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1、系统性硬化症诊疗指南概述系统性硬化症systemicsclerosis，SSc是一种罕见的自身免疫病，特征性的表现为皮肤和内脏器官的纤维化以及微血管病变。SSc主要可以分为局限性皮肤型 SSclcSSc和布满性皮肤型SScdcSSc，此外还有无皮肤硬化的硬皮病sinescleroderma和重叠综 合征overlapsyndrome。由于该病发病率低，临床表现简单多样，有 内脏器官受累者预后偏差，因此对该病的诊治布满挑战。病因和流行病学SSc 的病因简单，目前认为环境因素、遗传易感性以及表观遗传学因素均有参与。与其他自身免疫病类似，SSc 也与 HLA 的多态性相关，目前认为 HLA-DBQ1
2、-0501 与抗着丝点抗体ACA相关，而HLA-DRB1-1104 和 DPB1-1301 均与抗拓扑异构酶抗体相关。除 HLA 之外，一些易感基因例如STAT4、BANK1 等也与疾病发生相关。易感个体在外界刺激例如感染、化学物质、内分泌因素的作用下，诱发 了免疫反响，从而导致血管病变并最终导致成纤维细胞的活化和纤维 化的发生。SSc 目前在世界范围内的患病率为 1/10000，女性多见。我国尚缺乏明确的流行病学数据。原创内容侵权必究临床表现系统性硬化症常以雷诺现象起病。疾病早期可能会合并胃食管反流。随着病程的进展，患者渐渐消灭皮肤肿胀及硬化，并可伴皮肤色素转变，包括色素冷静或色素脱失。lc
3、SSc 的皮肤硬化范围为四肢远端和面颈部，假设消灭四肢近端肘、膝关节近端或躯干受累，则定义为dcSSc。除皮肤受累之外，SSc 患者常会伴有关节痛及肌痛等病症，并可消灭指端溃疡和毛细血管扩张。此外，SSc 患者可能会消灭多个内脏器官受累。其中呼吸系统较易受累，主要表现为肺间质纤维化和肺动脉高 压。SSc 患者的消化系统表现多样，包括胃食管反流、胃窦血管扩张症、腹痛、腹泻、便秘、大便失禁等。少数患者可能会消灭肾危象，主要表现为急性肾功能不全，并且常合并高血压。心脏受累可表现为心包积 液、心脏传导系统特别，个别患者可消灭心肌受累。神经系统方面，外周神经系统受累多见，例如三叉神经病变、四周神经病变等
4、，罕见中枢神经受累。CREST 综合征为一种特别亚型的 SSc，临床表现包括钙质沉积calcinosis、雷诺现象Raynaud phenomenon、食管功能障碍esophagealdysfunction、指趾硬 化sclerodactyly和毛细血管扩张telangiectasia。此类患者常伴抗着丝点抗体ACA阳性。体格检查用改进的112-1。Rodnan 皮肤评分来评估患者皮肤硬化的程度图注：皮肤评分定义以评估部位最重而计算，如：5 个手指评分 0-5=5 分0 分：完全正常的皮肤1 分：皮肤增厚、轻度硬化2 分：皮肤中度硬化不能提起3 分：皮肤重度硬化不能移动图 112-1SSc 患
5、者皮肤改进的 Rodnan 评分示意图关心检查1. 试验室检查95以上的SSc 患者有抗核抗体ANA阳性，其特异性的抗体主要包括抗着丝点抗体ACA、抗拓扑异构酶SCL-70抗体和抗RNA 聚合酶抗体。其中ACA 多见于 lcSSc 患者。抗 SCL-70 抗体多见于 dcSSc 患者，并易合并肺间质病变。抗RNA 聚合酶抗体阳性患者发生肾危象及合并肿瘤的风险相对较高。2. 肺功能检查肺功能检查有助于 SSc 患者合并肺间质病变或肺动脉高压时的病情评估，通常会建议患者定期检测肺功能，包括肺的容量、通气功能和弥散功能。早期肺间质病变患者肺功能检查主要表 现为弥散功能下降，进展期后可消灭限制性通气功
