新药药效学研究.pptx

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1、会计学1新药药效学研究新药药效学研究内容提纲内容提纲一一一一.药效学基本概念药效学基本概念药效学基本概念药效学基本概念二二二二.新药药效学新药药效学新药药效学新药药效学主要药效学主要药效学主要药效学主要药效学一般药理学一般药理学一般药理学一般药理学复方药理学复方药理学复方药理学复方药理学三三三三.药效学研究基本方法药效学研究基本方法药效学研究基本方法药效学研究基本方法四四四四.药效学研究基本技术要求药效学研究基本技术要求药效学研究基本技术要求药效学研究基本技术要求五五五五.药效学评价及统计药效学评价及统计药效学评价及统计药效学评价及统计第1页/共50页 新药定义新药定义未在中国市场销售的药品未

2、在中国市场销售的药品未在中国市场销售的药品未在中国市场销售的药品药效学定义药效学定义 研究药物的生化研究药物的生化研究药物的生化研究药物的生化,生理效应及其机制生理效应及其机制生理效应及其机制生理效应及其机制,剂量与效剂量与效剂量与效剂量与效应之间的规律应之间的规律应之间的规律应之间的规律。第2页/共50页药效学研究目的药效学研究目的药效学研究目的药效学研究目的(1)(1)(1)(1)确定新药预期用于临床确定新药预期用于临床确定新药预期用于临床确定新药预期用于临床防、诊、治防、诊、治防、诊、治防、诊、治目的的药效目的的药效目的的药效目的的药效(2)(2)(2)(2)确定新药的作用确定新药的作用

3、确定新药的作用确定新药的作用强度和特点强度和特点强度和特点强度和特点(3)(3)(3)(3)阐明新药的作用阐明新药的作用阐明新药的作用阐明新药的作用部位和机理部位和机理部位和机理部位和机理(4)(4)(4)(4)发现预期用于临床以外的发现预期用于临床以外的发现预期用于临床以外的发现预期用于临床以外的广泛药理作用广泛药理作用广泛药理作用广泛药理作用 第3页/共50页一一一一.药效学研究的基本概念药效学研究的基本概念药效学研究的基本概念药效学研究的基本概念1.1.1.1.药物作用的基本类型和选择性药物作用的基本类型和选择性药物作用的基本类型和选择性药物作用的基本类型和选择性药药药药物物物物通通通通

4、过过过过影影影影响响响响机机机机体体体体固固固固有有有有的的的的生生生生理理理理生生生生化化化化功功功功能能能能而而而而产生作用产生作用产生作用产生作用(1)(1)(1)(1)兴兴兴兴奋奋奋奋:增增增增强强强强原原原原有有有有功功功功能能能能。如如如如肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺素素素素使使使使血血血血压升高压升高压升高压升高,速尿使尿量增加。速尿使尿量增加。速尿使尿量增加。速尿使尿量增加。(2)(2)(2)(2)抑抑抑抑制制制制:减减减减弱弱弱弱原原原原有有有有功功功功能能能能。如如如如胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素降降降降低低低低血血血血糖糖糖糖,阿司匹林退热作用。阿司匹林退热作用。阿司匹林退热作用

5、。阿司匹林退热作用。第4页/共50页（3)3)3)3)选择性选择性选择性选择性:a.a.a.a.由由由由于于于于结结结结构构构构的的的的特特特特殊殊殊殊性性性性,只只只只干干干干扰扰扰扰某某某某种种种种器器器器官官官官和和和和某某某某种种种种生生生生化化化化过过过过程程程程。如如如如强强强强心心心心甙甙甙甙的的的的心心心心肌肌肌肌兴兴兴兴奋奋奋奋作作作作用用用用，苯苯苯苯巴巴巴巴比比比比妥妥妥妥抑抑抑抑制制制制中中中中枢枢枢枢作作作作用用用用，链霉素抑制结核杆菌等。链霉素抑制结核杆菌等。链霉素抑制结核杆菌等。链霉素抑制结核杆菌等。b.b.b.b.与药物剂量有关，如苯巴比妥随剂量增加可呈与药物剂

6、量有关，如苯巴比妥随剂量增加可呈与药物剂量有关，如苯巴比妥随剂量增加可呈与药物剂量有关，如苯巴比妥随剂量增加可呈镇静镇静镇静镇静 催眠催眠催眠催眠 呼吸抑制呼吸抑制呼吸抑制呼吸抑制意义：药物分类的基础，临床用药选择品种和剂量的依据。意义：药物分类的基础，临床用药选择品种和剂量的依据。意义：药物分类的基础，临床用药选择品种和剂量的依据。意义：药物分类的基础，临床用药选择品种和剂量的依据。第5页/共50页2 2 2 2药物的量效关系药物的量效关系药物的量效关系药物的量效关系量效关系：药物效应的强弱与剂量或浓度呈一定关系。量效关系：药物效应的强弱与剂量或浓度呈一定关系。量效关系：药物效应的强弱与剂量

