细胞分化与肿瘤.pptx

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1、会计学1细胞分化与肿瘤细胞分化与肿瘤 细胞分化（细胞分化（cell differentiationcell differentiation）是指是指同源细胞逐渐发育为具有稳定状态、生理同源细胞逐渐发育为具有稳定状态、生理功能和生化特征的另一类细胞过程。狭义功能和生化特征的另一类细胞过程。狭义讲，这种功能和形态学上逐渐特化的过程讲，这种功能和形态学上逐渐特化的过程就是分化。如受精卵通过细胞分裂，经桑就是分化。如受精卵通过细胞分裂，经桑葚胚、中胚和原胚形成期等形成内、中、葚胚、中胚和原胚形成期等形成内、中、外三个胚层的细胞，这时胚层的细胞合成外三个胚层的细胞，这时胚层的细胞合成潜力已经受到限制。由

2、于细胞空间关系和潜力已经受到限制。由于细胞空间关系和微环境的变化，它们只倾向发育为相应的微环境的变化，它们只倾向发育为相应的终分化细胞，并逐渐衍生出来组织器官的终分化细胞，并逐渐衍生出来组织器官的轮廓。轮廓。第1页/共24页n n 在在高高等等生生物物体体，细细胞胞分分化化的的一一个个显显著著特特点点是是分分化化状状态态，一一旦旦确确立立将将十十分分稳稳定定。换换句句话话说说，细细胞胞一一旦旦分分化化为为某某一一稳稳定定类类型型后后，就就不不能能逆逆转转到到未未分分化化状状态态。例例如如已已分分化化的的成成熟熟血血细细胞胞不不能能重重新新回回复复到到相相应应前前体体细细胞胞状状态态。但但是是，

3、在在体体外外培培养养系系统统中中，某某些些已已经经分分化化甚甚至至不不再再分分裂裂的的细细胞胞不不仅仅能能重重新新分分化化，而而且且可可以以失失去去原原来来的的结结构构和和功功能能特特点点。这这种种称称为为“永永生生”细细胞胞株株的的去去分分化化（dedifferentiationdedifferentiation），细细胞胞很很可可能能转转化化为为瘤瘤细胞。细胞。第2页/共24页 n n 与细胞恶性增殖或凋亡受阻一样，细胞分化异常在恶性肿瘤发病学上占有重要地位。深入研究细胞分化及其异常的发生机制可能为恶性肿瘤的治疗提供新的手段。第3页/共24页第一节第一节 细胞分化的调控细胞分化的调控n n

4、一、转录水平的调控一、转录水平的调控 细细胞胞分分化化过过程程中中，基基因因表表达达的的调调控控主主要要发发生生在在转转录录水水平平，即即细细胞胞是是否否出出现现某某种种性性状状取取决决于于它它是是否否存存在在相相关关的的m m RNARNA。基基因因转转导导的的调调控控涉涉及及到到基基因因的的活活化化和和参参与与基基因因转转录录调调控控的的顺顺式式作作用用元元件件（cis cis acting acting elementselements）和和反反式式活活化化因因子子（anti-activating anti-activating factorfactor）即转录因子（即转录因子（tran

5、scription factortranscription factor）第4页/共24页n n(一一)、基因的活化、基因的活化 真真核核生生物物DNADNA与与组组蛋蛋白白和和非非组组蛋蛋白白组组成成具具有有紧紧密密结结合合蛋蛋白白质质，使使RNARNA聚聚合合酶酶不不能能和和DNADNA链链接接触触而而启启动动转转录录。因因此此，基基因因的的活活化化首首先先要要求求待待活活化化基基因因所所处处的的染染色色体体松松解解，以以保保证证RNARNA聚聚合合酶酶直直接接结结合合相相应应的的DNADNA链链。细细胞胞分分化化过过程程中中，基基因因活活化化的的高高度度特特异异性性决决定定了了相相应应部

6、部位位染染色色质质松松解解的的特特异异性性。这这一一特特异异的的染染色色体体松松解解过过程程涉涉及及一一系列相关事件。系列相关事件。第5页/共24页n n包括包括、松松解解染染色色体体DNADNA的的 端端和和 端端，产产生生对对DNADNA酶酶（DNase1DNase1）敏敏感感或或高高敏敏感感区区域域。其其中中，Dnase1Dnase1高高敏敏感感区区域域大大多多位位于于待待转录基因的转录基因的 旁区旁区 。、高高迁迁移移组组分分（HMCHMC）等等非非组组蛋蛋白白与与染染色色体特定部位的结合体特定部位的结合、DNADNA的甲基化和螺旋结构改变等。的甲基化和螺旋结构改变等。第6页/共24页

7、n n（二）、顺式作用元件（二）、顺式作用元件 顺式作用元件是指那些与被转录基因顺式作用元件是指那些与被转录基因在距离上比较接近，并对转录具有调控作在距离上比较接近，并对转录具有调控作用的特殊用的特殊DNADNA序列。通常包括启动子和增序列。通常包括启动子和增强子。强子。第7页/共24页n n、启动子、启动子 是是决决定定基基因因转转录录的的起起始始，能能被被RNARNA聚聚合合酶酶识识别别并并结结合合的的特特异异性性DNADNA序序列列。它它是是基基因因准准确确和和有有效效的的进进行行转转录录所所必必需需的的结结构构。在在启启动动子子和和启启动动子子上上游游近近侧侧序序列列中中有有三三种种高

