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1、第十七章第十七章 体液肿瘤标志物体液肿瘤标志物 退出退出一、概述一、概述 二、酶类肿瘤标志物二、酶类肿瘤标志物 三、激素类肿瘤标志物三、激素类肿瘤标志物 四、胚胎抗原类肿瘤标志物四、胚胎抗原类肿瘤标志物 五、特殊蛋白质类肿瘤标志物五、特殊蛋白质类肿瘤标志物 主要内容主要内容六、糖蛋白抗原类肿瘤标志物六、糖蛋白抗原类肿瘤标志物 七、癌基因蛋白类肿瘤标志物七、癌基因蛋白类肿瘤标志物 八、其他肿瘤标志物八、其他肿瘤标志物 九、临床应用的几个问题九、临床应用的几个问题 肿肿瘤瘤是是失失去去了了正正常常生生物物调调控控的的异异常常生生长长分分化化的的细细胞胞和和组组织织。肿肿瘤瘤的的临临床床特特征征：一
2、一是是肿肿瘤瘤的的转转移移特特性性，转转移移是是大大多多数数肿肿瘤瘤治治疗疗失失败败的的原原因因。二二是是早早、中中期期肿肿瘤瘤无无症症状状，有有临临床床症症状状而而来来就就诊诊者者，或或肿肿瘤瘤已已太太大大，无无法法切切除除；或或已已经经转转移移，病病属属晚晚期期。早早期期发发现现，早早期期诊诊断断，早早期期治治疗疗是是我我国国肿肿瘤瘤诊诊治治的的国国策策。在在当当前前所所有有的的医医学学手手段段上上，对对于于无无症症状状的肿瘤病人，肿瘤标志物的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索。的肿瘤病人，肿瘤标志物的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索。第一节第一节 概述概述 一、肿瘤标志物的发展史一、肿瘤标志物
3、的发展史一、肿瘤标志物的发展史一、肿瘤标志物的发展史 二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念 三、临床应用范围三、临床应用范围三、临床应用范围三、临床应用范围 返回章返回章一、肿瘤标志物的发展史一、肿瘤标志物的发展史一、肿瘤标志物的发展史一、肿瘤标志物的发展史 本周氏蛋白本周氏蛋白 激素、酶、同功酶、蛋白激素、酶、同功酶、蛋白 胚胎蛋白胚胎蛋白 高灵敏高特异标志物高灵敏高特异标志物 第一阶段第一阶段 186418641928 1928 第第二阶段阶段 192919291962 1962 第三阶段第三阶段 196319631975 1975 第四阶段第四
4、阶段 19761976至今至今 返回节返回节 二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念 肿瘤标志物定义肿瘤标志物定义 返回节返回节肿瘤标志物肿瘤标志物是指是指特征性存在于恶性肿瘤细胞特征性存在于恶性肿瘤细胞或或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是或是宿主对肿瘤反宿主对肿瘤反应而产生的物质应而产生的物质。这些这些物质存在于肿瘤细胞和组织物质存在于肿瘤细胞和组织中，也可进入血液和其他体液，当肿瘤发生、发展中，也可进入血液和其他体液，当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常。时，这些物质明显异常。广谱肿瘤标志物：广谱肿瘤标志物：可可在在多多
5、种种肿肿瘤瘤呈呈阳阳性性的的肿肿瘤瘤标标志志物物，称称为为广广谱谱肿肿瘤瘤标标志志物物。除除少少数数肿肿瘤瘤外外，大大部部分分肿肿瘤瘤往往往往会会有有多多个肿瘤标志物阳性。个肿瘤标志物阳性。肿瘤标志物的相对特异性：肿瘤标志物的相对特异性：大大多多数数肿肿瘤瘤标标志志物物在在某某一一组组织织类类型型的的多多种种癌癌症症上上呈呈阳阳性性，但但阳阳性性率率不不一一。往往往往把把阳阳性性率率较较高高的的一一种种肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用对象。肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用对象。返回节返回节理想的肿瘤标志物应符合以下条件：理想的肿瘤标志物应符合以下条件：l 敏感性高；敏感性高；l 特异性
