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1、药理讲义第1页，共35页，编辑于2022年，星期三苯二氮卓类作用机制n n抗焦虑和选择抑制边缘系统有关抗焦虑和选择抑制边缘系统有关n n加强中枢抑制性神经递质加强中枢抑制性神经递质-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）功能）功能 n n正性变构调节正性变构调节GABAGABAA A受体受体 ，加速，加速GABAGABA与受体结合，与受体结合，开放开放ClCl-1-1通道，引起通道，引起ClCl-内流，膜超极化而产生抑内流，膜超极化而产生抑制性突触后电位。制性突触后电位。n n GABAGABAA A受点分为受点分为BZBZ1 1（1 1）受点和）受点和BZBZ2 2（2 2）受点，）受点，为
2、开拓副作用少、无为开拓副作用少、无成瘾成瘾作用的镇静催眠药的新作用的镇静催眠药的新途径。途径。第2页，共35页，编辑于2022年，星期三精神病的多巴胺假说n n大多数抗精神病药强烈阻断中枢神经系统的D2受体n n增加多巴胺能神经活性的药物加重精神病n n精神病人的多巴胺受体的密度增加。n n精神病人经药物治疗好转后可见多巴胺的代谢产物减少。COMTMAO第3页，共35页，编辑于2022年，星期三PET显示多巴胺在基底核的分布基底节大脑皮层第4页，共35页，编辑于2022年，星期三黑质纹状体通路中脑大脑皮层通路结节漏斗通路中脑边缘叶通路第5页，共35页，编辑于2022年，星期三抗精神失常药Ant
3、ipsychotic drugsn n抗精神病药，用于治疗精神分裂症n n抗躁狂和抑郁药(antidepressants)，用于治疗躁狂、抑郁症和抑郁症n n抗焦虑药(antianxietics)。第6页，共35页，编辑于2022年，星期三抗精神病药Antipsychotic drugs n n低效药低效药低效药低效药 氯丙嗪、泰尔登和硫利达嗪，治疗剂量较大，氯丙嗪、泰尔登和硫利达嗪，治疗剂量较大，镇静作用明显，对躁狂、幻觉等精神分裂症的阳性症镇静作用明显，对躁狂、幻觉等精神分裂症的阳性症状疗效较好；心血管副作用和肝毒性较大，锥体外系状疗效较好；心血管副作用和肝毒性较大，锥体外系的副作用轻。的
4、副作用轻。n n高效药高效药高效药高效药 氟哌啶醇、奋乃静、氟乃静和氟哌利多，治疗氟哌啶醇、奋乃静、氟乃静和氟哌利多，治疗剂量较小；对阳性症状疗效好，有精神振奋作用，能剂量较小；对阳性症状疗效好，有精神振奋作用，能较好地改善情感冷漠，消极呆滞和孤独退缩等精神分较好地改善情感冷漠，消极呆滞和孤独退缩等精神分裂症的阴性症状，镇静作用、心血管副作用和肝毒性裂症的阴性症状，镇静作用、心血管副作用和肝毒性相对较轻，但锥体外系的副作用突出。相对较轻，但锥体外系的副作用突出。n n非典型抗精神病药非典型抗精神病药非典型抗精神病药非典型抗精神病药 氯氮平氯氮平 锥体外系副作用不明显锥体外系副作用不明显 第7页
5、，共35页，编辑于2022年，星期三抗精神病的效应强度与D2-受体亲和力呈正相关，而与D1-受体的亲和力无关。D2-受体分布于中脑-大脑皮质边缘系统（抗精神病）。黑质-纹状体系统和结节漏斗-垂体系统锥体外副作用）。阻断M-受体、1-受体、5-HT受体和组胺受体。第8页，共35页，编辑于2022年，星期三抗精神病药的药动学特点n n脂溶性高，n n口服吸收容易但吸收不完全n n高度的蛋白结合率，表观分布容积大7L/kgn n代谢途径复杂，有多种活性不同的代谢产物。n n尿中原形药物极少。第9页，共35页，编辑于2022年，星期三氯丙嗪Chlorpromazine药理作用 n n镇静和安定作用镇静
