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1、NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治相关性胃粘膜损伤的防治抑酸还是抑酸还是(hi shi)(hi shi)胃粘膜保护？胃粘膜保护？吴斌吴斌中山大学中山大学(zhn shn d xu)(zhn shn d xu)附属第三医院消化科附属第三医院消化科Division of GI,Department of MedicineDivision of GI,Department of MedicineBrigham and Womens HospitalBrigham and Womens HospitalHarvard Medical SchoolHarvard Medical School第一页，共六
2、十一页。1.1.NSAIDsNSAIDs的临床使用情况。的临床使用情况。2.2.NSAIDsNSAIDs相关性胃肠粘膜相关性胃肠粘膜(zhn m)(zhn m)(zhn m)(zhn m)损伤。损伤。3.3.NSAIDsNSAIDs相关性胃肠粘膜损伤的防治相关性胃肠粘膜损伤的防治抑酸还是胃粘膜保护？抑酸还是胃粘膜保护？第二页，共六十一页。阿司匹林(s p ln)(s p ln)与胃粘膜糜烂 急性急性急性急性(1-2(1-2周周周周)/)/慢性慢性慢性慢性(4-6(4-6周周周周)黏膜黏膜黏膜黏膜(ninm)(ninm)损伤：胃窦和胃体部黏膜损伤：胃窦和胃体部黏膜损伤：胃窦和胃体部黏膜损伤：胃窦
3、和胃体部黏膜(ninm)(ninm)瘀点、红斑、黏膜瘀点、红斑、黏膜瘀点、红斑、黏膜瘀点、红斑、黏膜(ninm)(ninm)下出血、糜烂下出血、糜烂下出血、糜烂下出血、糜烂 阿司匹林服用后阿司匹林服用后阿司匹林服用后阿司匹林服用后15-30min15-30min内可出现急性胃粘膜损伤内可出现急性胃粘膜损伤内可出现急性胃粘膜损伤内可出现急性胃粘膜损伤Aalykke C,Lauritsen K.Best Practice&Research Clinical Gastroenterology.2001;15(5):705-22.第三页，共六十一页。44NSAIDs-Induce GI injurie
4、sn nNSAID-Related Gastrointestinal NSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuriesComplications=NSAID-Induce GI injuriesn n临床临床临床临床(ln chun)(ln chun)疾病谱疾病谱疾病谱疾病谱 胃、十二指肠粘膜损伤（胃、十二指肠粘膜损伤（胃、十二指肠粘膜损伤（胃、十二指肠粘膜损伤（UGIE UGIE）肠粘膜损伤肠粘膜损伤肠粘膜损伤肠粘膜损伤 小肠小肠小肠小肠 大肠大肠大肠大肠胃肠道安全性是胃肠道安全性是NSAIDNSAID
5、的百年的百年(binin)(binin)难题难题 第四页，共六十一页。55NSAIDs相关(xinggun)(xinggun)UGIE临床特点n n内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛无症状或无痛 1536%1536%多无预警症状，以并发症起病多无预警症状，以并发症起病 58%58%低剂量低剂量ASAASA无消化道症状无消化道症状志愿者内镜检查志愿者内镜检查 发现发现发现发现(fxin)(fxin)(fxin)(fxin)糜烂或溃疡病变占糜烂或溃疡病变占糜烂或溃疡病变
6、占糜烂或溃疡病变占48%48%48%48%第五页，共六十一页。6677%9%14%235 235 例活动期例活动期 PU PU心血管疾病心血管疾病(jbng)(jbng)52.4%52.4%脑血管疾病脑血管疾病42.6%42.6%Japan Mizogami.H 2004Arthritis53%，RA15.6%common cold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%第六页，共六十一页。非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs.NSAIDS)应用应用(yngyng)(yngyng)广泛。用广泛。用量量仅次于抗菌仅次于
7、抗菌素、维生素的第三大类药素、维生素的第三大类药第七页，共六十一页。NSAIDs的作用的作用(zuyng)(zuyng)NSAIDs s除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程(guchng)(guchng)中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬胃肠道和肾副作用常见第八页，共六十一页。流行病学调查结果显示，使用流行病学调查结果显示，使用NSAIDsNSAIDs的人群，的人群，25%25%出现胃肠道副作用，出现胃肠道副作用，15%15%20%20%长期服用者可出现长期服用者可出现溃疡，每年约溃疡，每
