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1、NSAID相关性相关性胃肠粘膜胃肠粘膜(zhnm)损伤的防治损伤的防治刘玉兰刘玉兰(yln)北京大学人民医院消化科北京大学人民医院消化科第一页，共五十五页。NSAIDsNon-steroidalanti-inflammatorydrugs第二页，共五十五页。肿瘤(zhngli)外科(wik)血管(xugun)NSAIDS风湿呼吸心内目前NSAIDs广泛用于临床广泛用于临床所涉及的学科所涉及的学科:消化神经第三页，共五十五页。让阿司匹林(s p ln)更广泛地服务于大众美国(mi u)迈阿密大学 Hennekens教授第四页，共五十五页。NSAIDs广泛用于临床广泛用于临床(lnchun)但副作
2、用大大限制了其使用但副作用大大限制了其使用第五页，共五十五页。Frilling:未使用的重要(zhngyo)原因 担心其不良反应风 险效 益2004ESC抗血小板制剂(zhj)专家共识第六页，共五十五页。每5000例接受阿司匹林治疗(zhlio)的患者中，会出现1例呕血病例但阿司匹林每治疗1000例患者(hunzh)，每年就会阻止19例严重血管事件的发生2004ESC抗血小板制剂专家(zhunji)共识弊利第七页，共五十五页。主要主要(zhyo)副作用副作用糜烂性食道炎糜烂性食道炎糜烂性胃炎糜烂性胃炎:半数内镜下半数内镜下消化性溃疡消化性溃疡:10-25%上消化道出血上消化道出血:1-2%下消
3、化道损伤下消化道损伤(snshng)及出血及出血第八页，共五十五页。NSAID users are at risk of reflux esophagitisReflux esophagitis LA Grades AD.Photos reproduced with permission from Professor G TytgatAvidan et al 2001Reflux esophagitis:the presence of definite mucosal breaks or metaplasia of the esophagus,visible under endoscopy.A
4、mong patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis,the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.ABCD第九页，共五十五页。NSAID-associated peptic ulcerationThe majority of patients develop some gastric erosions after each doseof a non-selective NSAID.Approximately 1530%of NSAID users develop end
5、oscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent.COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAIDs,but patients with risk factors or those who also use low-dose aspirin remain at risk.Photo reproduced from the Interactive Atlas o
6、f GastroenterologyHawkey&Skelly 2002;Laine 1996;Silverstein et al 2000第十页，共五十五页。致致 病病 机机 制制第十一页，共五十五页。NSAID对胃粘膜的损伤对胃粘膜的损伤(snshng)机制机制局部作用局部作用(zuyng):渗透到粘膜上皮细渗透到粘膜上皮细胞内胞内系统作用系统作用:花生(hu shn)四烯酸前列腺素COX生理病理炎症12阿斯匹林第十二页，共五十五页。NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤(snshng)临床特点临床特点p内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛无症
7、状或无痛1536%以并发症起病以并发症起病58%一项低剂量一项低剂量Aspirin无消化道症状无消化道症状志愿者内镜结志愿者内镜结果果发现发现(fxin)糜烂或溃疡病变占糜烂或溃疡病变占48%pPU以胃溃疡为多以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃疡潜在的致命性出血性溃疡第十三页，共五十五页。NSAIDs导致胃粘膜损伤高危导致胃粘膜损伤高危(o wi)(o wi)因素因素高危因素高危因素危险增加危险增加(倍数倍数)年龄年龄65岁岁2.53.5高剂量高剂量/多种多种NSAID（NSAID+Aspirin）24同用抗凝药（同用抗凝药（warfarin）3同用激素同用激素2溃疡病史溃疡病史/近期出现溃疡