6、和安定作用n n抗精神病作用抗精神病作用 n n镇吐作用镇吐作用 n n抑制体温调节抑制体温调节 n n加强中枢抑制作用加强中枢抑制作用 n n提高血催乳素水平常，抑制垂体分泌卵泡刺激素、提高血催乳素水平常，抑制垂体分泌卵泡刺激素、黄体生成素、生长激素和促皮质激素。黄体生成素、生长激素和促皮质激素。n n锥体外系反应锥体外系反应 n n外周作用外周作用 第10页，共35页，编辑于2022年，星期三氯丙嗪体内过程 n n口服生物利用度25%35%，血药浓度到达峰值时间2小时4小时n n血浆蛋白结合率超过90%，Vd超过7 L/kg。n n主要代谢物有60余种。第11页，共35页，编辑于2022年
7、，星期三氯丙嗪不良反应 n n锥体外系反应锥体外系反应 ：急性肌张力障碍急性肌张力障碍 ；帕金森综合帕金森综合征征 ；静坐不能静坐不能 ；迟发性运动障碍迟发性运动障碍 。n n嗜睡、乏力、头晕、诱发癫痫发作嗜睡、乏力、头晕、诱发癫痫发作 。n n乳房胀大、泌乳和男性乳房发育。月经不调、闭经、乳房胀大、泌乳和男性乳房发育。月经不调、闭经、性功能障碍。性功能障碍。n n抗精神病药恶性症状群抗精神病药恶性症状群 n n阿托品样反应和体位性低血压阿托品样反应和体位性低血压n n皮疹、皮炎、剥脱性皮炎。粒细胞缺乏、血小板减皮疹、皮炎、剥脱性皮炎。粒细胞缺乏、血小板减少和再生障碍性贫血。偶见肝损害和胆小管
8、阻塞性少和再生障碍性贫血。偶见肝损害和胆小管阻塞性肝坏死肝坏死 第12页，共35页，编辑于2022年，星期三氯丙嗪临床应用 n n治疗精神病 用于兴奋、激惹、攻击和躁狂，减轻和消除幻觉、妄想，改善思维和情感障碍 n n镇吐 治疗尿毒症、药物、肿瘤放射治疗、妊娠和胃肠道疾病等原因引起的呕吐 n n麻醉前给药和人工冬眠 人工冬眠合剂：氯丙嗪、异丙嗪各50 mg与哌替啶100 mg 第13页，共35页，编辑于2022年，星期三氯氮平Clozapine n n为新型非典型抗精神病药为新型非典型抗精神病药 n n对阳性症状控制优于阴性症状，镇静作用明显，对对阳性症状控制优于阴性症状，镇静作用明显，对其它
9、药物无效的病例仍有效。其它药物无效的病例仍有效。n n很少引起锥体外系反应，不引起迟发性运动性障碍，很少引起锥体外系反应，不引起迟发性运动性障碍，亦无干扰下丘脑亦无干扰下丘脑-垂体的神经内分泌功能。垂体的神经内分泌功能。n n偶可引起致命的粒细胞缺乏症，发生率在偶可引起致命的粒细胞缺乏症，发生率在0.5%0.5%左右，左右，一旦出现时，应及时停药及使用升高粒细胞药。一旦出现时，应及时停药及使用升高粒细胞药。n n用于各型的精神分裂症，缓解抗精神病药引起的用于各型的精神分裂症，缓解抗精神病药引起的迟发性运动障碍。迟发性运动障碍。第14页，共35页，编辑于2022年，星期三碳酸锂Lithium c