6、高；特异性高；l 较快反映体内肿瘤的实际情况；较快反映体内肿瘤的实际情况；l 能协助肿瘤分期和预后判断；能协助肿瘤分期和预后判断；l 存在于体液特别是血液中易于检测。存在于体液特别是血液中易于检测。理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物 返回节返回节胚胎抗原类胚胎抗原类 标志物性质标志物性质 糖蛋白类糖蛋白类 其他肿瘤标志其他肿瘤标志 特殊蛋白质类特殊蛋白质类 癌基因蛋白类癌基因蛋白类 激素类激素类 酶和同功酶类酶和同功酶类 肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类 返回节返回节三、临床应用范围三、临床应用范围三、临床应用范围三、临床应用范围 肿肿瘤瘤由由单单一一肿肿瘤瘤细细胞胞克克隆隆、分分化化而而来来。
7、大大部部分分肿肿瘤瘤细细胞胞倍倍增增时时间间约约4040140140天天。直直径径1cm1cm的的肿肿瘤瘤，大大约约含含有有10109 9个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增3030次的结果。次的结果。一个实体瘤从一个实体瘤从1 1个肿瘤细胞到个肿瘤细胞到10109 9细胞约需细胞约需8 81818年。年。物物理理仪仪器器的的最最低低检检测测限限是是1cm1cm（10109 9个个肿肿瘤瘤细细胞胞），生生化化标标志志最最低低检检测测限限为为10108 8细细胞胞。理理论论上上，利利用用生生化化标标志志能能在在亚临床期亚临床期较早地发现肿瘤。较早地发现肿瘤。肿瘤的早期诊断
8、肿瘤的早期诊断世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）指出：）指出：若能早期诊断并及时若能早期诊断并及时治疗，治疗，90%90%95%95%的肿瘤是可以治愈的的肿瘤是可以治愈的。筛筛查查是是指指用用快快速速的的试试验验，将将表表面面健健康康的的人人区区分分为为可可能能患患病病者（试验阳性者）和可能无病者（试验阴性）。者（试验阳性者）和可能无病者（试验阴性）。筛查不具有诊断意义，阳性者必需进一步经临床确诊。筛查不具有诊断意义，阳性者必需进一步经临床确诊。对对人人群群的的筛筛查查称称普普查查。在在所所有有的的标标志志中中，能能用用于于普普查查无无症症状肿瘤病人的标志只有两个，状肿瘤病人的标志只有
9、两个，前列腺特异抗原前列腺特异抗原和和甲胎蛋白甲胎蛋白。返回节返回节 肿瘤的鉴别诊断与分期肿瘤的鉴别诊断与分期 返回节返回节肿瘤标志物常用于肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤鉴别良恶性肿瘤，此时临床己，此时临床己获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤，肿瘤标志获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤，肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮助区分良、恶性肿瘤。物往往能提供有用的信息帮助区分良、恶性肿瘤。肿瘤标志的肿瘤标志的升高水平升高水平常和肿瘤的常和肿瘤的大小大小和和恶性程度恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期，有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期
10、能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期 肿瘤的预后判断肿瘤的预后判断 返回节返回节 一般来说一般来说治疗前肿瘤标志物浓度治疗前肿瘤标志物浓度明显异常明显异常，表，表明肿瘤明肿瘤较大较大，患病较长可能已有转移，预后，患病较长可能已有转移，预后较差较差。另有一些指标另有一些指标专用于观察预后，如乳腺癌的雌专用于观察预后，如乳腺癌的雌激素受体和孕激素受体，上皮生长因子受体激素受体和孕激素受体，上皮生长因子受体（EGFREGFR）、癌基因）、癌基因c-erbB-2c-erbB-2编码蛋白编码蛋白 (c-erbB-2)(c-erbB-2)等等肿瘤的疗效监测肿瘤的疗效监测 返回节返回节 大部分肿瘤标志物的大