8、高度度保保守守的的短短序序列列，分分别别称称为为TATATATA盒盒、CAATCAAT盒盒和和GCGC盒盒。其其中中CAATCAAT盒盒和和GCGC盒盒对对转转录录的的起起始始有有较较强强的的调调节节作作用用，能能使使RNARNA聚聚合合酶酶趋趋近近于于转转录录起起始始点点而而有有效效地地启启动动转转录录。而而TATATATA盒盒主主要要是是调调节节转转录录起起始始点点的的选选择择过过程程。如如果果这这些些短短序序列列发发生生突突变变，这这可能导致启动子功能丧失。可能导致启动子功能丧失。第8页/共24页n n、增强子、增强子 从从病病毒毒到到真真核核细细胞胞均均发发现现有有增增强强子子的的存存

9、在在，它它是是存存在在于于生生物物体体基基因因中中的的一一个个调调节节序序列列。实实验验证证明明这这一一类类特特定定的的DNADNA序序列列通通过过结结合合特特定定的的转转录录因因子子或或影影响响DNADNA构构象象，能能大大大大地地增增强强与与之之相相连连锁锁的的基基因因转转录录活活性性，从而明显地提高从而明显地提高RNARNA的转录速率。的转录速率。第9页/共24页 真核细胞增强子是一种能增强某些真核细胞增强子是一种能增强某些启动子功能的顺式作用元件。它的作用不启动子功能的顺式作用元件。它的作用不仅不受其序列方向的制约，而且即使处于仅不受其序列方向的制约，而且即使处于和启动子相对较远的上游

10、和下游都能发挥和启动子相对较远的上游和下游都能发挥作用。某些真核细胞增强子存在组织特异作用。某些真核细胞增强子存在组织特异性，这种组织特异性是细胞分化过程中特性，这种组织特异性是细胞分化过程中特异基因表达的重要调控机制决定的。另一异基因表达的重要调控机制决定的。另一方面，某些增强子在细胞的不同分化阶段方面，某些增强子在细胞的不同分化阶段针对不同基因发挥作用。针对不同基因发挥作用。第10页/共24页 增强子常由几个亚基组成，其中每个亚单位都可与一个或更多的转录因子特异地识别结合。增强子有下列特征：（）与启动子的相对位置无关，且具远距离效应。（）与启动子取向无关，它可位于启动子上游或下游区，或在内

11、含子中，都能表现出其增强功能。（）增强子的生物学效应需要特定的转录因子参与。（）多数增强子具有组织和种族特异性少数增强子如SV40增强子能对异源的启动子发挥作用。第11页/共24页n n（三三）转转录录因因子子基基因因调调控控的的反反式式作作用用因子因子 基基因因调调控控的的反反式式作作用用因因子子转转录录因因子子有有两两大大类类。一一类类是是通通用用录录因因子子，另另一一类类是是特特定定的的转转录录因因子子（是是与与DNADNA调调节节序序列列结结合合的的基基因因调调节节蛋蛋白白）。现现已已发发现现有有数数百百种种以上。以上。第12页/共24页 转转录录因因子子是是一一类类细细胞胞内内蛋蛋白

12、白因因子子。它它通通过过识识别别和和结结合合基基因因近近端端或或远远端端的的顺顺式式作作用用元元件件，实实现现对对基基因因表表达达的的正正性性或或负负性性调调控控。转转录录因因子子通通常常具具有有DNADNA结结合合位位点点、活活化化位位点点、细细胞胞核核固固定定位位点点、配配体体结结合合位位点点等等多多种种结结构构域域。其其中中，DNADNA结结合合位位点点具具有有特特殊殊的的机机构构以以识识别别特特异异的的DNADNA序序列列，而而活化位点往往富含酸性氨基酸。活化位点往往富含酸性氨基酸。第13页/共24页 在一定条件下，在一定条件下，DNADNA结合位点活化结合位点活化位点可以相互交换。细

13、胞核固定位点能使位点可以相互交换。细胞核固定位点能使转录因子在合成以后进入细胞核中；而配转录因子在合成以后进入细胞核中；而配体结合位点则使这些转录因子能被激素、体结合位点则使这些转录因子能被激素、生长因子、分化因子和其它外源性刺激因生长因子、分化因子和其它外源性刺激因子所激活。根据子所激活。根据DNADNA结合结构域或蛋白结合结构域或蛋白蛋白相互作用结构域的结构特点，转录因蛋白相互作用结构域的结构特点，转录因子可划分为结构和功能相似的几类。子可划分为结构和功能相似的几类。第14页/共24页n n结构模式：结构模式：螺螺旋旋转转角角 螺螺旋旋，锌锌指指型型。亮亮氨氨酸酸拉链，螺旋环螺旋拉链，螺旋