7、或浓度呈一定关系。量效关系：药物效应的强弱与剂量或浓度呈一定关系。（1 1 1 1）量反应）量反应）量反应）量反应:效应强度效应强度效应强度效应强度,如血压如血压如血压如血压 mmHg(mmHg(mmHg(mmHg(上升和下降）上升和下降）上升和下降）上升和下降）,尿量尿量尿量尿量 mlmlmlml数（增加和减少）数（增加和减少）数（增加和减少）数（增加和减少）,心率心率心率心率/min(min(加速或减慢加速或减慢加速或减慢加速或减慢)。最小效应量：药物效应开始出现时的剂量或浓度最小效应量：药物效应开始出现时的剂量或浓度最小效应量：药物效应开始出现时的剂量或浓度最小效应量：药物效应开始出现时

8、的剂量或浓度效能：效能：效能：效能：产生最大效应的剂量或浓度产生最大效应的剂量或浓度产生最大效应的剂量或浓度产生最大效应的剂量或浓度。第6页/共50页（2 2 2 2）质反应）质反应）质反应）质反应:阳性率或阳性率或阳性率或阳性率或%,%,%,%,如死亡如死亡如死亡如死亡,惊厥惊厥惊厥惊厥,睡眠睡眠睡眠睡眠,治愈等。治愈等。治愈等。治愈等。EDEDEDED50505050 =50%effective dose,=50%effective dose,=50%effective dose,=50%effective dose,半数有效量半数有效量半数有效量半数有效量LDLDLDLD50505050

9、=50%lethal dose =50%lethal dose =50%lethal dose =50%lethal dose 半数致死量半数致死量半数致死量半数致死量TI TI TI TI =Therapeutic index,=Therapeutic index,=Therapeutic index,=Therapeutic index,治疗指数治疗指数治疗指数治疗指数 LDLDLDLD50505050 和和和和 EDEDEDED50 50 50 50 的比值的比值的比值的比值 （LDLDLDLD1 1 1 1/ED/ED/ED/ED99999999,LD,LD,LD,LD5 5 5 5/

10、ED/ED/ED/ED95959595）第7页/共50页3 3 3 3药物作用的机理药物作用的机理药物作用的机理药物作用的机理药物作用原理：研究药物效应的始初反应药物作用原理：研究药物效应的始初反应药物作用原理：研究药物效应的始初反应药物作用原理：研究药物效应的始初反应,及其中间环节。及其中间环节。及其中间环节。及其中间环节。（Where and HowWhere and HowWhere and HowWhere and How）意义：意义：意义：意义：1 1 1 1 阐阐阐阐明明明明药药药药物物物物治治治治疗疗疗疗作作作作用用用用和和和和不不不不良良良良反反反反应应应应的的的的本本本本质质

11、质质，有有有有助助助助于于于于提提提提高高高高疗疗疗疗效，设计新药，效，设计新药，效，设计新药，效，设计新药，2 2 2 2 了解生命现象。了解生命现象。了解生命现象。了解生命现象。第8页/共50页结构非特异性药物：结构非特异性药物：结构非特异性药物：结构非特异性药物：取取取取决决决决于于于于分分分分子子子子的的的的理理理理化化化化性性性性质质质质，如如如如溶溶溶溶解解解解度度度度，渗渗渗渗透透透透压压压压，表表表表面面面面活活活活性性性性，两两两两相相相相分分分分配配配配性性性性质质质质（吸吸吸吸入入入入性性性性麻麻麻麻醉醉醉醉药药药药，络合剂等）络合剂等）络合剂等）络合剂等）结构特异性药物

12、：结构特异性药物：结构特异性药物：结构特异性药物：取取取取决决决决于于于于化化化化学学学学结结结结构构构构的的的的特特特特异异异异性性性性，如如如如反反反反应应应应性性性性，分分分分子子子子状状状状态态态态，体体体体积积积积和和和和表表表表面面面面积积积积，立立立立体体体体化化化化学学学学，功功功功能能能能基基基基配配配配置，置，置，置，电荷分布，受体结合模式等。电荷分布，受体结合模式等。电荷分布，受体结合模式等。电荷分布，受体结合模式等。第9页/共50页（1 1 1 1）改变细胞周围环境的理化性质：中和胃酸，利尿（高渗改变细胞周围环境的理化性质：中和胃酸，利尿（高渗改变细胞周围环境的理化性质

13、：中和胃酸，利尿（高渗改变细胞周围环境的理化性质：中和胃酸，利尿（高渗iviviviv）（2 2 2 2）干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶，干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶，干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶，干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶，VitVitVitVit补充。补充。补充。补充。（3 3 3 3）对对对对生生生生物物物物膜膜膜膜的的的的影影影影响响响响：抗抗抗抗心心心心律律律律失失失失常常常常影影影影响响响响NaNaNaNa+,CaCaCaCa+,K,K,K,K+离离离离子子子子转转转转运运运运，多多多多粘粘粘粘菌菌菌菌素素素素B,EB,EB,