11、部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果相关检测值和肿瘤治疗效果相关。标志物下降程度标志物下降程度反映了反映了治疗成功治疗成功程度。程度。在成功的治疗，如肿瘤的完全切除和有效的放、化在成功的治疗，如肿瘤的完全切除和有效的放、化疗后，肿瘤标志物应明显下降，下降至疗后，肿瘤标志物应明显下降，下降至正常正常或或治疗前水治疗前水平的平的9595认为治疗成功。如手术或放、化疗后肿瘤标志认为治疗成功。如手术或放、化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降，说明治疗失败。物未能如预期的下降，说明治疗失败。肿瘤的复发预报肿瘤的复发预报 返回节返回节关于关于直肠癌和乳腺癌肿瘤标志直肠癌和乳腺癌肿瘤标志应用中建议：应用中建议：
12、手术后的病人应每隔手术后的病人应每隔2 23 3个月测定一次个月测定一次肿瘤标志，连续至少两年肿瘤标志，连续至少两年,在未再给予治疗在未再给予治疗时，至少连续二次（两个时间间期）肿瘤标时，至少连续二次（两个时间间期）肿瘤标志物呈直线上升，可认为肿瘤复发。志物呈直线上升，可认为肿瘤复发。正在治疗的病人，肿瘤标志物升高，意正在治疗的病人，肿瘤标志物升高，意味疾病的恶化。恶化定义为肿瘤标志物测定味疾病的恶化。恶化定义为肿瘤标志物测定值增加值增加2525，为了可靠，为了可靠，2 24 4周应再复查一周应再复查一次。次。第二节第二节 酶类肿瘤标志物酶类肿瘤标志物 一、酶类肿瘤标志物的特点一、酶类肿瘤标志
13、物的特点一、酶类肿瘤标志物的特点一、酶类肿瘤标志物的特点 二、常用的酶类肿瘤标志物二、常用的酶类肿瘤标志物二、常用的酶类肿瘤标志物二、常用的酶类肿瘤标志物 返回章返回章一、酶类肿瘤标志物的特点一、酶类肿瘤标志物的特点一、酶类肿瘤标志物的特点一、酶类肿瘤标志物的特点 返回节返回节存在广泛，涉及多种酶类；存在广泛，涉及多种酶类；特异性不高；特异性不高；敏感性较高；敏感性较高；同功酶的应用提高了酶标志的敏感性和同功酶的应用提高了酶标志的敏感性和 脏器特异性；脏器特异性；酶活性测定影响因素多，稳定性差，应酶活性测定影响因素多，稳定性差，应 以酶质量测定代替酶活性测定。以酶质量测定代替酶活性测定。l碱性
14、磷酸酶（碱性磷酸酶（ALPALP）l前列腺特异抗原前列腺特异抗原(PSA)(PSA)l乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（LDLD）l神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（NSENSE）l谷胱甘肽谷胱甘肽S S转移酶（转移酶（GSTGST）l谷氨酸转肽酶谷氨酸转肽酶(-GT)(-GT)及其同功酶及其同功酶l基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶（MMPs)MMPs)等等二、常用的酶类肿瘤标志物二、常用的酶类肿瘤标志物二、常用的酶类肿瘤标志物二、常用的酶类肿瘤标志物 返回节返回节ALPALP是应用较广泛的肿瘤标志物：是应用较广泛的肿瘤标志物：ALPALP，特特别别是是肝肝型型ALPALP同同工工酶酶升升高高最
15、最常常见见于于原原发发性性和和继继发发性肝癌。性肝癌。胎胎盘盘型型ALPALP同同工工酶酶(PALP)(PALP)升升高高见见于于卵卵巢巢癌癌、胃胃肠肠道道癌癌、精原细胞癌和霍奇金氏病。精原细胞癌和霍奇金氏病。骨型骨型ALPALP同功酶同功酶(BALP)(BALP)是判断癌症骨转移的很好标志。是判断癌症骨转移的很好标志。动态观察动态观察ALPALP及其同功酶的变化可以有助于判断预后。及其同功酶的变化可以有助于判断预后。碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALPALPALPALP）返回节返回节PSAPSA是是存存在在于于精精液液中中的的蛋蛋白白酶酶，它它和和缓缓激激肽肽家家族族同同源