6、能障碍。肺动脉高压患者行肺功能检查也可表现为限制性通气功能障碍及弥散功能减退。3. 影像学检查胸部高区分 CTHRCT有助于诊断 SSc 患者的肺间质病变。系统性硬化症肺间质病变的主要病理类型为非特异性间质性肺炎NSIP，HRCT 主要表现为双肺近胸膜部位的网格影、磨玻璃影和牵拉性支气管扩张，晚期患者可表现为“蜂窝肺”。上消化道造影可有助于诊断食道运动障碍或食道扩张等。 超声心动图有助于推断心脏病变，例如心包积液、心肌受累和肺动脉高压等。对于临床高度疑心肺动脉高压的患者，建议行右心导管检查以明确诊断。对于怀疑心肌受累的患者，可考虑行心肌核磁共振检查。4. 甲褶微循环SSc 患者可有特征性的甲褶
7、微循环特别， 主要表现为存在毛细血管管腔的扩大，或者毛细血管密度的减低，伴或不伴有微出血。在 2023 年 ACR/EULARSSc 的分类标准中，已将甲褶微循环特别列入其中。诊断表 112-1 为 2023 年 ACR/EULAR 公布的 SSc 的分类标准，当评分总和大于等于 9 分时，即可以分类诊断为 SSc。表 112-12023 年 ACR/EULARSSc 分类标准条目亚条目权重/得分双手手指皮肤增厚并超过掌指关9节远端充分标准手指皮肤硬化仅计最高分手指肿胀2手指硬化远4于掌指关节，但近于近段指间关节指端损伤PIP 远端指端溃疡2指端凹陷型瘢3痕毛细血管扩张2甲褶微循环特别2肺动脉
8、高压和或肺间质病变雷诺现象SSc 相关自身抗体抗着丝点抗体、抗 SCL-70 抗体、抗 RNA 聚合酶抗体，最高得 3 分肺动脉高压2肺间质病变23抗着丝点抗体3抗 SCL-70 抗体抗 RNA 聚合酶抗体鉴别诊断SSc 的鉴别诊断主要需考虑针对皮肤受累、血管病变和脏器受累的相应鉴别。从皮肤病变角度来说，需要和其他会引起皮肤或皮下组织纤维化的病变进展鉴别，例如硬肿病、嗜酸性筋膜炎、某些浸润性病变以及化学物质或毒物所导致的硬皮病样综合征等。血管病变则需和其他可引起雷诺现象的疾病、四周血管病变以及血管炎进展鉴别。此外，该病还需和其他自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、炎性肌病、类风
9、湿关节炎等鉴别。甲褶微循环检查可区分出原发性雷诺现象，因此可能会有助于早期系统性硬化症的鉴别。最终，需要指出的是，有约 20的 SSc 患者会合并有其他结缔组织病，在此状况下诊断其他结缔组织病并不能排解对系统性硬化症的诊断。治疗SSc 患者的治疗需考虑到 SSc 的分类、疾病病程和内脏受累状况。鉴于 SSc 患者内脏受累多发生于疾病早期，因此尽早对 SSc 患者进展评估和治疗并进展规律随访有助于改善患者的预后。针对SSc 不同临床状况的治疗推举如下。1. 皮肤或肌肉骨关节病变者，对于早期布满性皮肤硬化的 SSc 患首先推举的药物为甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯，也可考虑应用小剂量激素泼尼松 1015m
10、g/d，对于更严峻病变的患者也可考虑应用口服环磷酰胺。近期的争辩结果说明，托珠单抗可能有助于改善的皮肤硬化评分。对于皮肤色素转变，目前还缺乏有效治疗手段。SSc 患者2. 肺间质病变口服或静脉使用环磷酰胺仍旧是SSc 患者合并肺间质病变治疗的首选。近年来，由于系统性硬化症肺部病变SLS-争辩结果的发表，吗替麦考酚酯愈来愈多用于该类患者的一线治疗。此外，也可以考虑应用硫唑嘌呤。治疗的最终目标应当是患者肺功能的稳定。对于免疫抑制剂治疗失败的快速进展有器官衰竭风险的患者，可考虑在有资质的临床中心进展造血干细胞移植。3. 雷诺现象和指端溃疡对于 SSc 相关的雷诺现象，首先推举二氢吡啶类的钙离子拮抗剂