10、arbonate n n缓解躁狂症情感高胀、思维奔逸和精神运动加强、控制激惹、攻击行动、谵妄和过度兴奋。调节和抑制情感精神活动的异常波动。对抑郁相症状也有治疗作用，预防复发。n n治疗窗狭窄，不良反应与血清Li+浓度有关，应根据血Li+浓度调整剂量。第15页，共35页，编辑于2022年，星期三阿片样镇痛药Opioid analgesics n n对痛觉有高选择性抑制作用 n n可产生强烈的药物依赖性，易被滥用n n限用于剧烈的疼痛治疗 第16页，共35页，编辑于2022年，星期三吗啡 Morphine药理作用 1 1中枢作用中枢作用n n镇痛与欣快作用镇痛与欣快作用 n n抑制呼吸中枢抑制呼吸
11、中枢 n n镇咳作用镇咳作用 n n缩瞳作用缩瞳作用 n n体温中枢抑制体温中枢抑制 n n对神经内分泌的作用对神经内分泌的作用 2 2外周作用外周作用 n n血管舒张，体位性低血管舒张，体位性低血压血压 n n兴奋内脏平滑肌兴奋内脏平滑肌 第17页，共35页，编辑于2022年，星期三吗啡在脊髓的作用部位吗啡在脊髓的作用部位传递痛觉神经元激动-，-受体减少递质释放激动-受体引起超极化第18页，共35页，编辑于2022年，星期三脑干的神经环路和吗啡作用部位-受体抑制神经元中间神经元-受体第19页，共35页，编辑于2022年，星期三体内过程 n n口服生物利用度25%。n n血浆蛋白结合率低35%
12、，左右）透过血脑屏障约3%，可透过胎盘。n n主要经肝脏代谢，代谢物和葡萄糖醛酸结合从尿排出，t1/223小时，肾功能不良时可积蓄。第20页，共35页，编辑于2022年，星期三不良反应n n恶心、呕吐、嗜睡、头晕、便秘、右上腹不适、呼吸缓慢、少尿、排尿困难、体位性低血压、心动过缓等。n n身体依赖性、精神依赖性、戒断症状（withdraw syndrome）第21页，共35页，编辑于2022年，星期三临床应用 n n严重外伤、烧伤、手术及手术后的剧痛、锐痛和晚期难治疾病的慢性顽固性疼痛 n n心源性哮喘和心肌梗死 解除焦虑和恐惧、抑制过度的赫-勃氏反射、减少耗氧量、减轻心脏前、后负荷 n n麻
13、醉前给药解除病人的焦虑和恐惧，增强全麻药的镇痛效果 n n镇咳和止泻 第22页，共35页，编辑于2022年，星期三急性中毒和处理 n n典型表现为昏迷昏迷、针样瞳孔针样瞳孔、深度呼吸深度呼吸抑制抑制，血压下降和缺氧。n n支持疗法 输液和机械辅助呼吸 n n洗胃 n n用纳络酮逆转呼吸中枢抑制第23页，共35页，编辑于2022年，星期三依赖性的治疗n n替代递减：美沙酮丁丙诺非可乐定n n康复治疗：社会关怀 美沙酮替代 纳曲酮防复吸 第24页，共35页，编辑于2022年，星期三同类药 n n哌替啶哌替啶 pethidine pethidine 人工合成品，对子宫平滑肌作用弱人工合成品，对子宫平
14、滑肌作用弱 ，代谢物引起中枢兴奋并致惊厥代谢物引起中枢兴奋并致惊厥n n可待因可待因 codeine codeine 成瘾性较低，能镇咳成瘾性较低，能镇咳n n芬太尼芬太尼 fentanyfentany脂溶性好脂溶性好 、速效、短效、速效、短效 n n美沙酮美沙酮 methadonemethadone口服生物利用度高，口服生物利用度高，t t1/2 1/2 1540 h1540 h，效应时间长，戒断症状程度轻效应时间长，戒断症状程度轻n n混合型阿片受体激动混合型阿片受体激动-阻断药阻断药 （喷他佐辛（喷他佐辛 ）阻断）阻断-受体、激动受体、激动-受体。呼吸抑制和成瘾性低受体。呼吸抑制和成瘾性
