厌食、呕吐厌食、呕吐甲硝唑甲硝唑溶血性贫血溶血性贫血呋喃类呋喃类中枢抑制或兴奋中枢抑制或兴奋抗组胺药抗组胺药惊厥惊厥吲哚美辛吲哚美辛代谢酸中毒代谢酸中毒阿司匹林阿司匹林胃酸降低，抑制药物代谢胃酸降低，抑制药物代谢西咪替丁西咪替
18、丁婴儿嗜睡婴儿嗜睡水合氯醛水合氯醛血样腹泻血样腹泻克林霉素克林霉素可致腹泻或过敏可致腹泻或过敏氨苄西林氨苄西林对乳婴的影响对乳婴的影响药物药物第二十四页，共二十七页。哺乳期妇女哺乳期妇女(fn)(fn)(fn)(fn)用药注意事项用药注意事项 1.1.选药慎重，权衡利弊2.2.适时哺乳，防止蓄积3.3.非用不可，选好代替4.4.代替不行(bxng)(bxng)，人工哺乳 第二十五页，共二十七页。第二十六页，共二十七页。内容(nirng)总结临 床 药 理 学。临 床 药 理 学。第8章 妊娠期合理用药。Tmax Cmax。Vd 游离药物 药效。母体药动学生物转化。增加经药物代谢(dixi)的药物清除率。吸 收。消 除。G-6-PD缺乏者溶血性贫血、核黄疸。黄疸，核黄疸。对所有的育龄妇女谨慎用药，决定用药前应权衡利弊。游离型药物浓度梯度：游离型浓度梯度越高，转运能力越强。免疫抑制、粒细胞减少、生长受碍，致癌性。恶心、呕吐、肢体震颤第二十七页，共二十七页。