14、EB,E损损损损伤伤伤伤细细细细菌菌菌菌的的的的胞胞胞胞浆浆浆浆膜膜膜膜，通通通通透透透透性性性性增增增增加加加加，导导导导致致致致细细细细胞胞胞胞内内内内物物物物质质质质外外外外漏漏漏漏而而而而杀菌。杀菌。杀菌。杀菌。（4 4 4 4）对对对对生生生生理理理理递递递递质质质质或或或或激激激激素素素素的的的的影影影影响响响响：影影影影响响响响生生生生理理理理递递递递质质质质的的的的合合合合成成成成，摄摄摄摄取取取取，释释释释放放放放，灭活，灭活，灭活，灭活，（5 5 5 5）与受体的相互作用与受体的相互作用与受体的相互作用与受体的相互作用 第10页/共50页药物与受体的相互作用药物与受体的相互

15、作用药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用受受受受体体体体是是是是能能能能特特特特异异异异性性性性地地地地识识识识别别别别和和和和结结结结合合合合配配配配基基基基(Ligind)(Ligind)(Ligind)(Ligind),并并并并通通通通过过过过相相相相应的信号传导机制，产生最终生物效应的分子。应的信号传导机制，产生最终生物效应的分子。应的信号传导机制，产生最终生物效应的分子。应的信号传导机制，产生最终生物效应的分子。药物与受体的相互作用可用下列方式表达：药物与受体的相互作用可用下列方式表达：药物与受体的相互作用可用下列方式表达：药物与受体的相互作用可用下列方式表达：K K1 1D+D

16、+R R DDR R E E E EK K2 2信号传导信号传导药药药药物物物物与与与与受受受受体体体体的的的的结结结结合合合合取取取取决决决决于于于于对对对对受受受受体体体体的的的的亲亲亲亲和和和和力力力力(Affinity)(Affinity)(Affinity)(Affinity)，结结结结合合合合后后后后产生的复合物仍可解离。产生的复合物仍可解离。产生的复合物仍可解离。产生的复合物仍可解离。第11页/共50页药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用1.1.占领学说占领学说占领学说占领学说（Occupatin theoryOccupatin the

17、ory）ClarkClark提出提出 2.2.速率学说速率学说速率学说速率学说（Rate theoryRate theory）Stephenson Stephenson 和和PatonPaton等提出等提出3.3.变构学说变构学说变构学说变构学说（Allosteric theoryAllosteric theory）MonodMonod和和KoshlandKoshland等提出等提出以占领学说最为重要，后三种学说是占领学说的修正和补充。以占领学说最为重要，后三种学说是占领学说的修正和补充。药物与受体结合后产生效应，不仅需要药物具有药物与受体结合后产生效应，不仅需要药物具有亲和力亲和力亲和力亲和

18、力，同时需要具同时需要具有有内内内内在在在在活活活活性性性性（Intrinsic Intrinsic activityactivity）才才能能产产生生效效应应。只只有有亲亲和和力力而而无无内内在在活活性的药物虽可与受体结合，但不能激动受体，不仅不产生效应还可能性的药物虽可与受体结合，但不能激动受体，不仅不产生效应还可能影响能激动受体的药物与受体结合。影响能激动受体的药物与受体结合。第12页/共50页药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用激动剂激动剂激动剂激动剂（AgonistAgonist）：）：既有亲和力又有内在活性既有亲和力又有内在活性既有亲和力

19、又有内在活性既有亲和力又有内在活性完全激动剂完全激动剂完全激动剂完全激动剂 高亲和力和高内在活性，如吗啡高亲和力和高内在活性，如吗啡 等。等。部分激动剂部分激动剂部分激动剂部分激动剂 高亲和力和低内在活性，如镇痛高亲和力和低内在活性，如镇痛 新等）新等）拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂（AntagonistAntagonist）：只有高亲和力而无内在活）：只有高亲和力而无内在活 性的药物，如纳洛酮等。性的药物，如纳洛酮等。第13页/共50页药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用直直直直接接接接改改改改变变变变细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜的的的的通通通通透透透透性性

20、性性和和和和离离离离子子子子转转转转运运运运，导导导导致致致致膜膜膜膜电电电电位位位位和和和和胞内离子浓度的改变。胞内离子浓度的改变。胞内离子浓度的改变。胞内离子浓度的改变。通过细胞内第二信使影响生理生化功能。通过细胞内第二信使影响生理生化功能。通过细胞内第二信使影响生理生化功能。通过细胞内第二信使影响生理生化功能。调节调节调节调节 DNADNADNADNA转录，改变蛋白质合成。转录，改变蛋白质合成。转录，改变蛋白质合成。转录，改变蛋白质合成。受体的数目和反应性可因药物的作用或浓度而改变。受体的数目和反应性可因药物的作用或浓度而改变。受体的数目和反应性可因药物的作用或浓度而改变。受体的数目和反

