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1、附件 1药品托付生产质量协议指南2023 年版一、目的和范围为标准药品托付生产，确保药品质量安全，指导、监视药品 上市许可持有人以下简称持有人和受托药品生产企业以下 简称受托方履行药品质量保证义务，通过签订药品托付生产质 量协议以下简称质量协议落实药品治理法律法规及药品生产 质量治理标准规定的各项质量责任，保证药品生产全过程持续符 合法定要求，特制定本指南。本指南适用于持有人和受托方签订质量协议。二、法律法规依据中华人民共和国药品治理法中华人民共和国疫苗治理法中华人民共和国药品治理法实施条例药品注册治理方法药品生产监视治理方法药品生产质量治理标准其他药品相关法律、法规、规章、技术标准和标准三、
2、工作要求一根本要求质量协议双方应当遵守药品治理的法律法规和技术标准要 11 求，履行药品生产质量治理标准以下简称 GMP规定的相关权利和义务，以及质量协议的各项规定，并各自依法担当相应的法律责任。质量协议应当具体规定持有人和受托方的各项质量责任，并 规定持有人依法对药品生产全过程中药品的安全性、有效性、质 量可控性负责。双方应当建立有效的沟通机制，在质量协议中确定技术质量直接联系人，准时就质量协议执行过程中遇到的问题进展沟通。 当变更把握、偏差、检验结果超标/检验结果超趋势、质量投诉等方面工作消灭争议时，双方应当准时开展沟通协调，确保在合法依规、风险可控的范围内妥当解决，沟通结果应当以书面的形
3、式进展记录，并经双方签字确认后保存。质量协议的起草应当由持有人和受托方的质量治理部门及相关部门共同参与，其技术性条款应当由具有制药技术、检验专 业学问和生疏 GMP 的主管人员拟订。质量协议应当在双方协商全都的前提下，由双方的法定代表 人或者企业负责人企业负责人可以托付质量负责人签署后生 效。二持有人要求持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的 安全性、有效性、质量可控性负责，不得通过质量协议将法定只 能由持有人履行的义务和责任托付给受托方担当。质量协议签订前，持有人应当对受托方的生产条件技、术水平和质量治理状况进展考察，确认受托方是否具有受托生产的条件和能 力，是否持续符合GMP
4、 以及托付生产产品的生产质量治理要求考， 察通过后向受托方供给托付生产药品的技术和质量文件。托付生产期间，持有人应当对受托生产的全过程进展指导和 监视，催促受托方持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的 药品，定期对受托方的质量治理体系进展审核，负责托付生产药 品的上市放行。三受托方要求受托方应当严格执行质量协议，确保托付生产药品遵守GMP，依据国家药品标准和经药品监视治理部门核准的注册标准和生产工艺进展生产，负责托付生产药品的出厂放行。其药品名称、剂型、规格、生产工艺、原辅料来源、直接接触药品的包 装材料和容器、包装规格、标签、说明书、批准文号等应当与持 有人持有的药品批准证明文件载明内容和
5、注册核准内容一样。受托方应当乐观协作持有人承受审核，并依据全部审核觉察 的缺陷，实行订正和预防措施落实整改。四、具体要求一厂房、设施与设备质量协议应当规定持有人对受托方的生产条件、质量治理情 况进展具体审核，审核内容不限于：1. 厂房设施和设备等生产条件和力量是否满足国家药品标准和经药品监视治理部门核准的药品注册标准和生产工艺的要 求。2. 受托方是否已依据托付生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的报告。产品共线生产风险评估报告需经持有人审核批准。二物料与产品质量协议应当规定由持有人进展物料供给商的选择、治理和 审核，供给商应当符合国家药品
6、监视治理局制定的生产质量治理 标准以及关联审评审批有关要求。持有人应当将合格供给商名目 供给应受托方，经受托方审核合格后，纳入受托方合格供给商目 录，用于受托方入厂时的核对验收。质量协议应当明确规定持有人或者受托方负责物料的选购， 持有人可以依据需要，托付受托方进展物料选购，但应当在质量协议中进展商定。质量协议应当明确规定持有人或者受托方负责物料的验收、 取样、留样、检验和放行。任何一方在检验和放行完成后，均应 当将检验报告书和物料放行审核单以复印件或者其他方式移交给另一方。基于对产品质量把握的评估，另一方是否需要再行检验，应当在质量协议中进展商定。质量协议应当明确规定受托方负责成品的检验，必
