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1、2、个体差异：老年人、成人、儿童所需睡眠量不同，个体差异大。对睡眠的生理意义，3、研究概述：睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进行着“重组”和“整顿”，脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠，危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。第1页/共28页 二、入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中3、4级亦称“慢波睡眠”（Slowwaveslee
2、p，SWS）。此时呼吸平稳，心率，BP，代谢，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep,NREMS）,随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70100分钟；然后转入所谓“异相睡眠”。此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”，故称“异相”或“反常相”，“亦称”快波睡眠（FWS）。其主要表现：呼吸浅快，心率，BP，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以“异相”也称快动眼睡眠（rapideyemovementsleep,REMS
3、）睡眠时相及药物作用特点睡眠时相及药物作用特点第2页/共28页在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次，据分析：正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；异相睡眠（快波）：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关。目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮类影响较小，故为首选。卓艹第3页/共28页常用镇静催眠药分类及代表药一、苯二氮类：地西泮、氟西泮、三唑仑、艾司唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他
4、类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）卓艹第4页/共28页第一节 苯二氮 类60年代用于临床，现临床常用有20多个品种，是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药。除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。卓卓廿廿第5页/共28页地西泮（diazepam，安定Valium）药理作用及用途1、抗焦虑小于镇静量时即有良好抗焦虑作用（首选），焦虑是很多精神病人的常见症状，属于神经官能症的一种。引起焦虑包括两大因素（心理性、躯体性）。其表现：紧张、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）。无论是焦虑状态或焦虑症均为首选。作用部位：边缘系统
5、。2、镇静催眠（首选）特点：作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；对REMS影响小，不导致停药困难；产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。临床除镇静催眠药，还用于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药）。第6页/共28页 3 3、抗惊厥、抗癫痫、抗惊厥、抗癫痫苯二氮类具有抗惊厥作用，地西泮、三唑仑尤为显著，iv给药临床用于破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。抑制癫痫病灶异常放电的扩散，地西泮是癫痫持续状态的首选药；硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。4 4、中枢性骨骼肌松驰、中枢性骨骼肌松驰地西泮有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物去大脑僵直，也可减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直，临床可用于脑血管意外，脊
6、髓损伤，腰肌劳损所致肌僵直。其机理：抑制脑于网状结构下行系统对脊髓神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌松作用。卓艹第7页/共28页作用机制 主要是通过增强中枢-氨基丁酸（GABA的抑制性作用来实现的。Cl-Cl-通道GABAA受体-Cl-通道复合物示意图BZ +BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）超极化（中枢抑制）第8页/共28页 体内过程体内过程 脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织，血浆蛋白结合率高，地西泮达99%。很多中间代谢产物都具药理活性（如图所示
7、）连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。本品可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。不良反应不良反应 苯二氮类安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良反应。滥用或长期应用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠等。饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。艹卓第9页/共28页苯二氮类的代谢（*=活性代谢物）S：t1/224小时艹卓第10页/共28页 常用制剂及特点 地西泮（地西泮（diazepam,diazepam,安定）安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（艾司唑仑（estazolamestazolam，舒乐安定），舒乐安定
8、）口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。氟西泮（氟西泮（flurazepamflurazepam，氟安定），氟安定）起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。三唑仑（triazolam，三唑安定）作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性失眠等。第11页/共28页第二节 巴比妥类属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。随着苯二氮类在临床应用（其优点：速效、高效、安全）在镇静催眠药中取而代之。苯苯巴巴比比妥妥（phenobarbital,Luminal鲁米那）长、慢效类异异戊戊巴巴比比妥妥（amobarbital，Amytal
9、阿米妥）中效类 司司可可巴巴比比妥妥（secobarbital，Seconal速可眠）短效、快效类 硫硫喷喷妥妥（thiopental）超短效，起效快（静脉麻醉药）卓艹 常常用用制制剂剂第12页/共28页作用特点：1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉抗惊厥，麻痹死亡）2、明显抑制REMs停药反跳（困难）3、肝药酶诱导与其他药物相互作用4、安全范围小久用可成瘾作用机理：抑制脑干网状结构上行激活系统增强中枢GABA功能（延长Cl-通道开放时间增加Cl-内流）临床用途 ：1、抗惊厥；2、抗癫痫（苯巴比妥）；3、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（如去痛片、APC片等）。第13页/共28页第三