21、应性可因药物的作用或浓度而改变。第14页/共50页4.4.4.4.药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应治疗作用治疗作用治疗作用治疗作用:通通通通过过过过影影影影响响响响机机机机体体体体生生生生理理理理、生生生生化化化化机机机机能能能能或或或或病病病病变变变变过过过过程程程程起起起起到到到到防防防防病病病病,治病的作用。治病的作用。治病的作用。治病的作用。不良反应不良反应不良反应不良反应:药物引起生理生化功能紊乱药物引起生理生化功能紊乱药物引起生理生化功能紊乱药物引起生理生化功能紊乱 给病人带来痛苦的反应给病人带来痛苦的反应给病人带来痛

22、苦的反应给病人带来痛苦的反应.“发挥治疗作用发挥治疗作用发挥治疗作用发挥治疗作用,避免和减少不良反应避免和减少不良反应避免和减少不良反应避免和减少不良反应”第15页/共50页4.4.4.4.药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应（1 1 1 1）副副副副作作作作用用用用：（side side side side reactionreactionreactionreaction）药药药药物物物物选选选选择择择择性性性性低低低低，作作作作用用用用范范范范围围围围大大大大，在在在在治治治治疗疗疗疗剂剂剂剂量量量量出出出出现现现现与与与与治治治

23、治疗疗疗疗目目目目的的的的无无无无关关关关的的的的作作作作用用用用，多多多多为可恢复的功能性改变。为可恢复的功能性改变。为可恢复的功能性改变。为可恢复的功能性改变。麻黄碱解除支气管哮喘麻黄碱解除支气管哮喘麻黄碱解除支气管哮喘麻黄碱解除支气管哮喘 中枢兴奋，导致失眠中枢兴奋，导致失眠中枢兴奋，导致失眠中枢兴奋，导致失眠（2)2)2)2)毒毒毒毒性性性性反反反反应应应应：(toxic(toxic(toxic(toxic reaction)reaction)reaction)reaction)用用用用量量量量过过过过大大大大，用用用用药药药药过过过过久久久久或剂量不当或剂量不当或剂量不当或剂量不当急

24、性毒性，慢性毒性，高敏人群，代谢排泄功能不全急性毒性，慢性毒性，高敏人群，代谢排泄功能不全急性毒性，慢性毒性，高敏人群，代谢排泄功能不全急性毒性，慢性毒性，高敏人群，代谢排泄功能不全（肝肾）（肝肾）（肝肾）（肝肾）洋地黄过量洋地黄过量洋地黄过量洋地黄过量 心律失常心律失常心律失常心律失常 水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸 恶心，呕吐，耳鸣恶心，呕吐，耳鸣恶心，呕吐，耳鸣恶心，呕吐，耳鸣 第16页/共50页4.4.4.4.药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应（3 3 3 3）后遗效应）后遗效应）后遗效应）后遗效应:（after effectaf

25、ter effectafter effectafter effect）停药后阈浓度以下）停药后阈浓度以下）停药后阈浓度以下）停药后阈浓度以下 残存的生物效应。残存的生物效应。残存的生物效应。残存的生物效应。巴巴巴巴比比比比妥妥妥妥类类类类药药药药 困困困困倦倦倦倦 肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺皮皮皮皮质质质质激激激激素素素素 皮皮皮皮质质质质功功功功能能能能低低低低下下下下（4 4 4 4）继发反应：（）继发反应：（）继发反应：（）继发反应：（secondary effectsecondary effectsecondary effectsecondary effect）药物作用之后）药物作用之后

26、）药物作用之后）药物作用之后 的继发反应的继发反应的继发反应的继发反应 抗菌素抗菌素抗菌素抗菌素 菌落失调和继发感染菌落失调和继发感染菌落失调和继发感染菌落失调和继发感染（5 5 5 5）变态反应：（）变态反应：（）变态反应：（）变态反应：（allergyallergyallergyallergy）与药物作用无关的不易）与药物作用无关的不易）与药物作用无关的不易）与药物作用无关的不易 预知的不良反应（免疫病理过程）预知的不良反应（免疫病理过程）预知的不良反应（免疫病理过程）预知的不良反应（免疫病理过程）青霉素青霉素青霉素青霉素 过敏性休克过敏性休克过敏性休克过敏性休克氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素

27、再障再障再障再障 第17页/共50页二二二二.新药药效学研究新药药效学研究新药药效学研究新药药效学研究1.1.1.1.主要药效学研究主要药效学研究主要药效学研究主要药效学研究2.2.2.2.一般药理学研究一般药理学研究一般药理学研究一般药理学研究3.3.3.3.复方药理学研究复方药理学研究复方药理学研究复方药理学研究“药药药药理理理理学学学学家家家家的的的的工工工工作作作作是是是是具具具具有有有有独独独独特特特特性性性性的的的的,他他他他们们们们不不不不愿愿愿愿完完完完全全全全重重重重复复复复别别别别人人人人的的的的技技技技术术术术,而而而而是是是是在在在在应应应应用用用用过过过过程程程程中中