8、年约2%2%4%4%服用服用NSAIDsNSAIDs者甚至可出现严重者甚至可出现严重胃肠道并发症胃肠道并发症(包括溃疡出血、穿孔、梗阻包括溃疡出血、穿孔、梗阻)。美国美国每年因每年因NSAIDsNSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的人数高达诱发胃肠损伤而死亡的人数高达1650016500。NSAIDsNSAIDs胃肠道副作用不仅危害健康，增加死亡率，胃肠道副作用不仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了医疗费用。比如而且也大大增加了医疗费用。比如(br)(br)关节炎病人关节炎病人用于治疗胃肠症状及并发症的费用占总费用的用于治疗胃肠症状及并发症的费用占总费用的30%30%40%40%。在美国，每年用
9、于治疗。在美国，每年用于治疗NSAIDsNSAIDs胃肠副胃肠副作用的费用就高达作用的费用就高达4040亿美元。因此提高亿美元。因此提高NSAIDsNSAIDs胃胃肠道安全性一直是人们研究的热点。肠道安全性一直是人们研究的热点。第九页，共六十一页。NSAIDs的用处的用处1.1.防治防治(fngzh)(fngzh)心脑血管疾病心脑血管疾病2.2.防治风湿性疾病防治风湿性疾病3.3.防治肿瘤防治肿瘤4.4.感冒、头感冒、头痛痛第十页，共六十一页。NSAIDs分类分类(fn li)(fn li)美国美国FDAFDA确认的确认的NSAIDsNSAIDs分成三类：分成三类：(1)(1)乙酰水杨酸盐类，
10、包括乙酰水杨酸盐类，包括(boku)(boku)(boku)(boku)阿司匹林阿司匹林(2)(2)非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁等非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁等(3)(3)非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛等非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛等第十一页，共六十一页。根据化学结构不同根据化学结构不同(b tn)(b tn)，可分为：，可分为：(1)(1)(1)(1)水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠 (2)(2)(2)(2)吲哚类：如消炎痛（吲哚美辛）、奇诺力吲哚类：如消炎痛（吲哚美辛）、奇诺力吲哚类：
11、如消炎痛（吲哚美辛）、奇诺力吲哚类：如消炎痛（吲哚美辛）、奇诺力 (3)(3)吡唑酮类：如保泰松吡唑酮类：如保泰松 (4)(4)灭酸类：如氟灭酸、双氯灭酸及扶他林灭酸类：如氟灭酸、双氯灭酸及扶他林 (5)(5)丙酸衍生物：如布洛芬、优布芬和萘普生丙酸衍生物：如布洛芬、优布芬和萘普生 (6)(6)其它：如炎痛喜康其它：如炎痛喜康NSAIDs分类分类(fn li)(fn li)第十二页，共六十一页。u 消化性溃疡并出血消化性溃疡并出血u 血小板功能不良血小板功能不良uu 急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭(shuiji)(shuiji)（易感者）（易感者）uu 水钠潴留致水肿水钠潴留致水肿uu 药物性肾
12、病（止痛药相关性）药物性肾病（止痛药相关性）u 过期妊娠和分娩抑制过期妊娠和分娩抑制u 过敏过敏NSAIDs的主要的主要(zh(zh yo)yo)副作副作用用第十三页，共六十一页。服用服用NSAIDNSAID人群中，人群中，15%-30%15%-30%可患消可患消化性溃疡病其中胃溃疡占化性溃疡病其中胃溃疡占12%12%30%30%，十二指肠溃疡占十二指肠溃疡占2%-19%2%-19%NSAID NSAID使溃疡使溃疡合并出血合并出血(ch xi)(ch xi)(ch xi)(ch xi)，穿孔等并发症发生的危险性，穿孔等并发症发生的危险性增加增加4-64-6倍倍 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议
13、（消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008200820082008，黄山），黄山），黄山），黄山）中华消化杂志，中华消化杂志，中华消化杂志，中华消化杂志，2008200820082008，28282828（7 7 7 7）447447447447450450450450NSAIDsNSAIDs的主要的主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)(zhyo)消化道副作消化道副作用用第十四页，共六十一页。NSAIDs相关性胃粘膜损伤相关性胃粘膜损伤(s(s nshng)nshng)的的发病机制发病机制NSAIDs溃疡溃疡(kuyng)第十