10、节 其他类水合氯醛(chloral hydrate)15分钟起效，维持6-8h醒后无后遗作用对胃有刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通）（少用）甲 喹 酮（methagualone)、格 鲁 米 特（glutethimide)麻前给药，缩短诱导期H1受体阻断药（苯海拉明，非那根）尤适用过敏所致失眠等。第14页/共28页第十三章抗癫痫药与抗惊厥药癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种原因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。表 现：突发、短暂、反复发作（运动、感觉、意识、精神等脑功能紊乱）原发性：（病因未明）继发性：脑瘤、脑寄生虫、
11、脑血管畸形、脑外伤等所致脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。如图所示）第15页/共28页正常脑细胞异常高频放电病灶药物作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）第16页/共28页癫痫分类：较复杂，尚未一致一、大发作（癫痫持续状态）二、小发作三、精神运动性发作第一节 抗癫痫药抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。第17页/共28页苯 妥 英 纳(phenytoi
12、n sodium；又 名 大 仑 丁，dilantin)作用特点作用特点：1、起效慢，一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连续服用的治疗量610天达稳态血浓。2、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。3、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。4、不影响智力发育。第18页/共28页作用机理作用机理：1、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通道，抑制Na+内流）2、增强中枢GABA功能（抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生等）
13、临床应用临床应用：1、抗癫痫大发作、精神运动性发作效好（首选），小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发）2、治疗外周神经痛、三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（机理、膜稳定作用）3、抗心律失常室性，特别是强心苷中毒（首选）。第19页/共28页不良反应及注意不良反应及注意：1、局部刺激胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。2、齿龈增生久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所致。3、神经系统反应主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药36个月可消退。4、过敏反应粒细胞，血小板，再障，肝功能损害。5、妊娠禁用（致畸）药物相互作用药物相互作用：本品血浆蛋白结合率高（90%），肝药酶诱导作用，可与其他
14、药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。第20页/共28页 卡马西平卡马西平（Carbamazepine），又名酰胺咪嗉作用特点作用特点：30年前开始用于治疗三叉神经痛，20年前在欧美开始用于治疗癫痫。多年临床应用证明，卡马西平是一种有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英纳第21页/共28页 作用机制作用机制：与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca+通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内GABA浓度增强其抑制。不良反应不良反应：头昏、眩晕、
15、眼球震颤，共济失调，但本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应，有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。第22页/共28页 苯巴比妥和扑米酮苯巴比妥和扑米酮苯巴比妥由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作效好，可作首选药之一，对精神运动性发作，部分发作有效，但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强，不作长期维持用药。扑米酮扑米酮（primidone）中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。第23页/共28页乙琥胺乙琥胺（ethosuximide）小
16、发作首选药，对其他癫痫无效，主要不良反应：粒细胞丙戊酸钠丙戊酸钠（Sodium Valproate）属广谱类抗癫痫药，尤对小发作效好，但因有肝毒性，不作首选。机制：抑制GABA代谢，增强GABA功能。不良反应：可致肝损伤，SGPT，注意查肝功能，致畸 苯二氮 类 地西泮地西泮癫痫持久状态首选（iv）。硝西泮硝西泮(nitrazepam)(nitrazepam)氯硝西泮（氯硝西泮（clonazepamclonazepam）艹卓主要用于小发作，但引起嗜睡，不作首选第24页/共28页抗癫痫药物应用的一般原则一、正确选药正确选药来源于正确诊断。临床发作类型（症状特点、脑电图）大发作苯妥英钠、卡马西平、
17、苯巴比妥等癫痫持续状态地西泮首选（iv）精神运动性发作卡马西平、苯妥英钠等小发作乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。二、长期、规律用药抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。第25页/共28页三、剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整
18、一次剂量。四、关于停药换药癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。第26页/共28页第二节 抗惊厥药惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩（小儿高热、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等）常用药物：常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西洋巴比妥类、水合氯醛、地西洋（iviv）硫酸镁（magnesium sulfate）特点：特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。1口服下泻利胆泻药（驱虫、排毒），十二指肠胆汁引流2注射抗惊厥、降压主要用于产前子痫等惊厥机理：Mg+对抗Ca+肌松中枢作用注意：严格掌握剂量（滴注速度）严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应等）备用Ca+剂抢救3局部外用50%高渗溶液湿敷消炎消肿。第27页/共28页感谢您的观看！第28页/共28页