8、并发症近期出现溃疡并发症10服用服用NSAID者增加者增加46倍胃肠道损伤倍胃肠道损伤(snshng)的风的风险险Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39第十四页，共五十五页。NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤(snshng)(snshng)风险风险1.用药时间用药时间好发阶段：治疗好发阶段：治疗(zhlio)最初的最初的3个月个月1月内危险指数月内危险指数9.8，且剂量依赖性，且剂量依赖性1月危险指数月危险指数2.8长期使用长期使用发生率增加发生率增加第十五页，共五十五页。NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤(snshng)(snshng)风险
9、风险2，剂型，剂型(jxng)胃肠外给药（肌注，肛栓剂）胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶肠溶AspirinAspirin片剂片剂剂型(jxng)并不能改变其胃粘膜损害危险第十六页，共五十五页。争议(zhngy)!剂量(jling)增加是否加重不良反应？第十七页，共五十五页。NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤(snshng)(snshng)风险风险3，剂量，剂量(jling)剂量与危险指数正相关剂量与危险指数正相关高剂量倍常规剂量，风险增加高剂量倍常规剂量，风险增加低剂量低剂量Aspirin也可发生也可发生第十八页，共五十五页。低剂量低剂量Aspirin的安全性的安全性？p观察观察903903例心血
10、管疾病例心血管疾病长期长期(chngq)(chngq)服用服用Aspirin患者患者p低剂量低剂量 75 75225mg/d225mg/dp平均随访平均随访4545月月n上消化道出血住院上消化道出血住院41例例(4.5%)n危险因素危险因素有有PU或或UGI出血史出血史(RR3.1)Aspirin剂量剂量100mg/d(RR1.8)n安全因素安全因素同时同时(tngsh)服用抑酸药服用抑酸药(RR0.22)同时服用硝酸盐类药物同时服用硝酸盐类药物(RR0.73)Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53第十九页，共五十五页。We
11、il et al 1995Aspirin,aloneorwithanotherNSAID,increasestheriskofupperGIcomplicationsRelative risk Aspirin,75 mgonce dailyAspirin,150 mgonce dailyAspirin,300 mgonce dailyNSAIDsAspirin+otherNSAIDs012345678第二十页，共五十五页。NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤(snshng)(snshng)风险风险4.4.NSAIDNSAID药物种类药物种类(zhngli)(zhngli)非选择性非选择性吲哚美辛吲
12、哚美辛、布洛芬布洛芬、Aspirin有选择性有选择性美洛西康、尼美舒利美洛西康、尼美舒利高选择性高选择性COX-2抑制剂昔布类抑制剂昔布类第二十一页，共五十五页。非选择性非选择性NSAIDs发生发生GI损伤损伤(snshng)风险风险药物药物相对风险相对风险（RRRR）吲哚美辛吲哚美辛2.25萘普生萘普生1.83双氯芬酸双氯芬酸1.73吡罗西康吡罗西康1.66布洛芬布洛芬1.43美洛西康美洛西康1.24Ann Rheum Dis 2004；637：59第二十二页，共五十五页。COX-2抑制剂抑制剂n随机对照临床试验荟萃分析随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的风险低于传统的NSAID特别是
13、严重的致死性的特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少并发症危险性明显减少心血管事件心血管事件(shjin)风险增加（罗非昔布，塞来昔风险增加（罗非昔布，塞来昔布）布）心肌梗塞、血管栓塞心肌梗塞、血管栓塞潜在预防结肠腺瘤发展潜在预防结肠腺瘤发展第二十三页，共五十五页。COX-2抑制剂抑制剂2006年年9月美国月美国(miu)FDA公告指出公告指出:NSAIDs基本上都基本上都有有潜在的心血管风险潜在的心血管风险消化道出血风险消化道出血风险n罗非昔布（万洛）撤出市场罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险心血管风险nFDA要求药物说明书注明要求药物说明书注明塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，
14、加上警告黑框塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告样的黑框警告第二十四页，共五十五页。Laine et al gastrol2004,127(2)Risk of peptic ulceration is similar between non-selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirinplacebon=410aspirinn=406rofecoxib+aspirinn=3