16、源。它它是是由由HaraHara于于19711971年年发发现现的的，19791979年年正正式式命命名名为为前前列列腺腺特特异异抗抗原原，是是前前列列腺腺癌癌最主要的肿瘤标志物。最主要的肿瘤标志物。美美国国19951995年年的的一一项项调调查查表表明明，利利用用它它可可发发现现小小至至0.3cm0.3cm直直径径的的前前列列腺腺癌癌，PSAPSA有有高高度度脏脏器器特特异异性性，但但部部分分良良性性前前列列腺腺病病（BPHBPH）也也能能升升高。高。前列腺特异抗原前列腺特异抗原前列腺特异抗原前列腺特异抗原(PSA)(PSA)返回节返回节正正常常人人PSAPSA主主要要存存在在于于精精液液中
17、中，其其浓浓度度（0.5g/L0.5g/L5.5g/L5.5g/L）约为血清）约为血清(0.4g/L)(4g/L4g/L当当阈阈值值4g4gL L时时,PSA,PSA的的敏敏感感度度7878，当当阈阈值值降降至至2.8g/L2.8g/L时时，敏敏感感度度9292，两两者者特特异异性性分分别别为为3333、23%23%，当当阈阈值值升升至至8.0g/L8.0g/L时时，特特异异性性提高至提高至90%90%。PSAPSAPSAPSA的检测的检测的检测的检测 返回节返回节1.1.早期发现前列腺癌早期发现前列腺癌PSAPSA是是目目前前可可用用于于筛筛查查的的标标志志，在在低低浓浓度度时时和和良良性性
18、前前列腺增生有重叠。改善列腺增生有重叠。改善PSAPSA早期诊断能力的办法有：早期诊断能力的办法有：以年龄调整参考值范围上限；以年龄调整参考值范围上限；测定测定PSAPSA增长速率；增长速率；测定测定PSAPSA密度密度,即即PSAPSA浓度超声测量前列腺体积；浓度超声测量前列腺体积；f-PSA/t-PSAf-PSA/t-PSA比例。比例。0.150.15时前列腺癌可能性大。时前列腺癌可能性大。目前临床上以目前临床上以第第条最常用条最常用PSAPSAPSAPSA的临床应用的临床应用的临床应用的临床应用返回节返回节2.2.前列腺癌的临床分期和预后判断前列腺癌的临床分期和预后判断 PSAPSA和前
19、列腺癌的恶性程度及转移有关，和前列腺癌的恶性程度及转移有关，PSAPSA阳性阳性病人大都处于病人大都处于A-D2A-D2期，期，PSAPSA浓度越高恶性度越高；如浓度越高恶性度越高；如果果PSAPSA50g50gL L，绝大部分病人伴有癌症浸润和转，绝大部分病人伴有癌症浸润和转移。移。3.3.前列腺癌的复发监测前列腺癌的复发监测 前列腺癌术后第一年，每三个月测一次前列腺癌术后第一年，每三个月测一次PSAPSA，第二年，每四个月测一次，第二年，每四个月测一次，以后每六个月测一次以后每六个月测一次,直至第五年。直至第五年。神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（NSENSE）NSENSE是神经
20、母细胞瘤的肿瘤标志物是神经母细胞瘤的肿瘤标志物NSENSE也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物参考值参考值 15 ug/L500g/LAFP500g/L持续持续1 1个月或个月或AFP200g/LAFP200g/L持续持续2 2个月，应个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断；高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断；治疗监测和预后判断治疗监测和预后判断:AFP AFP500 g/L,500 g/L,胆红素胆红素2mg/L2mg/L病人存活期很短；病人存活期很短；AFPAFP急剧增长意味肝癌转移；急剧增长意味肝癌转移；术后术后AF