14、五页，共六十一页。PG PG缺乏是由于缺乏是由于NSAIDNSAID抑制环氧合酶引起。抑制环氧合酶引起。COXCOX是催化产生是催化产生(chnshng)(chnshng)PGPG的酶，有的酶，有COX-1COX-1、COX-2COX-2和和COX-3COX-3三种形式三种形式 COX-1 COX-1为为组成性表达酶组成性表达酶，可产生维持正，可产生维持正常生理功能所需要的常生理功能所需要的PGPG而保持胃黏膜完整性而保持胃黏膜完整性NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病发病(f bng)(f bng)机机制制第十六页，共六十一页。COX-2COX-2为为诱导性表达酶诱导性表达酶
15、，在生长因子或细，在生长因子或细胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程 目前认为目前认为NSAIDsNSAIDs的解热、镇痛、抗炎作用的解热、镇痛、抗炎作用与抑制与抑制(yzh)(yzh)COX-2COX-2有关，多种不良反应与抑制有关，多种不良反应与抑制(yzh)(yzh)COX-1COX-1有关，选择性有关，选择性抑制抑制COX-2COX-2可减少胃肠道损害等可减少胃肠道损害等不良反应不良反应NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病发病(f bng)(f bng)机制机制第十七页，共六十一页。NSAIDNSAID多呈弱酸性，在胃内酸性环
16、境下呈多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗透性增加细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中，药物离解度在细胞内接近中性的环境中，药物离解度增加，形成大量的增加，形成大量的H H+，可直接产生细胞毒作用，可直接产生细胞毒作用(zuyng)(zuyng)，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病发病(f bng)(f bng)机制机制第十八页，共六十一页。NSAIDNSAID也可以在胃腔内形
17、成大量的也可以在胃腔内形成大量的H H+，与黏液层中的与黏液层中的HCOHCO3 3-作用产生作用产生COCO2 2,削弱黏液削弱黏液对胃黏膜对胃黏膜HCO3HCO3-的保护屏障，使胃黏膜易于的保护屏障，使胃黏膜易于(yy)(yy)被被H H+、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因子破坏子破坏NSAIDs相关性胃粘膜损伤相关性胃粘膜损伤(s(s nshng)nshng)的的发病机制发病机制第十九页，共六十一页。除阿司匹林外，所有的除阿司匹林外，所有的NSAIDNSAID在引发溃在引发溃疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力状态会引
18、起微血管紊乱状态会引起微血管紊乱(wnlun)(wnlun)，尤其是在黏膜折叠，尤其是在黏膜折叠部位，可引起中性粒细胞增加部位，可引起中性粒细胞增加NSAIDs相关性胃粘膜损伤相关性胃粘膜损伤(s(s nshng)nshng)的的发病机制发病机制第二十页，共六十一页。NSAIDNSAID引起引起(ynq)(ynq)胃动力升高的机制还不清楚胃动力升高的机制还不清楚，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷走神经走神经-胆碱能机制介导胆碱能机制介导NSAIDs相关性胃粘膜损伤相关性胃粘膜损伤(s(s nshng)nshng)的的发病机制发病机制第二十一页，共六十一页。
19、NSAIDNSAID黏膜损伤的局部有大量中性粒细黏膜损伤的局部有大量中性粒细胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然(surn)(surn)，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可从整体上降低损伤程度生，但可从整体上降低损伤程度NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病发病(f bng)(f bng)机制机制第二十二页，共六十一页。现有的现有的NSAIDs：发炎、疼痛发炎、疼痛Pain,inflammation二十四碳烯酸二十四碳烯酸Arachidonic AcidArachidonic Acid环氧化酶