11、例如硝苯地平。 5-磷酸二酯酶抑制剂也有助于削减雷诺现象的发生。对于严峻雷诺现象，还可以考虑应用静脉前 列环素类药物。对于指端溃疡患者，首先推举静脉前列环素类药物。5-磷酸二酯酶抑制剂以及内皮素受体拮抗剂波生坦也有助于削减发溃疡。4. 肺动脉高压SSc 肺动脉高压的治疗药物主要包括5-磷酸二酯酶抑制剂西地那非，他达拉非、内皮素受体拮抗剂波生坦、安 立生坦、马西生坦、持续静脉依前列醇。对于病情严峻者，可考虑 联合药物治疗。5. 硬皮病肾危象血管紧急素转换酶抑制剂 ACEIs仍旧为目前硬皮病肾危象治疗的首选。 当临床疑诊肾危象时，建议应马上考虑应用 ACEIs 药物，并尽快将患者血压降至正常，同时
12、避开低血压。对于病情严峻患者，必要时需考虑透析支持。鉴于多项争辩证明糖皮质激素的应用会增加肾危象的风险，因此SSc 患者在应用糖皮质激素时应亲热监测患者的血压和肾功能。6. 胃肠道病变对于 SSc 合并胃食管反流或者食道溃疡的患者，推举应用质子泵抑制剂。而对于合并胃肠动力障碍的患者，推举应用促胃肠动力药物。在合并小肠细菌过度生长的患者中，可考虑连续、轮换使用口服抗生素。此外，在养分不良患者中需考虑乐观养分支持。7. 其他病变 对于心脏受累的患者，假设考虑心肌存在炎症则应赐予免疫抑制治疗。此外，需考虑关于心功能不全的对症治疗。关于皮下钙化，治疗可考虑应用双磷酸盐类药物、螯合剂，严峻者可考虑手术切
13、除。诊疗流程图 112-2临床疑诊系统性硬化症是否符合2023 年否考虑其他诊断ACR/EULARSSc 分类标准是诊断 SSc评估病情：改进Rodnan 评分、肺功能、胸部HRCT、超声心动图、消化道造影等依据受累脏器的状况进行相应的治疗每 36 个月评估病情，期间监测药物的安全性图 122-2系统性硬化症SSc的诊治流程参考文献1 DentonCP,KhannaD.SystemicSclerosis.La ncet,2023,390:1685-1699.原创内容 侵权必究2 vandenHoogenF,KhannaD,FransenJ,etal.2023classificationcrit
14、eria forsystemicsclerosis:anAmericancollegeofrheumatology/European leagueagainstrheumatismcollaborativeinitiative.AnnRheumDis,201 3,72(11):1747-1755.3 Kowal-BieleckaO,LandewR,AvouacJ,etal.EULARrecommendationsforthetre atmentofsystemicsclerosis:areportfromtheEULARSclerodermaTrialsan dResearchgroup(EUSTAR).AnnRheumDis,2023,68(5):620-628.4 Kowal-BieleckaO,FransenJ,AvouacJ,etal.UpdateofEULARrecommendations forthetreatmentofsystemicsclerosis.AnnRheumDis,2023,76(8):1327- 1339.原创内容 侵权必究