21、PAFP仍仍200 g200 gL L，肝癌组织未完全切除或有转移，肝癌组织未完全切除或有转移 AFP AFP和生殖细胞瘤和生殖细胞瘤:精精原原细细胞胞瘤瘤可可分分为为精精原原细细胞胞型型、卵卵黄黄囊囊型型、绒绒毛毛膜上皮细胞癌和畸胎瘤。膜上皮细胞癌和畸胎瘤。AFPAFP和和hCGhCG结合可用于为精原细胞瘤分型和分期：结合可用于为精原细胞瘤分型和分期：精原细胞型精原细胞型AFPAFP正常，正常，HCGHCG升高；升高；卵黄囊瘤卵黄囊瘤AFPAFP升高，升高，绒毛膜上皮细胞癌的病人绒毛膜上皮细胞癌的病人hCGhCG升高，升高，畸胎瘤两者均正常；畸胎瘤两者均正常；9090非精原细胞性睾丸癌至少一
22、项升高。非精原细胞性睾丸癌至少一项升高。AFP在生殖腺肿瘤中的应用 精原细胞型精原细胞型 卵黄囊瘤卵黄囊瘤 绒毛膜上皮细胞癌绒毛膜上皮细胞癌 畸胎瘤畸胎瘤 AFP HCG 癌胚抗原癌胚抗原(CEA)(CEA)的生化特性的生化特性:CEACEA属属细细胞胞表表面面的的糖糖蛋蛋白白家家族族，胎胎儿儿在在妊妊娠娠二二个个月后由消化道分泌月后由消化道分泌CEACEA，出生后消失。，出生后消失。正常组织含正常组织含CEACEA的有：的有：支气管，唾液腺，小肠，胆管，胰管，支气管，唾液腺，小肠，胆管，胰管，尿道，前列腺。尿道，前列腺。大大部部分分健健康康人人群群CEACEA血血清清浓浓度度小小于于2.5m
23、g/L2.5mg/L，抽抽烟烟者者CEACEA会会升升高高，一一般般低低于于5mg5mgL L。少少数数肺肺和和支支气气管管疾疾病、肠道炎症和慢性肝病人血清病、肠道炎症和慢性肝病人血清CEACEA5mg5mgL L。二、癌胚抗原二、癌胚抗原二、癌胚抗原二、癌胚抗原 返回节返回节CEACEA和临床和临床:大大约约70%70%直直肠肠癌癌、5555胰胰腺腺癌癌、50%50%胃胃癌癌、4545肺肺癌癌40%40%乳腺癌、乳腺癌、4040尿道癌、尿道癌、25%25%卵巢癌病人卵巢癌病人CEACEA升高。升高。当当CEACEA比比正正常常持持续续升升高高5 51010倍倍，强强烈烈提提示示恶恶性性肿肿瘤
24、瘤特特别别是是肠肠癌癌的的存存在在。在在整整个个直直肠肠癌癌治治疗疗期期间间，CEACEA是是一一个个有有效效的的监监视视指指标标，是是发发现现复复发发的的理理想想指指标标，其其敏敏感感性性高于高于X X线和直肠镜。线和直肠镜。CEACEA还常用于监视胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌的治疗。还常用于监视胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌的治疗。返回节返回节 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此只局限于某一类肿瘤，因此CEACEA对多数肿瘤的早对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助。期发现与鉴别诊断并无帮助。CEACEA具有较高的假阳性和假阴性，
25、并不适合具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查。用于肿瘤的普查。CEA CEA是一个结肠癌标记物，是一个结肠癌标记物，CEACEA与与CA242CA242联合应用目前被认联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间，为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间，CEACEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于性高于X X线和直肠镜。线和直肠镜。第五节第五节 特殊蛋白质类肿瘤标志物特殊蛋白质类肿瘤标志物 返回章返回章 正常细胞在恶变过程中必将伴随着细胞表型及基因型的正常细胞在恶变过程中