28、中中进进进进行行行行改改改改造造造造。然然然然而而而而，在在在在评评评评价价价价新新新新药药药药的的的的安安安安全全全全性性性性时时时时，必必必必须须须须遵遵遵遵循循循循基基基基本本本本的原理和技术。（的原理和技术。（的原理和技术。（的原理和技术。（A.J.Lehman,1959,FDAA.J.Lehman,1959,FDAA.J.Lehman,1959,FDAA.J.Lehman,1959,FDA）第18页/共50页1 1 1 1主要药效学研究主要药效学研究主要药效学研究主要药效学研究定义定义定义定义:与新药防治作用有关的主要药理作用。与新药防治作用有关的主要药理作用。与新药防治作用有关的主

29、要药理作用。与新药防治作用有关的主要药理作用。(1)(1)(1)(1)研究方法研究方法研究方法研究方法a.a.a.a.药药药药效效效效应应应应在在在在体体体体内内内内外外外外两两两两种种种种以以以以上上上上实实实实验验验验方方方方法法法法获获获获得得得得证证证证明明明明，其其其其中中中中一一一一种种种种必必必必须须须须是是是是整整整整体体体体的的的的正正正正常常常常动动动动物物物物或或或或动动动动物物物物病病病病理理理理模模模模型型型型。“体体体体外外外外实实实实验简单验简单验简单验简单,体内实验确实体内实验确实体内实验确实体内实验确实”b.b.b.b.实实实实验验验验模模模模型型型型必必必必

30、须须须须能能能能反反反反映映映映药药药药物物物物作作作作用用用用的的的的本本本本质质质质。与与与与治治治治疗疗疗疗指指指指征征征征的的的的关联性关联性关联性关联性第19页/共50页(2)(2)(2)(2)观观观观察察察察指指指指标标标标：应应应应能能能能反反反反应应应应主主主主要要要要药药药药效效效效作作作作用用用用的的的的药药药药理理理理本本本本质质质质，应应应应客观，客观，客观，客观，定量或半定量定量或半定量定量或半定量定量或半定量。(3)(3)(3)(3)剂剂剂剂量量量量选选选选择择择择：应应应应能能能能反反反反映映映映量量量量效效效效关关关关系系系系，尽尽尽尽量量量量求求求求出出出出E

31、DEDEDED50505050或或或或有有有有效效效效剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。(4)(4)(4)(4)给给给给药药药药途途途途径径径径：应应应应采采采采用用用用拟拟拟拟推推推推荐荐荐荐临临临临床床床床应应应应用用用用的的的的给给给给药药药药方方方方法法法法，如如如如该方法在动物上无法实施时，该方法在动物上无法实施时，该方法在动物上无法实施时，该方法在动物上无法实施时，应予说明，改用他法。应予说明，改用他法。应予说明，改用他法。应予说明，改用他法。(5)

32、(5)(5)(5)对对对对照照照照设设设设置置置置：应应应应有有有有空空空空白白白白对对对对照照照照和和和和已已已已知知知知标标标标准准准准阳阳阳阳性性性性药药药药物物物物或或或或治治治治疗措施对照。疗措施对照。疗措施对照。疗措施对照。第20页/共50页2.2.2.2.一般药理学研究一般药理学研究一般药理学研究一般药理学研究 定义定义定义定义:对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。要求：要求：要求：要求：(1)(1)(1)(1)动动动动物物物物选选选选择择择择：小小小小鼠

33、鼠鼠鼠，大大大大鼠鼠鼠鼠，猫猫猫猫，狗狗狗狗等等等等，循循循循环环环环和和和和呼呼呼呼吸吸吸吸系系系系统不宜用小鼠和兔，统不宜用小鼠和兔，统不宜用小鼠和兔，统不宜用小鼠和兔，应尽量在应尽量在应尽量在应尽量在清醒的动物清醒的动物清醒的动物清醒的动物上进行。上进行。上进行。上进行。(2)(2)(2)(2)给给给给药药药药途途途途径径径径，剂剂剂剂量量量量（2-32-32-32-3个个个个，低低低低剂剂剂剂量量量量应应应应参参参参照照照照EDEDEDED50505050）及及及及耐受剂量应与主要药效学一致。可一次或多次给药。耐受剂量应与主要药效学一致。可一次或多次给药。耐受剂量应与主要药效学一致。可

34、一次或多次给药。耐受剂量应与主要药效学一致。可一次或多次给药。观察指标应广泛。观察指标应广泛。观察指标应广泛。观察指标应广泛。第21页/共50页a.a.a.a.神经系统：神经系统：神经系统：神经系统：一般行为：外表，毛发，姿势，步态一般行为：外表，毛发，姿势，步态一般行为：外表，毛发，姿势，步态一般行为：外表，毛发，姿势，步态特殊反应：麻醉，催眠，镇静，体位变化，痛觉，特殊反应：麻醉，催眠，镇静，体位变化，痛觉，特殊反应：麻醉，催眠，镇静，体位变化，痛觉，特殊反应：麻醉，催眠，镇静，体位变化，痛觉，对对对对光光光光反反反反射射射射异异异异常常常常，肌肌肌肌颤颤颤颤，流流流流涎涎涎涎，眼眼眼眼球