15、99ibuprofenn=400Cumulative incidence of ulcers(%)*p0.001 versusplacebo+aspirin024681012141618*第二十五页，共五十五页。COX1-COX2COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害缺陷小鼠无胃粘膜损害给予非选择性给予非选择性NSAID产生粘膜损害产生粘膜损害研究研究;正常人胃肠粘膜有正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达表达(biod)COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎选择性选择性COX2抑制剂可加重抑制剂可加重界限(jixin)不清国外医学(yxu)内科分册2002,243,1120第二十六
16、页，共五十五页。NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤(snshng)(snshng)风险风险5.Hp与与NSAID相互独立的危险因子，两因素共存显著增相互独立的危险因子，两因素共存显著增加加(zngji)消化性溃疡出血的危险性（消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）倍）根除根除Hp期望预防消化性溃疡复发期望预防消化性溃疡复发根除根除Hp对长期服用对长期服用NSAID者有益处，但不者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发足以预防其相关溃疡病复发Maastricht Maastricht-2005共识共识(n sh)(n sh)第二十七页，共五十五页。HP阳性(yngxng)有用药史HP阳性(yngxng
17、)无用药史HP阴性(ynxng)有用药史HP阴性无用药史PU的发生率各50Barkin J.Am J Med 1998,105(5A),22S-27S根据HP感染及NSAID用药第二十八页，共五十五页。Huang et al 2002H.pylori infectionandNSAIDusesynergisticallyincreasetheriskofpepticulcer diseasePatients with peptic ulcer(%)NSAID userscontrols100804020060H.pylori-positiven=180H.pylori-negativen=20
18、5H.pylori-positiven=127H.pylori-negativen=149第二十九页，共五十五页。怎样(znyng)预防副作用？?患者(hunzh)一定要用吗？心内医生(yshng)消化医生第三十页，共五十五页。预防预防(yfng)NSAIDs的副作用的副作用第三十一页，共五十五页。攻击因子攻击因子胃酸胃酸(wisun)/胃蛋白酶胃蛋白酶幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染NSAID吸烟吸烟 防御因子防御因子 粘液粘液(zhn y)(zhn y)-碳酸氢盐碳酸氢盐屏障屏障 粘膜屏障粘膜屏障 粘膜血流粘膜血流 前列腺素前列腺素 上皮细胞新生上皮细胞新生攻击因子攻击因子(ynz)(ynz)
19、增强增强防御因子减弱防御因子减弱攻击因子增强攻击因子增强+防御因子减弱防御因子减弱第三十二页，共五十五页。格格言言无酸便无溃疡无酸便无溃疡(kuyng)。无酸，无无酸，无Hp,便无溃疡。便无溃疡。NSAID溃疡溃疡消化性溃疡病因认识消化性溃疡病因认识(rnshi)的演变的演变第三十三页，共五十五页。胃酸在胃酸在NSAID引起引起(ynq)的损伤的损伤起主要作用起主要作用因此控酸是治疗和防止因此控酸是治疗和防止NSAID相关的胃肠道副反应的关键相关的胃肠道副反应的关键有效有效(yuxio)(yuxio)的酸控制对非甾体类抗炎药相关的酸控制对非甾体类抗炎药相关的副作用的控制至关重要的副作用的控制至
20、关重要第三十四页，共五十五页。1，胃粘膜保护剂，胃粘膜保护剂:米索前列醇米索前列醇2，抑酸剂，抑酸剂:PPI及及H2R拮抗剂拮抗剂3，根除，根除(gnch)HP4，COX2抑制剂替代抑制剂替代NSAIDs第三十五页，共五十五页。常用(chn yn)抑酸药 H2-受体拮抗剂：H2RA（Histamine-2ReceptorAntagonists)西米替丁、雷尼替丁西米替丁、雷尼替丁法莫替丁、尼扎替丁法莫替丁、尼扎替丁质子泵抑制剂：PPI（ProtonPumpInhibitors）奥美拉唑、兰嗦拉唑奥美拉唑、兰嗦拉唑爱索镁拉唑爱索镁拉唑泮妥拉泮妥拉唑、拉贝拉唑唑、拉贝拉唑第三十六页，共五十五页。循
21、证医学循证医学(yxu)结果结果112112个临床随机对照试验结果荟萃分个临床随机对照试验结果荟萃分析析药物药物相对风险相对风险95%CI95%CIPPI0.090.020.47MisoprostalMisoprostal0.380.020.65COX-2抑制剂抑制剂0.490.380.65循证医学循证医学(yxu)(yxu)不支持不支持H H2 2RARAArch Intern Med 2005；165：189.第三十七页，共五十五页。传统传统(chuntng)(chuntng)NSAIDs NSAIDs 和和COX-2COX-2抑制剂比较？抑制剂比较？传统传统NSAIDsNSAIDs1.抗