26、必将伴随着细胞表型及基因型的改变，导致某些与肿瘤相关的基因出现异常的高表达，有改变，导致某些与肿瘤相关的基因出现异常的高表达，有些表达的蛋白还可分泌进入宿主体液中。当肿瘤快速分化、些表达的蛋白还可分泌进入宿主体液中。当肿瘤快速分化、增值时，一些在正常组织中不表达的蛋白类型或组分可大增值时，一些在正常组织中不表达的蛋白类型或组分可大量出现，如作为细胞支架的角蛋白，可作为肿瘤标记物。量出现，如作为细胞支架的角蛋白，可作为肿瘤标记物。一、角蛋白（一、角蛋白（一、角蛋白（一、角蛋白（一、角蛋白（一、角蛋白（CKCKCKCKCKCK）三、鳞状细胞癌抗原三、鳞状细胞癌抗原三、鳞状细胞癌抗原三、鳞状细胞癌抗
27、原三、鳞状细胞癌抗原三、鳞状细胞癌抗原 二、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原二、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原二、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原二、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原二、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原二、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原 四、铁蛋白四、铁蛋白四、铁蛋白四、铁蛋白四、铁蛋白四、铁蛋白 肿肿瘤瘤细细胞胞中中最最丰丰富富的的是是CKl8CKl8和和CK19CK19，细细胞胞分分解解后后释释放放至至血血中中。Cyfra Cyfra 21-l21-l，是是CKl9CKl9的的一一种种，对对肺肺癌癌特特别别是是非小细胞肺癌非小细胞肺癌（NSCLCNSCLC）有较高诊断价
28、值。）有较高诊断价值。血清血清CYFRA21-1CYFRA21-1浓度及敏感性随病情进展而升高。浓度及敏感性随病情进展而升高。一、角蛋白一、角蛋白一、角蛋白一、角蛋白(CK)(CK)(CK)(CK)返回节返回节组组织织多多肽肽抗抗原原（TPATPA）是是低低分分子子量量角角蛋蛋白白的的混混合合物物，特特异异性性组组织织多多肽肽抗抗原原（TPSTPS）是是TPATPA在在血血中中的的特特异异部部分分。TPATPA的的升升高高表表明明细细胞胞处处于于增增殖殖转转化化期期，TPATPA、TSATSA是是一一早早期出现的敏感的广谱肿瘤标志物，但特异性较低。期出现的敏感的广谱肿瘤标志物，但特异性较低。二
29、、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原二、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原二、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原二、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原 TPATPA主要应用：主要应用：(1)(1)鉴别诊断胆管癌（鉴别诊断胆管癌（TPATPA升高）和肝细胞癌（升高）和肝细胞癌（TPATPA不升高）。不升高）。(2)(2)和和CEACEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌 肺癌、卵巢癌有无转移。肺癌、卵巢癌有无转移。在在子子宫宫颈颈癌癌、非非小小细细胞胞肺肺癌癌、皮皮肤肤癌癌、头头颈颈部部癌癌、消消化化道道癌癌、卵卵巢巢癌癌和和泌泌尿尿道道肿肿瘤瘤
30、中中都都可可见见SCCASCCA升升高高。早早期期肿肿瘤瘤SCCAg SCCAg 很很少少升升高高，不不适适用用于于肿肿瘤瘤的的普普查查。鳞鳞状状细细胞胞癌癌抗抗原原（SCCASCCA）常常用用于于肿肿瘤瘤的的治治疗疗监监视视和和预预后后判断判断。汗液的污染可引起假阳性结果。汗液的污染可引起假阳性结果。三、鳞状细胞癌抗原三、鳞状细胞癌抗原三、鳞状细胞癌抗原三、鳞状细胞癌抗原 返回节返回节SCCSCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物，其中子宫颈癌阳性率较高。是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物，其中子宫颈癌阳性率较高。返回节返回节返回节返回节 是铁的主要储存形式。是铁的主要储存形式。铁铁蛋蛋白白在在多多