35、球球球震震震震颤颤颤颤，瞳瞳瞳瞳孔孔孔孔变变变变化化化化等。等。等。等。对对对对用用用用药药药药后后后后动动动动物物物物的的的的行行行行为为为为进进进进行行行行定定定定性性性性和和和和定定定定量量量量的的的的评评评评价价价价，判判判判断断断断有有有有无无无无兴兴兴兴奋奋奋奋和和和和抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用。如如如如有有有有兴兴兴兴奋奋奋奋和和和和抑抑抑抑制制制制作用，可进行对小鼠或大鼠自发活动的影响。作用，可进行对小鼠或大鼠自发活动的影响。作用，可进行对小鼠或大鼠自发活动的影响。作用，可进行对小鼠或大鼠自发活动的影响。第22页/共50页n nb.b.b.b.心心心心血血血血管管管管系系

36、系系统统统统：心心心心率率率率，心心心心律律律律，血血血血压压压压的的的的变变变变化化化化。EKGEKGEKGEKG的的的的QRS,ST,TQRS,ST,TQRS,ST,TQRS,ST,T波。波。波。波。如如如如在在在在治治治治疗疗疗疗有有有有效效效效剂剂剂剂量量量量出出出出现现现现血血血血压压压压和和和和EKGEKGEKGEKG的的的的改改改改变变变变，应应应应进进进进行行行行整整整整体体体体和和和和离离离离体体体体分分分分析析析析实实实实验验验验，如如如如血血血血流流流流动动动动力力力力学学学学，离离离离体体体体心心心心脏脏脏脏等等等等以确定对主要治疗作用的影响。以确定对主要治疗作用的影响

37、。以确定对主要治疗作用的影响。以确定对主要治疗作用的影响。第23页/共50页C.C.呼吸系统：呼吸频率和幅度的变化。呼吸系统：呼吸频率和幅度的变化。呼吸系统：呼吸频率和幅度的变化。呼吸系统：呼吸频率和幅度的变化。如如如如在在在在治治治治疗疗疗疗有有有有效效效效剂剂剂剂量量量量出出出出现现现现明明明明显显显显的的的的呼呼呼呼吸吸吸吸兴兴兴兴奋奋奋奋和和和和抑抑抑抑制制制制，应应应应进进进进行行行行整整整整体体体体和和和和离离离离体体体体分分分分析析析析实实实实验验验验，如如如如呼呼呼呼吸吸吸吸中中中中枢枢枢枢抑抑抑抑制制制制的的的的实实实实验验验验法法法法，肺肺肺肺流流流流溢溢溢溢法法法法，隔隔

38、隔隔肌肌肌肌隔隔隔隔神神神神经经经经法法法法，判判判判断断断断药物对呼吸系统的影响药物对呼吸系统的影响药物对呼吸系统的影响药物对呼吸系统的影响.第24页/共50页3.3.3.3.复方药理学的研究复方药理学的研究复方药理学的研究复方药理学的研究(1)(1)(1)(1)复方组成的复方组成的复方组成的复方组成的依据和合理性依据和合理性依据和合理性依据和合理性(2)(2)(2)(2)各组分在复方中的各组分在复方中的各组分在复方中的各组分在复方中的相互关系相互关系相互关系相互关系(3)(3)(3)(3)各组分对各组分对各组分对各组分对主要主要主要主要药效或毒副作用药效或毒副作用药效或毒副作用药效或毒副作

39、用的影响的影响的影响的影响,确定确定确定确定 组分间的组分间的组分间的组分间的拮抗和协同拮抗和协同拮抗和协同拮抗和协同,(4)(4)(4)(4)证明复方在证明复方在证明复方在证明复方在药效和毒副作用药效和毒副作用药效和毒副作用药效和毒副作用方面的优点。方面的优点。方面的优点。方面的优点。第25页/共50页三药效学研究基本方法三药效学研究基本方法三药效学研究基本方法三药效学研究基本方法 1 1 1 1 分类分类分类分类:100:100:100:1002 2 2 2 方法方法方法方法(1)(1)(1)(1)生理生理生理生理,生化生化生化生化,微生物微生物微生物微生物,免疫免疫免疫免疫,病理病理病理