20、环氧化酶Cyclooxygenase（COX1、2）前列腺素前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa维持肾脏、维持肾脏、血小板正常功能血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions抗炎抗炎 antiinflammatory镇痛镇痛 analgesic破坏胃肠粘膜破坏胃肠粘膜 Gl damage损坏肾脏损坏肾脏 kidney damage第二十三页，共六十一页。NSAID损害的系统损害的系统(xt(xt ng)ng)作用作用NSAIDNSAID微血管
21、损害 ICAM-1 ICAM-1 前列腺素合成前列腺素合成前列腺素合成前列腺素合成 粘液、表面磷脂粘液、表面磷脂中性粒细胞粘附中性粒细胞粘附 成成成成纤维细胞生长纤维细胞生长纤维细胞生长纤维细胞生长 HCO HCO3 3-分泌分泌分泌分泌微血管缺血微血管缺血 胃粘膜血流量胃粘膜血流量胃粘膜血流量胃粘膜血流量 上皮修复上皮修复上皮修复上皮修复(xif)(xif)自由基增加自由基增加粘膜损害粘膜损害NOiNOSeNOSnNOS第二十四页，共六十一页。NSAIDs胃肠损害的局部胃肠损害的局部(jb)(jb)作用作用 胃内胃内pH 70 YearsAge 70 YearsUse of steroids
22、Use of steroids13.513.59.09.07.07.06.46.45.65.62.22.2An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs.Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:143第二十九页，共六十一页。6565岁患者岁患者(hunzh)(hunzh)(hunzh)(hunzh):风险增加风险增加25,539025,5390人使用人使用人使用人使用(sh(sh yng)yng)NSAIDsNSAIDs或小剂量或小剂量或
23、小剂量或小剂量ASA(75mg/d);PUASA(75mg/d);PU并发症发生率并发症发生率并发症发生率并发症发生率Annual incidence per100 000 Annual incidence per100 000 populationpopulationpopulationpopulationAll patientsAll patientsTaking aspirinTaking aspirinTaking NSAIDTaking NSAIDS SAll agesAll ages255 390255 39010.610.62.52.54.04.0ages65ages65216
24、273216 2736.66.61.11.12.52.5agesages656539 11739 11732.732.710.710.712.012.0OROR（95%CI95%CI）5.05.010.110.14.74.7P-valueP-value0.0010.0010.0010.0010.0010.001A.S Taha,et al.A.P.T.2008;878-85第三十页，共六十一页。美国因美国因NSAIDsNSAIDs诱发胃肠道损伤诱发胃肠道损伤(snshng)(snshng)(snshng)(snshng)而死亡而死亡人数每年达人数每年达16,50016,5000 02 24 4
25、6 68 810101212141416161818宫颈癌宫颈癌哮喘哮喘恶性恶性黑色黑色素瘤素瘤NSAID相关胃相关胃肠道并肠道并发症发症白血病白血病 糖尿病糖尿病 AIDS死亡人数死亡人数45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000ARAMIS资料库最新统计显示，因NSAID诱发胃肠道而死亡的病人数目超过因子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤之死的病人死死亡亡率率/10万万Singh G.and Ramey D.J.Rheum.1998,25(suppl);8-16第三十一页，共六十一页。1.1.1.1.粘液粘液粘液粘液 HCO HC
26、O HCO HCO3 3 3 3-屏障屏障屏障屏障(pngzhng)(pngzhng)(pngzhng)(pngzhng)2.2.2.2.上皮层屏障上皮层屏障上皮层屏障上皮层屏障 3.3.3.3.胃粘膜血流胃粘膜血流胃粘膜血流胃粘膜血流 4.4.4.4.免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞-炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应 5.5.5.5.修复重建因子修复重建因子修复重建因子修复重建因子 胃粘膜防御胃粘膜防御(fngy)(fngy)修复五个修复五个层次层次 第三十二页，共六十一页。胃上皮组织(shngpzzh)PH 7胃小凹粘液(zhn y)层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HClHCl酸
