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1、xxxx 年卫生资格内科主治医师强化讲义年卫生资格内科主治医师强化讲义HBV 在正常免疫功能的感染者引起急性病变;在异常免疫功能者那么发生慢性肝炎和慢性肝病。HBV 不是致细胞病变性(cytopathogenic)病毒，HBV 感染后须经宿主的免疫应答引起病变，并使疾病进展。(1)免疫因素：肝炎病毒感染时对病毒抗原的免疫应答与病毒消除和发病机制相关。HBV 感染时，对外膜抗原的体液抗体应答利于去除血液中的病毒颗粒;对核壳和复制酶抗原的细胞免疫应答去除病毒，也损害肝细胞。病毒免疫去除和肝组织免疫损伤对在肝细胞外表的病毒抗原所引起宿主的细胞免疫应答，一般认为是肝细胞损伤的决定因素。细胞免疫应答表现
2、单个核细胞在肝组织中的浸润，继以不同程度的组织破坏;组织破坏也与体液免疫相关，可由于反响抗体、抗体和补体、或免疫复合物的形成和在组织内的沉积。肝炎病毒感染持续的原因是对病毒抗原的免疫应答低下，常由于病毒变异后的免疫逃逸;新生儿免疫耐受在 HBV 感染持续中起重要作用医学教育网。CHB(慢性乙型肝炎)病人的大量致敏淋巴细胞进入肝内，外周血仅能局部反映发生在肝内的免疫过程，有复制的比无复制的病人，肝内 CD4/CD8 细胞比率显著较高，提示原位的辅助-诱导性 CD4 T细胞，可能经 HBcAg 激活，正调节 CD8 CTL 的细胞毒活性。活动性病变中别离的 Th 细胞克隆，近 70%是 Th1 细
3、胞;而 PBMC 中的仅 4%。肝内隔室的 CD4 细胞群中的 Th1 密度越大，所产生 IFN 的水平越高，细胞毒活性也越强。肝内的炎症环境中的抗原刺激可能有利于这些细胞的扩增。Th1 细胞参与 CHB 的肝细胞损伤机制。一种特异免疫反响的起始是 T 细胞受体复合体对靶抗原的识别。T 细胞受体复合物(淋巴细胞膜上的 TCR 与 CD3 结合物)还包括抗原提呈细胞或靶细胞外表的抗原和 MHC 决定簇。HBV 核壳抗原的核壳蛋白表位只是经细胞内处理的、816 个氨基酸的一小段寡肽(表位肽)。CD4 T 细胞的识别部位大致在 HBc/eAg 肽的 AAl-25 和AA61-85 表位;CD8 CT
4、L 识别的序列区未充分界定，不同种族、不同MHC 型感染者的不同亚群的 T 细胞，在核壳抗原氨基酸序列上的识别表位有差异。IgG-抗-HBc 可局部掩蔽 HBcAg 表达，抗 HBc 抑制CTL 对 HBV 靶抗原的识别，是使 HBV 感染持续的因素之一。抗 HBc可抑制对肝细胞的细胞毒效应，由母亲被动输入的抗HBc 亦可发生同样的作用。由 APC(抗原提呈细胞)提呈的抗原寡肽/HLA-复合体可直接与CD4 T 细胞 CD4/HLA-分子的 2-结构区相结合，从而限定效应与靶细胞之间相互作用的特异性。活动性肝病的病人的肝细胞膜有较强的 HLA-I 表达，可更有效的向 T 细胞提供核壳寡肽。同样
5、，APC 中抗原肽与 HLA-结合形成复合体，提呈于细胞外表。Th 细胞用其外表的 CD4 分子去探测 APC 外表的 HLA-，用其TCR 去探测沟中的互补抗原肽，这是 CD4 Th 细胞的识别过程。TCR 与肽/HLA 复合体之间的结合不稳定，须 CD4 分子与 HLA-的 2 区段结合、CD8 分子与 HLA-I 的 3 区段结合，形成立体结构才能保持。TCR 与复合体之间必要的接触时间。此外，这些细胞都产生细胞黏附分子，细胞间的粘连加强了细胞间的反响。以 MHC(主要组织相容性复合体)表达的免疫遗传学根底是限定HBV 感染开展的重要因素，可以解释对 HBV 易感的种族差异。HBV 感染
6、者中 HLA 定型与临床经过的相关性已有不少报告，但尚无一致的意见。与 HBV 感染病变慢性活动正相关的 HLA 定型有 A3-B35、A29、A2、B8、B35、DR3、DR7，负相关的有 B5、B8、DQwl、DR2 和DR5。细胞因子在细胞间传递免疫信息，相互间形成一个免疫调节的细胞因子网络，通过这一网络进行细胞免疫应答。急性肝炎时在感染局部有 IFN 诱生，感染肝细胞释放 IFN 至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性肝炎时由浸润的单个核细胞或其他非实质细胞原位释放的细胞因子，在免疫应答、细胞增殖和纤维化中起作用。Th 产生 IL-2 和表达 IL-2R，是调节细胞免疫和体液免疫
7、的中心环节。在慢性肝炎和慢性肝病，IL-2 产生减少，参加外源性 IL-2亦不能纠正，提示 IL-2R 的表达亦降低，对已减少的 IL-2 也不能充分利用，因而不能充分激活 T 细胞增殖，在 CHB 和肝衰竭尤其显著。IL-2 诱导产生淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)功能也降低。干扰素：急性肝炎时感染肝细胞释放 IFN 至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性 HBV 感染时产生 IFN 的能力降低，肝衰竭病人的最低，病人血清中存在诱生IFN 的抑制因子。肿瘤坏死因子：主要由单核巨噬细胞产生，TNF-可能增强多种黏附分子的表达，引起炎症和细胞毒效应。TNF-可能毒害细胞自身、尤其可能激活细胞毒性免疫细胞。转化生长因子：因能使正常的成纤维细胞的表型发生转化而命名，活化的 T、B 细胞可产生较大量的 TGF。一般而言，TGF对间质的细胞起刺激作用;而对上皮的细胞起抑制作用。在 CHB 病人的 PBMC(周围血单核细胞)中参加 TGF-1：对HBcAg 刺激产生的 IFN-和抗 HBc 有明显抑制作用;降低 HBcAg 刺激的 PBMC 增殖。TGF-对抗原特异或非特异、细胞或体液免疫，其抑制作用并无明显区别;对 T 细胞、B 细胞和单核细胞都能抑制;也能抑制 HLA-I 限制的 CTL，对 HBV 感染肝细胞的细胞毒活性。