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1、遗传病的诊断预防治疗第1页，共36页，编辑于2022年，星期三第一节 病史、症状和体征w一、病史w1、家族史：准确性，全面性w2、婚姻史：婚龄、次数、配偶、近亲w3、生育史：育龄、子女数及健康状况、w 流产、死产和早产史（如异常，了w 解产伤、窒息、病毒、致畸剂等）第2页，共36页，编辑于2022年，星期三w二、症状和体征w相同性w特异性：外貌、身体发育、体重增长、w 智力增进、性发育、肌张力、w 哭声 w加强诊断：实验室检查；辅助器械检查.第3页，共36页，编辑于2022年，星期三第二节 系谱分析w一、目的：区分遗传方式、遗传异质性、w 及表型相似遗传病。w二、注意事项：w1、系谱的系统性、
2、完整性和可靠性wa、三代以上；b、有关人员，尤其关键人员逐个查询；c、有否近亲婚配；d、有无死胎、流产史；e、不合作，假情况；f、必要时实验室，辅助器械检查。第4页，共36页，编辑于2022年，星期三w2、延迟显性、外显不全不能误认为隐性w3、新基因突变不能误认为隐性w4、显、隐性相对性w例如：HbS 临床水平：ARw 细胞水平：中间型显性w 分子水平：共显性第5页，共36页，编辑于2022年，星期三X染色体染色体Y染色体染色体13号染色体号染色体18号染色体号染色体21号染色体号染色体第三节 细胞遗传学检查第6页，共36页，编辑于2022年，星期三13号染色体号染色体21号染色体号染色体细胞
3、遗传学检查细胞遗传学检查第7页，共36页，编辑于2022年，星期三w指征：1、智能发育不全、生长迟缓或伴有其w 他先天畸形者；w 2、夫妇之一有染色体异常；w 3、家族中已发现染色体异常或先天畸w 形个体；w 4、34岁以上高龄孕妇；第8页，共36页，编辑于2022年，星期三w 5、多发性流产妇女及其丈夫；w 6、原发闭经和男女性不孕症者；w 7、两性内外生殖器畸形者第9页，共36页，编辑于2022年，星期三第四节 基因产物分析酶和蛋白质的分析第10页，共36页，编辑于2022年，星期三上上上上海海海海：1981198119871987年年年年对对对对284,396284,396名名名名新新新
4、新生生生生儿儿儿儿进进进进行行行行PKUPKU筛筛筛筛查查查查，查查查查出出出出PKUPKU患患患患儿儿儿儿1515名名名名，高高高高苯苯苯苯丙丙丙丙氨氨氨氨酸血症酸血症酸血症酸血症4 4名。名。名。名。生物化学检查生物化学检查苯丙酮尿症苯丙酮尿症,PKU酶活性检查酶活性检查PAH肝脏肝脏血液滤片法血液滤片法FeCl3显色反应显色反应苯丙酮酸苯丙酮酸,绿色绿色尿样尿样第11页，共36页，编辑于2022年，星期三第五节 基因诊断基因诊断的优点不受细胞类型限制，不考虑基因表达与否；而生化检查必须在基因表达后方可实行。概念即利用DNA重组技术在分子水平上检测人类遗传病的基因缺陷以诊断遗传病第12页，
5、共36页，编辑于2022年，星期三一 基因诊断的原理w核酸分子杂交：互补核酸序列可在一定w 条件下特异结合成双链。w 必要条件：必要条件：特异探针w一、基因探针：w目的基因互补序列w探针来源：基因组探针w 逆转录cDNA探针w 人工合成寡核苷酸探针第13页，共36页，编辑于2022年，星期三Southern印迹杂交印迹杂交-+二 常用基因诊断技术第14页，共36页，编辑于2022年，星期三RFLP连锁分析连锁分析镰状细胞贫血镰状细胞贫血(HbS)：第第57位密码子位密码子 A A A A A A S S S S S SMstMstMstMst:CCTNAGGCCTNAGGCCTNAGGCCTN