27、和胃蛋白酶酸和胃蛋白酶(wi dn bi mi)胃胃内内PH 1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PGPG提供的保护作用提供的保护作用正常胃肠道的保护机制正常胃肠道的保护机制第三十三页，共六十一页。厚度：平均厚度：平均180m,呈连续性分布呈连续性分布主要成分主要成分:保护作用：保护作用：润滑润滑(rnhu)(rnhu)与机械保护与机械保护,阻止细菌阻止细菌,抗抗H H+反弥散反弥散 胃胃 粘粘 液液(zhn y)(zhn y)(zhn y)(zhn y)-胃腔内可溶性粘液与食物相混胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面上皮表面(biomin)(biomin)粘液凝胶层粘液凝胶层粘液细胞
28、囊泡内粘液粘液细胞囊泡内粘液防御修复第一层次防御修复第一层次:粘液粘液-HCO-HCO3 3-屏障屏障 H H+HCOHCO3 3-减慢减慢H H+扩散扩散,形成形成pHpH阶差阶差表层表层:糖蛋白糖蛋白次层次层:磷脂磷脂第三十四页，共六十一页。防御防御(fngy)(fngy)(fngy)(fngy)修复第二层次修复第二层次:上皮屏障上皮屏障 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸（脂质双嵌模型）胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸（脂质双嵌模型）胃上皮细胞之间紧密连接胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制免疫探及并限制(xinzh)(xinzh)潜在有害物质潜在有害物质 持续快速
29、更新：人胃上皮细胞每分钟脱落持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落5050万个，万个，2-4 2-4日完全更新一次日完全更新一次正常(zhngchng)胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察正常胃粘膜上皮层 HE染色第三十五页，共六十一页。运输氧、养分、胃肠运输氧、养分、胃肠 激素激素,维持胃粘膜的维持胃粘膜的 结构功能与更新结构功能与更新(gngxn)(gngxn)(gngxn)(gngxn)促进粘液生成和分泌促进粘液生成和分泌防御防御(fngy)(fngy)(fngy)(fngy)修复第三层次修复第三层次:胃粘膜血流胃粘膜血流 胃粘膜血流胃粘膜血流(Gastric(Gastric Mucosal Blo
30、od Flow,Mucosal Blood Flow,GMBF),GMBF),在保护在保护(boh)(boh)机制中处机制中处于基础地位：于基础地位：第三十六页，共六十一页。防御修复第三防御修复第三(d sn)(d sn)(d sn)(d sn)层次层次:胃粘膜血胃粘膜血流流 胃粘膜毛细血管含有胃粘膜毛细血管含有胃粘膜毛细血管含有胃粘膜毛细血管含有“窗孔窗孔窗孔窗孔”结构，结构，结构，结构，摄取壁细胞产生的摄取壁细胞产生的摄取壁细胞产生的摄取壁细胞产生的HCOHCOHCOHCO3 3 3 3-，运输至，运输至，运输至，运输至 上皮细胞分泌入粘液层上皮细胞分泌入粘液层上皮细胞分泌入粘液层上皮细胞
31、分泌入粘液层 如酸或其他损伤因子反流入粘膜，如酸或其他损伤因子反流入粘膜，如酸或其他损伤因子反流入粘膜，如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起将引起将引起将引起(ynq)(ynq)(ynq)(ynq)神经介导的神经介导的神经介导的神经介导的GMBFGMBFGMBFGMBF升高，对升高，对升高，对升高，对 限制损伤促进修复意义重要限制损伤促进修复意义重要限制损伤促进修复意义重要限制损伤促进修复意义重要 前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素(PGs)(PGs)(PGs)(PGs)、一氧化氮、一氧化氮、一氧化氮、一氧化氮(NO)(NO)(NO)(NO)、降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽降钙