40、病理(2)(2)(2)(2)体内体内体内体内:正常动物正常动物正常动物正常动物,病理模型病理模型病理模型病理模型 (遗传性高血压模型遗传性高血压模型遗传性高血压模型遗传性高血压模型,化学和物理性损伤模型化学和物理性损伤模型化学和物理性损伤模型化学和物理性损伤模型,转基因模型）转基因模型）转基因模型）转基因模型）体外体外体外体外:器官器官器官器官,组织组织组织组织,细胞细胞细胞细胞,(,(,(,(亚细胞组分亚细胞组分亚细胞组分亚细胞组分),),),),受体受体受体受体,酶酶酶酶,离子通道离子通道离子通道离子通道,基因等基因等基因等基因等相关程度依下列顺序增加相关程度依下列顺序增加相关程度依下列顺

41、序增加相关程度依下列顺序增加:分子模型分子模型分子模型分子模型 细胞器细胞器细胞器细胞器 器官器官器官器官 整体清醒动物整体清醒动物整体清醒动物整体清醒动物 第26页/共50页例例例例1.1.镇痛药镇痛药镇痛药镇痛药1.1.1.1.热刺激法热刺激法热刺激法热刺激法(1)(1)(1)(1)辐辐辐辐射射射射热热热热:小小小小型型型型聚聚聚聚光光光光灯灯灯灯照照照照射射射射大大大大,小小小小鼠鼠鼠鼠的的的的尾尾尾尾巴巴巴巴或或或或家家家家兔兔兔兔的的的的鼻部鼻部鼻部鼻部,以甩头和甩尾为指标以甩头和甩尾为指标以甩头和甩尾为指标以甩头和甩尾为指标.实验潜伏期实验潜伏期实验潜伏期实验潜伏期 -对照潜伏期对

42、照潜伏期对照潜伏期对照潜伏期 反应反应反应反应%=%=%=%=x100%x100%x100%x100%中断照射时间中断照射时间中断照射时间中断照射时间(2)(2)(2)(2)小小小小鼠鼠鼠鼠热热热热板板板板法法法法:55555555度度度度的的的的金金金金属属属属热热热热板板板板上上上上,以以以以踢踢踢踢腿腿腿腿,舔舔舔舔后后后后足足足足,跳跃作为指标跳跃作为指标跳跃作为指标跳跃作为指标,第27页/共50页例例例例1.1.镇痛药镇痛药镇痛药镇痛药2.2.2.2.电刺激法电刺激法电刺激法电刺激法(1)(1)(1)(1)齿齿齿齿髓髓髓髓刺刺刺刺激激激激法法法法:麻麻麻麻醉醉醉醉下下下下用用用用电电

43、电电钻钻钻钻在在在在牙牙牙牙髓髓髓髓上上上上打打打打孔孔孔孔,慢慢慢慢性性性性埋埋埋埋藏藏藏藏电电电电极极极极,不不不不同同同同强强强强度度度度电电电电刺刺刺刺激激激激,以以以以咀咀咀咀嚼嚼嚼嚼,舔舔舔舔舌舌舌舌,抬抬抬抬高高高高鼻鼻鼻鼻子子子子,头前伸头前伸头前伸头前伸,摆头等为指标摆头等为指标摆头等为指标摆头等为指标(2)(2)(2)(2)小鼠足跖刺激法小鼠足跖刺激法小鼠足跖刺激法小鼠足跖刺激法(3)(3)(3)(3)小鼠尾刺激法小鼠尾刺激法小鼠尾刺激法小鼠尾刺激法n n 第28页/共50页例例例例1.1.镇痛药镇痛药镇痛药镇痛药3.3.3.3.机械刺激法机械刺激法机械刺激法机械刺激法(1

44、)(1)(1)(1)大鼠尾尖部压痛法大鼠尾尖部压痛法大鼠尾尖部压痛法大鼠尾尖部压痛法(2)(2)(2)(2)小鼠尾根部压痛法小鼠尾根部压痛法小鼠尾根部压痛法小鼠尾根部压痛法4.4.4.4.化学刺激法化学刺激法化学刺激法化学刺激法(1)(1)(1)(1)钾钾钾钾离离离离子子子子透透透透入入入入:KCl KCl KCl KCl 皮皮皮皮下下下下注注注注射射射射，直直直直流流流流电电电电透透透透入入入入，以以以以缩腿，挣扎，扬爪为指标缩腿，挣扎，扬爪为指标缩腿，挣扎，扬爪为指标缩腿，挣扎，扬爪为指标(2)(2)(2)(2)醋醋醋醋酸酸酸酸扭扭扭扭体体体体:0.3%,0.3%,0.3%,0.3%,腹腹

45、腹腹腔腔腔腔注注注注射射射射,以以以以腹腹腹腹部部部部内内内内凹凹凹凹,躯躯躯躯干后腿伸张等为指标干后腿伸张等为指标干后腿伸张等为指标干后腿伸张等为指标.第29页/共50页例例例例1.1.镇痛药镇痛药镇痛药镇痛药药效评价药效评价药效评价药效评价1 1 1 1量效关系量效关系量效关系量效关系,ED,ED,ED,ED 50505050 和和和和EDEDEDED 95 95 95 952 2 2 2呼吸抑制的剂量和呼吸抑制的剂量和呼吸抑制的剂量和呼吸抑制的剂量和LDLDLDLD505050503 3 3 3依赖性实验依赖性实验依赖性实验依赖性实验,判断麻醉还是非麻醉性镇痛药判断麻醉还是非麻醉性镇痛药