15、低 第25页，共35页，编辑于2022年，星期三解热镇痛抗炎药analgesic-antipyretic and anti-inflammatory drugs n n绝大多数化学结构属有机酸n n抑制体内前列腺素生物合成 n nCOX-1和COX-2为环氧化酶的同工酶n n毒性低，是临床上最常用的药物和非处方药 第26页，共35页，编辑于2022年，星期三第27页，共35页，编辑于2022年，星期三第28页，共35页，编辑于2022年，星期三阿司匹林乙酰水杨酸第29页，共35页，编辑于2022年，星期三阿司匹林 n n解热作用 n n镇痛作用：持续性的慢痛饨痛如牙痛、头痛、月经痛、关节痛等弱
16、至中等强度的疼痛和炎症引起的疼痛有较好的镇痛作用。n n抗炎和抗风湿作用 n n抗血小板作用 第30页，共35页，编辑于2022年，星期三比较解热和降温作用n n解热镇痛药解热镇痛药体温的设定点回复正常体温的设定点回复正常通过散热增加使发热病通过散热增加使发热病人体温下降（解热）人体温下降（解热）抑制致热因子引起的抑制致热因子引起的PGE2PGE2合成合成n n抗精神病药抗精神病药抑制体温中枢抑制体温中枢使体温随外界体温而改使体温随外界体温而改变（降温）变（降温）阻断下丘脑的阻断下丘脑的D2D2受体受体第31页，共35页，编辑于2022年，星期三体内过程 n n阿司匹林阿司匹林3.53.5和水
17、杨酸和水杨酸pKa 3.0pKa 3.0，为有机弱酸。，为有机弱酸。n n口服易在胃及上段小肠迅速吸收口服易在胃及上段小肠迅速吸收 n n阿司匹林被血和组织脂酶水解为乙酸和水杨酸，阿司匹林被血和组织脂酶水解为乙酸和水杨酸，t t1/21/2 1515分钟。分钟。n n10%10%以原型从肾排泄，大部分在肝内氧化代谢，代谢以原型从肾排泄，大部分在肝内氧化代谢，代谢物与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合。解热剂量按一级动力物与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合。解热剂量按一级动力学消除，学消除，t t1/21/2为为2 2小时小时33小时，日剂量超过小时，日剂量超过600 mg600 mg消除消除方式转向零级动力学，方式
18、转向零级动力学，第32页，共35页，编辑于2022年，星期三不良反应 n n胃肠道反应胃肠道反应 n n加重出血倾向加重出血倾向 n n水杨酸反应水杨酸反应 n n瑞氏综合征（急性肝脂肪变性脑病瑞氏综合征（急性肝脂肪变性脑病 ，Reyes Reyes syndromesyndrome）n n对肾脏的影响对肾脏的影响 n n过敏反应过敏反应 n n禁忌证：孕妇、临产妇、有心、肾功能明显损害的禁忌证：孕妇、临产妇、有心、肾功能明显损害的患者、有出血倾向疾病的患者如血友病等、溃疡病患者、有出血倾向疾病的患者如血友病等、溃疡病患者患者 。第33页，共35页，编辑于2022年，星期三临床应用 n n解热、镇痛和抗炎 n n减少暂时性脑缺血发作、不稳定性心绞痛和冠状动脉血栓形成。n n减少结肠癌的发生第34页，共35页，编辑于2022年，星期三同类药 n n对乙酰氨基酚acetaminophen n n吲哚美辛 indometacin n n双氯酚酸diclofenac n n布洛芬 ibuprofen n n特异性COX-2抑制药，塞来昔布Celecoxib 第35页，共35页，编辑于2022年，星期三