7、需保证完 成成品的全检。检验完成后应当将检验报告书以复印件或者其他 方式移交给持有人。质量协议和双方质量治理体系文件应当明确如何确保仓储 治理符合相应的要求，包括标签信息准确无误，以及为防止混淆、 过失、污染和穿插污染而实行的防护措施。质量协议应当明确物料和产品运输过程及储存方的责任、储 存条件的维护措施，明确双方职责，确保物料和产品运输过程中 质量可控。三确认与验证质量协议应当规定只有在受托方完成必要确实认和验证包 括厂房设施、设备和公用系统等并到达预期结果时，才能进展 产品的生产工艺验证。受托方工艺验证和清洁验证的方案和报告 必需经双方审核批准。四文件治理为确保受托方能够全面了解产品的生产
8、工艺、质量特性等， 持续稳定地生产出符合预定用途的产品，质量协议应当规定持有人必需向受托方供给必要的技术资料，包括但不限于如下文件如为复印件，应当逐页或者骑缝加盖持有人公章：1. 药品注册证书；2. 经药品监视治理部门核准的生产工艺、质量标准、说明书 和标签；3. 药品注册申报时原辅料、包装材料、中间体、成品的质量 标准及检验标准操作程序；4. 企业内控质量标准；5. 省级药品监视治理部门备案的药品说明书和包装标签样稿；6. 与清洁验证相关的产品毒性数据资料等。受托方应当依据持有人供给的文件资料，依据企业现有的生产技术条件和质量治理状况制定相应的托付生产技术文件，文件必需经双方审核批准。技术文
9、件包括但不限于：原辅料、包装材料、中间体、成品的质量标准；产品生产工艺规程；空白批生产 记录、批包装记录、批检验记录等。质量协议应当明确持有人与受托方均应当按GMP 要求保存全部与托付生产品种直接相关的生产质量文件和记录。双方应当 对托付生产品种建立掩盖全过程的 GMP 文件体系，用于实际生产全过程把握，防止消灭职责穿插或者职责不清、文件系统遗漏 等问题导致不能对全过程有效实施 GMP。质量协议应当明确如何在符合GMP 要求下确保全部记录和文件可便利随时查询，如何在受控程序下进展文件复制。五生产治理质量协议或者受托方质量治理体系文件中应当对受托产品 的生产日期、产品批号、有效期的编制方法进展规
10、定。持有人应当对托付生产的全过程进展指导和监视，确保受托 方能够依据注册工艺生产出符合注册标准的产品，尽可能避开出 现任何偏离工艺规程和操作规程的偏差。受托方对受托产品进展返工、重加工和回收活动必需制定针对性的返工、重加工和回收标准操作程序，文件须经双方审核批 准，实际操作时应当提前告知持有人并得到书面批准前方可操作。六质量把握与质量保证1. 质量把握试验室治理（1） 取样质量协议应当明确规定由持有人或者受托方负责原辅料、包装材料、中间产品、成品的取样。（2） 检验质量协议如规定原辅料、包装材料和中间产品的检验由受托方完成时，受托方应当进展检验方法学的验证、转移或者确认， 验证、转移或者确认方
11、案和报告应当经持有人审核批准。成品必需由受托方依据注册批准的方法进展全项检验。（3） 检验结果超标OOS和检验结果超趋势OOT 质量协议应当规定，任何一方检验觉察的与托付生产产品相关的检验结果超标和检验结果超趋势，应当依据各自处理程序进 行处理，并马上通知对方，处理过程中产生的文件记录应当以复 印件或者其他方式移交给对方，以便对产品质量问题进展分析和 处理。（4） 留样质量协议应当明确持有人或者受托方进展留样，留样的储存条件和数量必需符合 GMP 要求。留样地点、治理责任应当予以明确。受托方进展成品、物料原辅料、与药品直接接触的包装 材料留样包括：留样方法和取样数量等都必需经持有人审 核批准。
12、2. 物料和产品放行协议中应当明确规定持有人应当配备质量受权人，负责产品的最终上市放行。持有人不得将产品的上市放行工作授权给受托 方完成。受托方负责产品的出厂放行。物料的放行可以由持有人授权给受托方的质量治理部门完成，也可在质量协议中进展商定。3. 持续稳定性考察质量协议应当明确规定持有人或者受托方负责持续稳定性考察工作。当由受托方负责时，持续稳定性考察方案和报告必需 经双方审核批准。任何一方所进展的稳定性考察数据和评价结果均应准时告知对方，评价应当包括与历史批次包括：注册申报批次、其他 受托方生产的批次等的数据比照和分析，以便准时觉察稳定性不良趋势。4. 变更把握持有人作为责任主体，要依据国
