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1、腓骨肌萎缩症诊疗指南2023 年版腓骨肌萎缩症概述腓骨肌萎缩症Charcot-Marie-Tooth disease，CMT是一组遗传性四周神经病。目前已觉察的致病基因达 60 余种。其主要特点为慢性进展性、长度依靠的运动及感觉神经病，最常见表现为下肢起病的、缓慢进展的肢体远端肌肉萎缩， 无力和感觉缺失。依据上肢运动神经传导速度主要分为髓鞘型和轴索型。依据遗传方式、临床表现以及电生理，CMT 主要亚型包括 CMT1-4 以及 CMTX。此外还有 CMT5-7、dHMN远端型遗传性运动神经病、HNPP遗传压迫易感四周神经病。在每个亚型中，不同字母代表不同基因突变如 CMT1A，CMT1B。病因和
2、流行病学CMT 为一组由不同基因突变导致的四周神经病。这些基因编码的蛋白表达于四周神经的髓鞘或轴索，突变导致四周神经髓鞘形成缺陷或轴索功能特别。CMT 的总体发病率约为 40/100 000，发病率在人种间无明显差异。遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁隐性遗传等。常见的突变基因包括 PMP22，MPZ，GJB1，MFN2。常见的亚型为 CMT1，CMT2，CMTX。CMT1 为常染色体显性遗传的脱髓鞘性 CMT，其中 CMT1A 为最常见的 CMT 亚型占4050，其突变基由于PMP22；CMT1B 占 CMT1 的 35，其突变基由于 MPZ。X 连锁隐性遗传的 CM
3、TX1 为第 2 常见的 CMT 亚型占 10，其突变基由于 GJB1。CMT2 为轴干脆 CMT，其中常见的突变基因包括 MFN2占CMT2 的 20、MPZ占 CMT2 的 5、NEFL 和 GDAP1 等。CMT4 为常染色体隐性遗传的脱髓鞘性 CMT，其最常见的突变基由于 GDAP1。PMP22 重复、GJB1 突变、PMP22 缺失、MPZ 突变、MFN2 突变这5 种亚型占全部CMT 的92。临床表现CMT 的主要临床表现为下肢远端为主，并渐渐向近端进展的肢体肌肉萎缩、无力及感觉丧失。常见临床表现为运动力气不如同龄人，跑步困难，易扭脚，足下垂，小腿腓肠肌萎缩形似“鹤腿”；查体可觉察
4、弓形足、锤状趾，远端肢体为主的无力萎缩，深感觉减退。患者通常 20 岁前起病，缓慢进展，疾病后期可能严峻影响活动，但很少导致完全残疾，也不影响正常寿命。但有些特别类型可能起病早且严峻：如 Dejerine-Sottas 综合征患者婴儿期起病，导致低张力的软婴、运动发育迟滞等。少数 CMT 可有四周神经病以外的其他表现：CMTX1 型可有卒中样发作伴 MRI 白质可逆性病变；CMT5 型伴锥体束征；CMT6 型伴视神经萎缩；CMT7 型伴色素性视网膜炎。关心检查1. 电生理检查 电生理检查对于区分脱髓鞘性和轴干脆神经病格外重要，同时可以检测是否有临床下的感觉神经受累，有助于 CMT 的分型；此外
5、，节段性运动神经传导检测在脱髓鞘型 CMT 与 CIDP 的鉴别中也有重要作用。均匀的神经传导速度减慢上肢运动神经传导速度38m/s提示脱髓鞘型 CMTCMT1 以及 CMT4，而神经传导速度正常或轻度减慢正中或尺神经运动传导速度 38m/s、伴有复合肌肉动作电位及感觉动作电位波幅降低提示 CMT2。当上肢的运动神经传导速度位于2545m/s 的中间值时，需要警觉CMTX1。脱髓鞘型CMT 的运动神经传导速度通常均匀减慢，假设消灭明显的波形离散、传导阻滞通常提示CIDP 可能性大。但在 MPZ 基因突变的 CMT1B 中，间或会消灭传导阻滞；CMTX1中，有时可有不对称的传导速度减慢，可有明显