22、炎镇痛效果好抗炎镇痛效果好2.经济经济3.NSAIDs相关性相关性GI病病风险增加风险增加4.心血管事件心血管事件(shjin)也也有？有？5.NSAIDs对心血管有对心血管有保护作用？保护作用？Aspirin?选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂1.存在存在(cnzi)相关性相关性GI风风险下降险下降2.抗炎镇痛效果不如传抗炎镇痛效果不如传统统NSAIDs3.心血管事件风险增加心血管事件风险增加4.价格昂贵，用在高危价格昂贵，用在高危组组第三十八页，共五十五页。1,立即(lj)停用停用NSAID，常规剂量及疗程，常规剂量及疗程PPi2,情况情况(qngkung)不允许可换用特异性不允许可换用特
23、异性COX2抑制剂抑制剂3,不能停用不能停用NSAID，常规选用，常规选用(xunyng)PPi（H2R效果差）效果差）4,同时检测同时检测HP，并根除，并根除5,溃疡愈合后溃疡愈合后,如不能停用如不能停用NSAID，常规选用，常规选用PPi或米索前列醇或米索前列醇NSAID溃疡的预防溃疡的预防第三十九页，共五十五页。长期长期NSAID争议争议(zhngy)PPI预防预防长期用长期用NSAID的溃疡高危人群；的溃疡高危人群；既往溃疡病史、既往溃疡病史、同时用抗凝药或激素同时用抗凝药或激素(js)高龄或严重伴随病高龄或严重伴随病常规选用常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。或米
24、索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。已明确(mngqu)的:Seager&Hawkey 2001 第四十页，共五十五页。1,非选择性非选择性:COX1，COX2抑制作用抑制作用2,COX2选择性抑制剂选择性抑制剂:吡洛昔康等，但并未减低出血吡洛昔康等，但并未减低出血3,COX2特异性抑制剂特异性抑制剂:Celecoxib,Rorecoxib阿司匹林对心脑血管的预防作用阿司匹林对心脑血管的预防作用(zuyng)主要为主要为COX1的抑制，不能被更安全的的抑制，不能被更安全的COX2选择性抑制剂选择性抑制剂替代替代NSAIDS第四十一页，共五十五页。ACCF AHA ACGACCF AHA AC
25、G联合专家联合专家(zhunji)(zhunji)共识共识 2008 2008年年1010月月第四十二页，共五十五页。对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的患者，所有对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的患者，所有其他其他NSAID(NSAID(包括包括COX2COX2阻断剂阻断剂)都增加消化道溃疡和都增加消化道溃疡和出血出血(ch xi)(ch xi)风险；风险；长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件风险，一长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件风险，一般应限制在般应限制在81mg/81mg/日以下；日以下；消化道出血高危患者应使用消化道出血高危患者应使用PPIPPI，有溃疡病史者应，有溃疡病史
26、者应接受检查评估，在开始抗血小板治疗前进行抗接受检查评估，在开始抗血小板治疗前进行抗HpHp治疗；治疗；第四十三页，共五十五页。以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血风以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血风险，且疗效不如阿司匹林联合险，且疗效不如阿司匹林联合PPIPPI；不论是预防还是不论是预防还是(hi shi)(hi shi)治疗阿司匹林等治疗阿司匹林等NSAIDNSAID所致消化所致消化道损伤，均首选道损伤，均首选PPIPPI（兰索拉唑和奥美拉唑），（兰索拉唑和奥美拉唑），PPIPPI优优于米索前列醇、硫糖铝或于米索前列醇、硫糖铝或H2H2受体拮抗剂；受体拮抗剂；心血管医生、消
27、化科医生及社区医生应当紧密合作，心血管医生、消化科医生及社区医生应当紧密合作，对于需要抗血小板治疗的患者，评价其缺血和出血风对于需要抗血小板治疗的患者，评价其缺血和出血风险。险。第四十四页，共五十五页。NSAIDs致下消化道致下消化道粘膜粘膜(zhnm)损伤损伤心内医生心内医生(yshng)重视不够！重视不够！消化医生重视消化医生重视(zhngsh)不够！不够！第四十五页，共五十五页。NSAID常常常常可可以以(ky)导导致致下下消消化化道道的的溃溃疡、狭窄、结肠炎和加重炎症性肠病。疡、狭窄、结肠炎和加重炎症性肠病。主要是由小肠镜和大肠镜的检查发现。主要是由小肠镜和大肠镜的检查发现。常发生于右
28、侧大肠常发生于右侧大肠NSAID对对大大肠肠有有利利有有弊弊，它它可可以以降降低低肠肠癌的发生率，促进结肠息肉萎缩癌的发生率，促进结肠息肉萎缩如果停用药物可以使溃疡修复。如果停用药物可以使溃疡修复。第四十六页，共五十五页。41例胶囊例胶囊(jionn)内镜研究，内镜研究，21例例NSAID使用者使用者小肠溃疡小肠溃疡71；对照组；对照组10在在 一一 项项 调调 查查 研研 究究 中中，15例例 长长 期期 服服 用用(fyn)NSAID有有47患有小肠溃疡。患有小肠溃疡。在在一一项项大大于于700例例的的研研究究中中，有有8.4的的患患者者存在小肠溃疡（对照组存在小肠溃疡（对照组0.6p0.