32、素基因相关肽CGRPCGRPCGRPCGRP能显著增能显著增能显著增能显著增 加加加加GMBFGMBFGMBFGMBFGMBF)GMBF)在保护机制中处于基础在保护机制中处于基础(jch)(jch)地位：地位：第三十七页，共六十一页。巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞/肥大细胞定居在固有肥大细胞定居在固有肥大细胞定居在固有肥大细胞定居在固有层层层层,作为警戒细胞感受异体成份作为警戒细胞感受异体成份作为警戒细胞感受异体成份作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质释放炎性介质释放炎性介质释放炎性介质,增加粒细胞浸润增加粒细胞浸润增加粒细胞浸润增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应形成适当炎症反应形成适当炎症
33、反应形成适当炎症反应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)炎症是炎症是炎症是炎症是“双刃剑双刃剑双刃剑双刃剑”，既有防御作，既有防御作，既有防御作，既有防御作用用用用,其产生的其产生的其产生的其产生的“氧自由基氧自由基氧自由基氧自由基”也有也有也有也有损伤作用损伤作用损伤作用损伤作用 防御修复防御修复(xif)(xif)(xif)(xif)第四层次第四层次:免疫细胞免疫细胞-炎症反炎症反应应 Normal Mild Moderate Marked第三十八页，共六十一页。EGFEGF(Epidermal Growth Factor,(Epidermal Growth Facto
34、r,表表皮生长因子皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠由颌下腺和十二指肠BrunnerBrunner腺分泌。粘腺分泌。粘膜损伤时溃疡膜损伤时溃疡(kuyng)(kuyng)区附近细胞区附近细胞(ulceration-associated cell(ulceration-associated cell lineage)lineage)能合成并分泌能合成并分泌EGFEGF，在局部与，在局部与EGFEGF受体结合，促进上皮修复受体结合，促进上皮修复 防御修复防御修复(xif)(xif)(xif)(xif)第五层次第五层次:修复修复(xif)(xif)(xif
35、)(xif)重建因重建因子子第三十九页，共六十一页。防御修复第五层次防御修复第五层次(cngc)(cngc)(cngc)(cngc):修复重建因子修复重建因子早期修复早期修复:损伤后数分钟，损伤后数分钟，EGFEGF促进损伤周边促进损伤周边(愈合带愈合带)上皮细胞上皮细胞移行覆盖创面移行覆盖创面晚期修复晚期修复:EGF:EGF促进上皮细胞分促进上皮细胞分裂、分化、增殖裂、分化、增殖,完成再上皮化；完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡促进某些低分化细胞进入溃疡(kuyng)(kuyng)底部肉芽组织形成小管，底部肉芽组织形成小管，转化为腺体转化为腺体第四十页，共六十一页。bFGF bFGF
36、(basic Fibroblast Growth Factor,(basic Fibroblast Growth Factor,成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达(biod)(biod)。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放释放bFGF bFGF，促进肉芽组织内，促进肉芽组织内新生血管生成新生血管生成防御修复第五层次防御修复第五层次:修复重建修复重建(zhn jin)(zhn jin)(zhn jin)(zhn jin)因子因子第四十一页，共六十一页。小分子多肽小分子多肽,带有三对二硫键带有三对二硫键
37、,呈三叶状结构；呈三叶状结构；非常稳定非常稳定非常稳定非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种 类型类型类型类型,以部位特异性方式以部位特异性方式以部位特异性方式以部位特异性方式(fngsh)(fngsh)(fngsh)(fngsh)在胃肠上皮表面表达：在胃肠上皮表面表达：在胃肠上皮表面表达：在胃肠上皮表面表达：其它防御修复其它防御修复(xif)(xif)(xif)(xif)因子因子:三叶肽三叶肽TFF1遍布遍布(bin b)(bin b)胃上皮胃上皮TFF2远端胃上皮和十二指肠腺远端胃上
38、皮和十二指肠腺TFF3全小肠和大肠上皮全小肠和大肠上皮第四十二页，共六十一页。其它防御修复因子其它防御修复因子(ynz)(ynz)(ynz)(ynz):三叶肽三叶肽 保护作用：保护作用：保护作用：保护作用：与与粘粘液液(zhn(zhn(zhn(zhn y)y)y)y)凝凝胶胶层层中中糖糖蛋蛋白白结结合合形形成成复复合合物物，加加强强 粘液凝胶层粘液凝胶层是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上 调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶 肽肽,与与EGFEGF协同协同,促进促进上皮细胞的迁移修复上皮细胞的迁移修复1.