46、判断麻醉还是非麻醉性镇痛药判断麻醉还是非麻醉性镇痛药4 4 4 4非麻醉性镇痛药应作解热实验非麻醉性镇痛药应作解热实验非麻醉性镇痛药应作解热实验非麻醉性镇痛药应作解热实验,判断是否解热镇痛药判断是否解热镇痛药判断是否解热镇痛药判断是否解热镇痛药5 5 5 5非麻醉性镇痛药的阳性对照药为吗啡非麻醉性镇痛药的阳性对照药为吗啡非麻醉性镇痛药的阳性对照药为吗啡非麻醉性镇痛药的阳性对照药为吗啡,哌替啶等哌替啶等哌替啶等哌替啶等6 6 6 6麻醉性镇痛药的阳性对照药为阿司匹林或扑热息痛麻醉性镇痛药的阳性对照药为阿司匹林或扑热息痛麻醉性镇痛药的阳性对照药为阿司匹林或扑热息痛麻醉性镇痛药的阳性对照药为阿司匹林

47、或扑热息痛第30页/共50页例例例例2 2 2 2 抗肝炎药抗肝炎药抗肝炎药抗肝炎药 1.1.1.1.急性肝损伤模型急性肝损伤模型急性肝损伤模型急性肝损伤模型（GPTGPTGPTGPT和和和和GOTGOTGOTGOT升高，病理形态改变升高，病理形态改变升高，病理形态改变升高，病理形态改变)(1)(1)(1)(1)四四四四氯氯氯氯化化化化碳碳碳碳模模模模型型型型:CClCClCClCCl4 4 4 4 代代代代谢谢谢谢生生生生成成成成 CClCClCClCCl3 3 3 3自自自自由由由由基基基基,引引引引起起起起膜膜膜膜脂脂脂脂质质质质过过过过氧氧氧氧化化化化并和生物大分子进行共价结合并和生物

48、大分子进行共价结合并和生物大分子进行共价结合并和生物大分子进行共价结合,引起肝细胞损伤引起肝细胞损伤引起肝细胞损伤引起肝细胞损伤.(2)(2)(2)(2)D-D-D-D-半半半半乳乳乳乳糖糖糖糖胺胺胺胺模模模模型型型型:D-D-D-D-半半半半乳乳乳乳糖糖糖糖胺胺胺胺与与与与肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞内内内内UDPUDPUDPUDP结结结结合合合合,形形形形成成成成UDP-UDP-UDP-UDP-半半半半乳乳乳乳糖糖糖糖胺胺胺胺复复复复合合合合物物物物,引引引引起起起起UTP UTP UTP UTP 耗耗耗耗竭竭竭竭,导导导导致致致致RNARNARNARNA和和和和蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合

49、合成成成成受受受受阻阻阻阻,糖和磷脂代谢障碍糖和磷脂代谢障碍糖和磷脂代谢障碍糖和磷脂代谢障碍,Ca,Ca,Ca,Ca+内流增加内流增加内流增加内流增加,最后引起细胞死亡。最后引起细胞死亡。最后引起细胞死亡。最后引起细胞死亡。(3)(3)(3)(3)扑扑扑扑热热热热息息息息痛痛痛痛模模模模型型型型：过过过过量量量量扑扑扑扑热热热热息息息息痛痛痛痛经经经经P450P450P450P450代代代代谢谢谢谢成成成成半半半半醌醌醌醌类类类类毒毒毒毒性性性性代代代代谢谢谢谢产产产产物，与生物大分子进行共价结合物，与生物大分子进行共价结合物，与生物大分子进行共价结合物，与生物大分子进行共价结合,引起肝细胞损

50、伤引起肝细胞损伤引起肝细胞损伤引起肝细胞损伤.第31页/共50页例例例例2 2 2 2 抗肝炎药抗肝炎药抗肝炎药抗肝炎药2 2 2 2.慢性肝损伤模型慢性肝损伤模型慢性肝损伤模型慢性肝损伤模型 （1 1 1 1）慢慢慢慢性性性性四四四四氯氯氯氯化化化化碳碳碳碳肝肝肝肝损损损损伤伤伤伤模模模模型型型型：肝肝肝肝损损损损伤伤伤伤和和和和肝肝肝肝纤纤纤纤维维维维化化化化并并并并存。存。存。存。（2 2 2 2）免免免免疫疫疫疫性性性性肝肝肝肝损损损损伤伤伤伤模模模模型型型型：丙丙丙丙酸酸酸酸杆杆杆杆菌菌菌菌加加加加脂脂脂脂多多多多糖糖糖糖可可可可导导导导致致致致单单单单核核核核细细细细胞胞胞胞和和和