6、AGG 1.2 1.2 Kb Kb 0.2Kb 0.2Kb1.40 1.40 KbKb1.20 Kb1.20 Kb0.20 Kb0.20 Kb A A A A:CCTG:CCTG:CCTG:CCTGA A A AGGAGGGAGGGAGGGAG S S S S:CCTG:CCTG:CCTG:CCTGT T T TGGAGGGAGGGAGGGAG第15页，共36页，编辑于2022年，星期三ASO斑点杂交斑点杂交1986年年，胡胡流流清清等等基基于于点点突突变变原原理理，用用寡核苷酸探针进行基因诊断。寡核苷酸探针进行基因诊断。正常探针正常探针正常探针正常探针突变探针突变探针突变探针突变探针PKUP
7、KU，ARAR第16页，共36页，编辑于2022年，星期三wPCRw变性（92-95；1）w复性（40-60；1）w延伸（72；1.5）第17页，共36页，编辑于2022年，星期三w单链构象多态性分析（单链构象多态性分析（SSCP）w碱 基微小差异DNA构象差异w电泳迁移率差异灵敏检出突变1 2 3 4 5a b1：正常人：正常人 2,4,5：纯合体患者：纯合体患者 3：杂合体：杂合体(2的弟弟的弟弟)左为泳动变位模式：左为泳动变位模式：a 正常人；正常人；b 纯合体患者纯合体患者第18页，共36页，编辑于2022年，星期三 遗传病的治疗w一、手术疗法：切除、修补 替换病损组织或器官w二、药物
8、疗法：补其所缺w 去其所余第19页，共36页，编辑于2022年，星期三羊羊羊羊水水水水中中中中甲甲甲甲基基基基丙丙丙丙二二二二酸酸酸酸含含含含量量量量增增增增高高高高，胎胎胎胎儿儿儿儿可可可可能能能能患患患患甲甲甲甲基基基基丙丙丙丙二二二二酸酸酸酸症症症症，会会会会引引引引起起起起新新新新生生生生儿儿儿儿发发发发育育育育迟迟迟迟缓缓缓缓和和和和酸酸酸酸中中中中毒毒毒毒，应应应应在在在在出出出出生生生生前前前前和和和和出出出出生生生生后后后后给给给给母母母母体体体体和患儿注射大量和患儿注射大量和患儿注射大量和患儿注射大量VBVB1212。药物治疗药物治疗w w出生前治疗出生前治疗出生前治疗出生前
9、治疗第20页，共36页，编辑于2022年，星期三患患患患儿儿儿儿甲甲甲甲状状状状腺腺腺腺功功功功能能能能低低低低下下下下，应应应应给给给给予予予予甲甲甲甲状状状状腺腺腺腺素素素素终终终终生生生生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。服用，以防患儿智能和体格发育障碍。服用，以防患儿智能和体格发育障碍。服用，以防患儿智能和体格发育障碍。w w症状前治疗症状前治疗症状前治疗症状前治疗药物治疗药物治疗第21页，共36页，编辑于2022年，星期三w三、饮食疗法三、饮食疗法w四、基因治疗四、基因治疗基因治疗（gene therapy）是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到
10、治疗目的。w禁其所忌第22页，共36页，编辑于2022年，星期三w w体体体体细细细细胞胞胞胞基基基基因因因因治治治治疗疗疗疗：使使使使患患患患者者者者症症症症状状状状消消消消失失失失或或或或得得得得到到到到缓缓缓缓解，但有害基因仍能传给后代。解，但有害基因仍能传给后代。解，但有害基因仍能传给后代。解，但有害基因仍能传给后代。基因治疗的基本方式基因治疗的基本方式第23页，共36页，编辑于2022年，星期三w w生生生生殖殖殖殖细细细细胞胞胞胞基基基基因因因因治治治治疗疗疗疗：可可可可根根根根治治治治遗遗遗遗传传传传病病病病，使使使使有有有有害害害害基因不再在人群中散布。基因不再在人群中散布。基