29、01）长期用药易发生长期用药易发生TsengCC,MedicalclinicsofNorthAmerica,2000;84(5):1330-1341.Graham DY.J Gastrol hepatol 2005,3,55-9第四十七页，共五十五页。其机制不明：其机制不明：但是前列腺素的抑制将不是主要原因。但是前列腺素的抑制将不是主要原因。药物药物(yow)在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制。主要致病机制。出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环氧出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环氧化酶影响血小板的凝血机制。化酶影响血小板的凝血机制。D
30、avid Bjorkman。J Med.1998;105(5A):17S21S.Euro JGastroenterology&Hepatol 2002,14:11771178第四十八页，共五十五页。three-hithypothesisNSAIDsNSAIDs酸性酸性(sun xn)(sun xn)成分直接损伤膜磷脂成分直接损伤膜磷脂损伤线粒体损伤线粒体细胞细胞(xbo)能量耗竭、大量自由基产生能量耗竭、大量自由基产生破坏细胞间结构完整性破坏细胞间结构完整性肠道粘膜通透性增加肠道粘膜通透性增加黏膜黏膜(ninm)屏障受损屏障受损第四十九页，共五十五页。NSAIDs小肠粘膜小肠粘膜(zhnm)损
31、伤损伤1.小肠溃疡小肠溃疡2.小肠出血小肠出血3.蛋白质丢失性肠病蛋白质丢失性肠病4.回肠吸收回肠吸收(xshu)功能障碍、肠通透性升高功能障碍、肠通透性升高服用服用NSAIDsNSAIDs患者患者(hunzh)(hunzh)，胃镜检查未发现胃黏膜损伤，胃镜检查未发现胃黏膜损伤,如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症,应注意是否存在应注意是否存在NSAIDsNSAIDs相关性肠病相关性肠病！第五十页，共五十五页。预防预防(yfng):COX2抑制剂抑制剂英国英国:8076例使用例使用NSAIDs的患者随机的患者随机(suj)双盲双盲1年后下消出血年后下消出血消炎痛
32、消炎痛:0.9%COX2抑制剂抑制剂0.41%(ROFECOXIL)第五十一页，共五十五页。NSAIDs相关性肠病的防治相关性肠病的防治(fngzh)n停用停用NSAIDs症状和组织学改变可在几天内改善症状和组织学改变可在几天内改善n缺乏疗效缺乏疗效(lioxio)确切药物和循证医学资料确切药物和循证医学资料？水杨酸制剂水杨酸制剂有一定效果有一定效果SASP、新型、新型5-ASA制剂制剂？皮质激素皮质激素？硫糖铝硫糖铝？抗菌素抗菌素无治疗意义无治疗意义甲硝唑甲硝唑抑制线粒体的氧化磷酸化抑制线粒体的氧化磷酸化第五十二页，共五十五页。NSAIDs相关性相关性GI病防治策略病防治策略(cl)评估潜在
33、评估潜在(qinzi)危险因素危险因素心血管事件（心血管事件（CV）的高危人群？）的高危人群？NSAIDs相关性相关性GI病的高危人群？病的高危人群？严格用药适应证严格用药适应证是否需要服是否需要服NSAID？疗程？疗程？剂量？剂量？根据相关风险制定相对安全有效方案根据相关风险制定相对安全有效方案(fng(fng n)n)降低相关降低相关GIGI并发症的风险并发症的风险第五十三页，共五十五页。谢谢(xi xie)！第五十四页，共五十五页。内容(nirng)总结NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治。心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）。*。国外医学内科分册2002,243,1120。无酸，无Hp,便无溃疡。循证医学结果112个临床随机对照试验结果荟萃分析。5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用(xunyng)PPi或米索前列醇。以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血风险，且疗效不如阿司匹林联合PPI。41例胶囊内镜研究，21例NSAID使用者小肠溃疡71第五十五页，共五十五页。