6、的波形离散甚至传导阻滞。2. 遗传学检查 基因检测对于 CMT 的诊断和分型格外重要。鉴于 PMP22、MPZ、GJB1 及 MFN2 基因突变在 CMT 中占 90以上，故可以依据患者的临床和电生理特征选择可能相关的基因进展一代测序检测。随着高通量测序技术的普及，对于常染色体显性的脱髓鞘性四周神经病，可首先承受 MLPA 技术进展PMP22 基因重复突变的检测，假设阴性再选择高通量测序方法对更多相关基因进展检测。3. 神经病理检查 随着基因检测方法应用，绝大多数疑诊病例无需进展神经活检。但当临床及肌电图不典型时，可通过神经活检来帮助鉴别诊断。诊断CMT 的诊断依靠临床表现和体格检查、电生理检
7、查及基因检测。对于缓慢进展的肢体远端肌肉无力萎缩、弓形足、伴或不伴有轻度感觉特别，电生理提示感觉运动性四周神经病的患者，无论有无阳性家族史，需考虑到遗传性四周神经病，特别是 CMT。基因检测是确诊 CMT 及进展分型的核心手段。鉴别诊断1. CMT 主要需要与一些累及四周神经的其他遗传性疾病相鉴别，如 Krabbe 脑白质养分不良、异染性脑白质养分不良、线粒体病、遗传性痉挛性截瘫和遗传性共济失调等。它们除具有四周神经病以外，还有神经系统其他部位和非神经组织器官受累的表现，而 CMT 较少有四周神经以外的其他系统受累。另一些以四周神经受累为主的遗传性病，如远端遗传性运动神经病 dHMN、Refs
8、um 病、家族性淀粉样变性、巨轴索神经病和遗传性压迫易感四周神经病等，需要在临床和电生理检查根底上，选择必要的生化检验、神经活检病理和基因检测来加以鉴别。此外，还需要与远端型肌病和下运动神经元综合征如脊肌萎缩症相鉴别， 肌电图及必要的肌肉活检病理及基因检测有助于鉴别诊断。2. CMT 需要与获得性四周神经病相鉴别，如 CIDP慢性炎性脱髓鞘性多发神经根四周神经病、副蛋白血症相关四周神经病，轴干脆如中毒、代谢相关四周神经病和多灶运动神经病等。CMT 通常在青少年或幼年起病，起病年龄晚需警觉获得性四周神经病。CMT 多起病隐匿、数年内缓慢加重，而获得性四周神经病多病程较短。查体觉察弓形足、锤状趾、
9、鹤腿病症提示 CMT 可能性大。脱髓鞘型 CMT 的运动神经传导速度通常均匀减慢，假设消灭明显的波形离散、传导阻滞，通常提示 CIDP 可能性大。CMT 的脑脊液蛋白可轻度上升，但假设明显上升如1g/L则需考虑 CIDP 等获得性四周神经病可能。治疗目前，CMT 的治疗主要是支持治疗，没有改善疾病的特异性药物。适当的支持治疗能够显著改善患者的生活质量。1. 康复治疗 标准的康复治疗能够延缓疾病造成的功能障碍如关节畸形等， 维持更好的生活功能和姿势。支具鞋等可改善行走步态。2. 外科矫形治疗 对于严峻的骨骼畸形，特别如高足弓、锤状趾畸形，手术矫形可能有益。3. 尽量避开使用可能加重 CMT 的药
10、物 如长春碱、胺碘酮、硼替佐米、铂类、氨苯砜、来氟米特、呋喃妥因、甲硝唑、司他夫定、他克莫司、沙利度胺、扎西他滨等。4. 遗传询问与产前诊断 CMT 类型众多，基因确诊后建议遗传询问，明确病因及家系成员风险。对于严峻致残的类型，在家属充分知情、征求意见后，可考虑再次生育时进展产前诊断。诊疗流程图 17-1图 17-1腓骨肌萎缩症CMT诊疗流程缩写：HSN.遗传性感觉自主神经病；FAP.家族性淀粉样变性四周神经病；MCV. 运动神经传导速度；HMN.遗传性运动神经病参考文献1 PareysonD,MarchesiC.Diagnosis,naturalhistory, andmanagemento
11、f Charcot-Marie-Tooth disease. Lancet Neurol, 2023,8:654-667.2 Rossor AM, Polke JM, Houlden H, Reilly MM. Clinical implications of genetic advances in Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Rev Neurol, 2023,9:562-571.3 Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ, et al. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol, 2023,69:22-33.