14、环螺旋n n种类种类1 1、AP-1/Fos/JunAP-1/Fos/Jun2 2、细胞分化相关的转录因子细胞分化相关的转录因子3 3、肝细胞分化相关因子、肝细胞分化相关因子4 4、POUPOU结构域蛋白结构域蛋白5 5、红细胞系分化相关转录因子、红细胞系分化相关转录因子第15页/共24页n n二、转录后的调控 基因转录为mRNA后，mRNA的翻译过程涉及一系列事件，如高分子量mRNA前体分子的剪接和加工、mRNA编辑，mRNA由细胞核转运至胞浆、翻译的起始和肽链的合成、mRNA的降解和翻译后蛋白质多肽链的折叠和加工等。第16页/共24页 mRNAmRNA的的转转运运及及其其与与核核糖糖体体的

15、的结结合合也也受受到到RNARNA结结合合蛋蛋白白的的调调控控。在在高高等等真真核核细细胞胞中中，mRNAmRNA通通过过其其自自身身结结构构调调控控mRNAmRNA的翻译和蛋白质的生物合成过程。的翻译和蛋白质的生物合成过程。mRNA mRNA的降解速率在调控的降解速率在调控mRNAmRNA翻译翻译中也起重要作用。某些激素和外源性因子中也起重要作用。某些激素和外源性因子就是通过稳定就是通过稳定mRNAmRNA，减缓其降解速率而减缓其降解速率而增加某些基因的表达的。增加某些基因的表达的。第17页/共24页n n三、细胞微环境对分化的影响三、细胞微环境对分化的影响n n（一）（一）细胞外基质细胞外

16、基质 ECMECM包包含含有有组组织织细细胞胞分分泌泌的的多多种种成成分分。分两类：分两类：、细细胞胞基基质质的的粘粘附附蛋蛋白白：胶胶原原纤纤维维、弹弹性纤维、性纤维、LNLN（层粘素），层粘素），FN(FN(纤粘素纤粘素)、调控细胞基质相互作用的成分、调控细胞基质相互作用的成分 血血 栓栓 敏敏 感感 素素（TSPTSP），肌肌 腱腱 蛋蛋 白白（TenascinTenascin）、）、骨粘连蛋白（骨粘连蛋白（osteondctinosteondctin）ECMECM作作用用，ECMECM作作为为细细胞胞之之间间的的中中介介物物，对细胞增殖和分化起着重要的调控作用。对细胞增殖和分化起着重要

17、的调控作用。第18页/共24页n n（二）（二）生长和分化因子生长和分化因子 生生长长和和分分化化因因子子通通常常是是在在一一些些低低分分子子量量多多肽肽。它它们们可可通通过过内内分分泌泌、旁旁分分泌泌和和自自分分泌泌等等方方式式作作用用于于较较远远、邻邻近近和和自自身身细细胞胞，对细胞的分化和发育起着关键作用。对细胞的分化和发育起着关键作用。如如：造造血血生生长长因因子子（HGFHGF）调调节节造造血血干干细胞细胞 促细胞生长素（促细胞生长素（EPOEPO）红细胞系红细胞系 IL-3 IL-3和粒细胞单核细胞集落刺激因子和粒细胞单核细胞集落刺激因子 （GM-CSFGM-CSF）作用广泛（红细

18、胞系、白作用广泛（红细胞系、白细胞系）细胞系）第19页/共24页（三）位置效应和细胞细胞间的相互作用 在胚胎发育和器官形成过程中，细胞的发育分化取决于细胞所处的位置及相邻细胞所能提供的物质。细胞粘附分子（CAM）可能具有重要意义。如钙粘连蛋白(cadherin)在维持成人上皮组织的完整性，促进细胞之间的结合方面起着关键作用。第20页/共24页 CAM基因的表达随着细胞分化程度而发生改变。CAM作为一个细胞的受体，同时又可作为另一个细胞的配体。n n（四）细胞内钙离子和PH 某些刺激生长的药物引起细胞分裂增殖的同时常伴有暂时性钙离子内流和细胞内PH升高。第21页/共24页 第二节第二节 细胞分化

19、异常和急性细胞分化异常和急性早幼粒细胞性白血病早幼粒细胞性白血病 第三节第三节 诱导分化治疗恶性肿瘤诱导分化治疗恶性肿瘤的临床实践的临床实践 第四节第四节 实体瘤细胞分化治疗面实体瘤细胞分化治疗面临的若干问题临的若干问题第22页/共24页n n细胞分化的判定标准问题细胞分化的判定标准问题n n、细胞周期的测定、细胞周期的测定n n、细胞酶学的测定、细胞酶学的测定n n、基因型变化的测定、基因型变化的测定n n目前治疗肿瘤的现状：目前治疗肿瘤的现状：n n诱导分化治疗肿瘤的前景广阔诱导分化治疗肿瘤的前景广阔n n全反式维甲酸治疗白血病和其它恶性肿瘤全反式维甲酸治疗白血病和其它恶性肿瘤 第23页/共24页