11、因不再在人群中散布。基因不再在人群中散布。w w体体细细胞胞基基因因治治疗疗：使使患患者者症症状状消消失失或或得得到到缓解，但有害基因仍能传给后代。缓解，但有害基因仍能传给后代。基因治疗的基本方式基因治疗的基本方式第24页，共36页，编辑于2022年，星期三基因置换（gene replacement）基因修正（gene correction）基因修饰（gene augmentation）又称基因添加基因失活（gene inactivation）策略策略第25页，共36页，编辑于2022年，星期三“自杀基因自杀基因”疗法疗法第26页，共36页，编辑于2022年，星期三“自杀基因自杀基因”疗法疗法
12、第27页，共36页，编辑于2022年，星期三“自杀基因自杀基因”疗法疗法第28页，共36页，编辑于2022年，星期三“自杀基因自杀基因”疗法疗法第29页，共36页，编辑于2022年，星期三目的基因的转移方法目的基因的转移方法w w物理方法物理方法物理方法物理方法w w化学方法化学方法w w膜融合法膜融合法膜融合法膜融合法w w受体载体转移法受体载体转移法受体载体转移法受体载体转移法w w同源重组法同源重组法同源重组法同源重组法(homologous recombination)w w病毒介导转移法病毒介导转移法病毒介导转移法病毒介导转移法第30页，共36页，编辑于2022年，星期三反转录病毒载
13、体DNA病毒介导载体：DNA病毒包括腺病毒、SV40、牛乳头瘤病毒、疱疹病毒等最常用于人类的是莫洛尼（Mooney）鼠白血病病毒（murine leukemia virus;Mo-MLV）第31页，共36页，编辑于2022年，星期三地方伦理小组地方伦理小组地方生物地方生物安全小组安全小组NIHRACHGTSFDA 考虑治疗程序的特点，考虑治疗程序的特点，用于基因转移的生物制品的用于基因转移的生物制品的产品质量控制和鉴定产品质量控制和鉴定 考虑治疗方案对受治患考虑治疗方案对受治患者和大众的安全性，对患者者和大众的安全性，对患者预期疗效和潜在危险相比较预期疗效和潜在危险相比较临床基因治疗方案临床基
14、因治疗方案基因治疗的临床应用基因治疗的临床应用第32页，共36页，编辑于2022年，星期三基因治疗的临床应用基因治疗的临床应用Ashanti de SilvaAshanti de SilvaAshanti Ashanti was was the the first first patient patient to to be be treated treated with with gene gene therapy.therapy.v vInjections repeated 7 times in first 10.5 monthsInjections repeated 7 times in
15、 first 10.5 monthsv vADA:1%25%ADA:1%25%第33页，共36页，编辑于2022年，星期三基因治疗的临床应用基因治疗的临床应用v乙型血友病乙型血友病OO薛京伦薛京伦薛京伦薛京伦(复旦大学复旦大学复旦大学复旦大学)OO 反转录病毒载体反转录病毒载体反转录病毒载体反转录病毒载体OO1991,1991,皮肤成纤维细胞皮肤成纤维细胞皮肤成纤维细胞皮肤成纤维细胞OOFactor IX:5%Factor IX:5%第34页，共36页，编辑于2022年，星期三w导入基因的持续表达导入基因的持续表达w导入基因的高效表达导入基因的高效表达w安全性问题安全性问题存在的问题及解决方法存在的问题及解决方法第35页，共36页，编辑于2022年，星期三思考题：思考题：遗传病的诊断可从哪些方面入手？遗传病的诊断可从哪些方面入手？以酶和蛋白质的分析为例，简述基因产物分析的基本过程。以酶和蛋白质的分析为例，简述基因产物分析的基本过程。常用基因诊断的技术有哪些？简述常用基因诊断的技术有哪些？简述PCR的原理及过程。的原理及过程。基因治疗中目的基因的转移方法有哪些？原理如何？基因治疗中目的基因的转移方法有哪些？原理如何？基因治疗中存在的问题及解决方法？基因治疗中存在的问题及解决方法？第36页，共36页，编辑于2022年，星期三