39、国外医学.药学分册(fnc)，2001，28（5）：257632.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353第四十三页，共六十一页。自由基清除自由基清除(qngch)系统系统其他防御其他防御(fngy)(fngy)(fngy)(fngy)修复因子：修复因子：巯基巯基-氧自由基清除系统氧自由基清除系统 胃粘膜易受腔内刺激胃粘膜易受腔内刺激(cj)激发免疫细胞炎症反应激发免疫细胞炎症反应胃粘膜富含非蛋白巯基胃粘膜富含非蛋白巯基胃粘膜富含非蛋白巯基胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)(NPSH)：95%95%以上为还原型谷胱甘肽以上为还原型谷胱甘肽以上为还原型谷胱甘肽以上为还原型
40、谷胱甘肽(GSH)(GSH)+谷谷谷谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶白细胞白细胞浸润浸润生成生成胃粘膜损伤胃粘膜损伤+氧自由基氧自由基第四十四页，共六十一页。生物界广泛存在生物界广泛存在生物界广泛存在生物界广泛存在(cnzi)(cnzi)(cnzi)(cnzi)的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称平表达，与蛋白转位、
41、折叠和装配有关，称平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣分子伴侣分子伴侣分子伴侣”应激状态下应激状态下应激状态下应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，高表达，高表达，高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡 其他防御修复其他防御修复(xif)(xif)(xif)(xif)因子因子:热体克蛋白热体克蛋白(HSP)(HSP)45454545P70P70在大鼠应激状态下胃粘膜组在大鼠应激状态下胃粘膜组
42、在大鼠应激状态下胃粘膜组在大鼠应激状态下胃粘膜组织织织织(Z(Z zh)zh)的表的表的表的表达达达达世界华人消化杂志，2002，10（8）：969-71第四十五页，共六十一页。PPIPPI预防胃粘膜损伤预防胃粘膜损伤奥美拉唑是奥美拉唑是19871987年首次推出的质子泵抑制剂，年首次推出的质子泵抑制剂，19921992年，在法国首次上市了兰索拉唑，接着，泮托年，在法国首次上市了兰索拉唑，接着，泮托拉唑和雷贝拉唑又被推入市场拉唑和雷贝拉唑又被推入市场(shchng)(shchng)。但是但是PPIPPI从从19871987年首次临床应用至今仅年首次临床应用至今仅2222年，一年，一些副作用需要
43、长期的研究才能明确；并且些副作用需要长期的研究才能明确；并且PPIPPI能否作为能否作为NSAIDsNSAIDs治疗时的伴侣长期使用也是值得商榷的。我们也治疗时的伴侣长期使用也是值得商榷的。我们也认为，认为，NSAIDsNSAIDs胃肠损害主要是粘膜屏障受损，并不胃肠损害主要是粘膜屏障受损，并不增加胃酸分泌，有些病人呈低胃酸甚至无增加胃酸分泌，有些病人呈低胃酸甚至无酸酸状态，状态，以抑酸为主是否合适？以抑酸为主是否合适？第四十六页，共六十一页。前列腺素预防胃粘膜损伤前列腺素预防胃粘膜损伤部分研究认为此类药物对胃粘膜的保护作用部分研究认为此类药物对胃粘膜的保护作用要优于要优于H2-RA，在非甾体
44、类抗炎药所致溃疡或应，在非甾体类抗炎药所致溃疡或应激性溃疡的保护方面同激性溃疡的保护方面同PPI的效果相似。米索前列的效果相似。米索前列醇治疗醇治疗(zhlio)，因为其常引起消化道副作用如腹痛，因为其常引起消化道副作用如腹痛和腹泻，水样便的发生率为和腹泻，水样便的发生率为4%，烂便或水泻发生，烂便或水泻发生率率13%，并可增加子宫收缩频度导致出血和流产，并可增加子宫收缩频度导致出血和流产，因此该药孕妇忌用。基于上述原因，前列腺素类药因此该药孕妇忌用。基于上述原因，前列腺素类药物并不被作为一线预防胃粘膜损伤药物物并不被作为一线预防胃粘膜损伤药物。第四十七页，共六十一页。胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂
45、（复方颠茄(din qi)胶囊）斯达舒抗胆碱能铋剂胶体(jio t)枸橼酸铋（丽珠得乐）果胶铋复方铝酸铋 铝及镁制剂(zhj)硫糖铝（迪先，舒可捷）铝碳酸镁(达喜，威地美)磷酸铝 （洁胃乐）水溶性奥(麦滋林-S)瑞巴派特（膜固思达）吉法酯(惠加强）甘草锌依卡贝特纳（盖爽）防御因子增强剂替普瑞酮替普瑞酮替普瑞酮替普瑞酮施施 维维 舒舒 其它：猴头菌、云母等中药第四十八页，共六十一页。铝碳酸镁预防胃粘膜损伤铝碳酸镁预防胃粘膜损伤铝碳酸镁是近几年研制的一种胃粘膜铝碳酸镁是近几年研制的一种胃粘膜保护剂。其活性成份按层状晶格结构排列保护剂。其活性成份按层状晶格结构排列(pili)(pili)，具有特殊层
46、状网络结构，对胃粘膜，具有特殊层状网络结构，对胃粘膜屏障具有重要的细胞保护作用。屏障具有重要的细胞保护作用。铝碳酸镁可导致大便软糊状和大便次铝碳酸镁可导致大便软糊状和大便次数增多，长期服用可导致血清电解质变化，数增多，长期服用可导致血清电解质变化，会干扰四环素类抗生素吸收。会干扰四环素类抗生素吸收。第四十九页，共六十一页。铋剂铋剂类药物既不中和胃酸，也不抑制胃酸分泌(fnm)。而是在胃液 pH 条件下，于溃疡外表或溃疡基底肉芽组织形成一种坚固的氧化铋胶体沉淀，成为维护性薄膜，从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀作用，促进溃疡组织的修复和愈合。铋离子能促进黏液的分泌(fnm)，对溃疡愈合也有一
47、定的作用，还有杀灭幽门螺旋杆菌的作用。铋剂类药物形成的不溶性胶沉淀很难被消化道吸收，正常情况下。微量的铋吸收后主要分布在肝、肾及其他组织中，以肾脏分布居多，主要通过肾脏排泄。但是临时服用这类药物，可能造成重金属成分 铋在体内的累积，引起铋中毒。铋属重金属物质，如果铋大量堆积于脑部和肾脏，会引起尿毒症、记忆力变差等症状第五十页，共六十一页。1.1.粘液粘液HCOHCO3 3-屏障屏障 2.2.上皮层屏障上皮层屏障 3.3.胃粘膜血流胃粘膜血流 4.4.免疫炎症免疫炎症(ynzhng)(ynzhng)反反应应 5.5.修复重建因子修复重建因子 直接增加直接增加(zngji)(zngji)粘液粘液和
48、磷脂合成分泌和磷脂合成分泌替普瑞酮替普瑞酮七重增强防御修复功能七重增强防御修复功能(gngnng)更全更全面面改善胃粘膜血流改善胃粘膜血流促进上皮和促进上皮和腺体增生腺体增生抑制粘膜炎症抑制粘膜炎症和过氧化反应和过氧化反应促进促进EGF、bFGF等等生长因子表达生长因子表达诱导诱导HSP生成生成维持细胞稳定维持细胞稳定促进促进PG合成合成第五十一页，共六十一页。替普瑞酮替普瑞酮对对NSAIDsNSAIDs引起胃粘膜损伤的引起胃粘膜损伤的多重保护多重保护(boh)(boh)机制机制胃胃粘液粘液(zhn y)(zhn y)粘液粘液(zhn y)合成合成 胃粘膜血流胃粘膜血流 内源性前列腺素内源性前
49、列腺素（）（）胃粘膜直接损伤胃粘膜直接损伤 热休克蛋白热休克蛋白（）（）NSAIDsNSAIDs施维舒施维舒 第五十二页，共六十一页。替普瑞酮替普瑞酮直接增加粘液直接增加粘液(zhn y)(zhn y)合成合成粘液粘液粘液粘液(zhn y)(zhn y)凝胶层凝胶层凝胶层凝胶层粘膜粘膜粘膜粘膜(zhn m)(zhn m)蛋白酶蛋白酶蛋白酶蛋白酶高分子糖蛋白高分子糖蛋白中、低分子糖蛋白中、低分子糖蛋白蛋白酶蛋白酶蛋白酶蛋白酶胃腔胃腔可溶可溶可溶可溶粘液层粘液层粘液层粘液层关键增加凝胶层厚度关键增加凝胶层厚度糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白磷磷磷磷脂脂脂脂第五十三页，共六十一页。对照组对照组阿司匹林阿司匹
50、林(s p ln)(s p ln)组组阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)施维舒施维舒 粘液量显著粘液量显著(xinzh)(xinzh)减少减少粘液量接近正常水平粘液量接近正常水平替普瑞酮替普瑞酮改善改善NSAIDsNSAIDs引起的胃粘液量减少引起的胃粘液量减少Ishihara.K,et al.:Digestion 59.240(1998)第五十四页，共六十一页。替普瑞酮抑制替普瑞酮抑制(yzh)(yzh)(yzh)(yzh)NSAIDsNSAIDs引起的引起的PGEPGE2 2的减少的减少PGE28 0 0 (n g/g/min.)Debas T.et al.:New Deve