13、家药品监视治理局的规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的 影响。持有人和受托方应当依据药品治理法律法规规章和技术规 范开展变更。任何一方进展可能影响药品质量的变更应当准时书 面告知对方。质量协议应当规定双方均须建立变更把握程序，明确发生变更时的工作措施；应当规定托付生产产品相关变更的风险程度由持有人评估确定，受托方在变更实施前应当经持有人审核批准。5. 偏差处理质量协议应当规定受托方在生产质量治理活动中发生的偏差应当依据偏差处理程序进展处理。受托方应当评估与受托生产产品相关的全部偏差对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，可依据偏差的性质、范围及对产品质量的影响程度实施
14、分类治理，并将拟实行的订正预防措 施报告持有人。偏差处理报告应当经持有人审核批准。6. 订正和预防措施。质量协议应当规定与托付生产产品相关的因偏差、检验结果超标、投诉、变更和产品质量回忆分析觉察的问题等需要进展调 查并实行必要的订正和预防措施，调查的深度与形式应当与风险 级别相适应，订正和预防措施应当经持有人审核批准。7. 供给商的评估和批准质量协议应当规定由持有人对全部生产用物料的供给商进行质量审核，建立合格供给商档案；受托方建立合格供给商名目， 必要时受托方可以参与质量审核过程。8. 产品质量回忆分析质量协议应当明确规定持有人或者受托方依据GMP 要求进行产品质量回忆分析，分析报告应当经持
15、有人审核批准。七投诉和不良反响报告质量协议应当明确规定，持有人应当建立药物戒备体系，依据要求开展药物戒备工作。持有人和受托方应当经常考察本单位的药品质量、疗效和不良反响，觉察疑似不良反响的，应当准时依据要求报告。质量投诉由持有人负责，受托方应当帮助协作， 受托方在收到投诉后，应当准时告知持有人。八托付生产与托付检验质量协议应当规定受托方不得将产品转包给其他企业进展 生产。质量协议应当规定任何一方涉及原辅料、包装材料、中间产品和成品的托付检验都必需符合药品法律法规和 GMP 等要求， 受托方将检验工程托付第三方检验时，应当经持有人审核批准。九产品发运与召回质量协议应当规定发运的具体承运方，如涉及
16、托付第三方运 输，应当符合GMP 及相关法律法规和标准性文件的要求，并经持有人批准，产品发运过程中的产品质量由持有人负责。持有人应当建立药品召回体系，制定药品召回治理程序，需要进展药品召回时，由持有人负责召回工作，受托方应当协作。十自检质量协议应当规定，受托方在自检活动中觉察的与受托产品相关的缺陷和实行的订正和预防措施，应当准时向持有人报告。十一其他1. 质量协议应当列明双方具体的企业信息，包括：企业名称、 药品生产许可证编号、统一社会信用代码、住宅经营场所、生产地址及生产车间或者生产线、邮政编码等；2. 质量协议应当列明双方具体的企业关键人员信息，包括： 法定代表人、企业负责人、生产负责人、
17、质量负责人、质量受权 人的姓名、职务、联系 、邮箱等，便于双方的沟通沟通。3. 质量协议中应当明确规定持有人负责将药品生产销售、上 市后争辩、风险治理等状况依据规定进展年度报告，负责建立并 实施药品追溯制度、实施短缺药品停产报告，受托方应当帮助配 合。4. 持有人与受托方至少需要签订托付协议和质量协议。托付 协议是持有人托付受托方进展药品生产的商业性协议，明确双方 各自的权利和义务。质量协议是药品托付与受托生产关系所涉及 各方主体之间有关如何在 GMP 合规状况下生产药品的全面商定，重点在于满足法律法规规章等合规要求和监管机构的监管要 求，必需能保证双方有效履行药品质量保证义务。质量协议不是 商业性协议，通常不包括一般的商业条件，如保密性、定价和成 本、交货条款、有限责任或者损坏赔偿等。5. 质量协议应当有版本和变更历史记录，对历次变更内容进 行概述。