31、种种肿肿瘤瘤中中均均可可升升高高，是是一一广广谱谱肿瘤标志物。肿瘤标志物。四、铁蛋白四、铁蛋白四、铁蛋白四、铁蛋白 返回节返回节肿瘤细胞内糖基化过程发生变异，从而导致细胞分泌性或肿瘤细胞内糖基化过程发生变异，从而导致细胞分泌性或细胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列发生改变，形成了细胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列发生改变，形成了一种和正常糖蛋白不同的特殊抗原，可利用单克隆抗体技一种和正常糖蛋白不同的特殊抗原，可利用单克隆抗体技术检测这些抗原，结果诞生了糖蛋白类抗原术检测这些抗原，结果诞生了糖蛋白类抗原作为新一代的肿瘤标记物，远较酶和激素类标记物敏感、作为新一代的肿瘤标记物，远较酶和激素类标记物敏
32、感、特异特异 第六节第六节 糖蛋白抗原类肿瘤标志物糖蛋白抗原类肿瘤标志物 糖蛋白抗原类标志物可粗分为两类：糖蛋白抗原类标志物可粗分为两类：CA125CA125、CAl5-3CAl5-3、CA549CA549、CA27-29CA27-29是哺乳动物上皮是哺乳动物上皮细胞分泌的细胞分泌的大分子量粘蛋白大分子量粘蛋白(mucin)(mucin)，是，是卵巢癌卵巢癌、乳腺乳腺癌癌的肿瘤标志物。的肿瘤标志物。CAl9-9CAl9-9、CAl9-5CAl9-5、CA50CA50、CA72-4CA72-4、CA-242CA-242是是唾液唾液酸岩藻糖的衍生物酸岩藻糖的衍生物，常为，常为消化道肿瘤消化道肿瘤、
33、胰腺癌胰腺癌的标志。的标志。5050I I期期卵卵巢巢癌癌病病人人和和9090IIII期期以以上上的的卵卵巢巢癌癌病病人血清人血清CA125CA125升高，升高，CA125CA125和肿瘤大小及分期相关。和肿瘤大小及分期相关。CAl25CAl25在在鉴鉴别别卵卵巢巢包包块块的的良良恶恶性性上上特特别别有有价价值值，能能协协助助制制订订正正确确的的手手术术方方案案，还还可可判判断断残残存存肿肿瘤瘤情情况，是少数正在试用于普查的肿瘤标志物。况，是少数正在试用于普查的肿瘤标志物。CA125CA125常常和和CEACEA联联合合测测定定，计计算算两两者者比比例例比比单单一一标标志好，提高卵巢癌诊断的敏
34、感性和特异性。志好，提高卵巢癌诊断的敏感性和特异性。一、一、一、一、CAl25 CAl25 CAl25 CAl25 返回节返回节 CAl5-3CAl5-3、CA27-29CA27-29、CA549CA549都都来来自自MucinMucin，其其抗抗原原决决定定簇簇仅仅有有微微小小差差别别。在在乳乳腺腺癌癌等等多多种种肿肿瘤瘤中中，三三个个指指标标都都可可升升高高，成成为为观观察察肿肿瘤瘤复复发发和转移的标志，和转移的标志，CAl5-3CAl5-3更为常用。更为常用。19971997年年美美国国FDAFDA批批准准Mucin Mucin 1 1作作为为诊诊断断转转移移性性乳乳腺腺癌癌的的首首选选
35、指指标标及及/期期乳乳腺腺癌癌复复发发的的检检测指标。测指标。不能用于乳腺癌的早期诊断。不能用于乳腺癌的早期诊断。二、二、二、二、CAl5CAl5CAl5CAl5 3 3 3 3、CA27CA27CA27CA2729292929、CA 549 CA 549 CA 549 CA 549 返回节返回节 CAl9-9CAl9-9脏脏器器特特异异性性不不强强，在在各各种种腺腺癌癌中中都都可可升升高高，胰胰腺腺癌癌阳阳性性率率最最高高，可可达达9999，其其水水平平和和胰胰腺腺癌癌的的分分期有关，且能提示胰腺癌复发。期有关，且能提示胰腺癌复发。CA50CA50和和CA19-5CA19-5、CA19-9C
36、A19-9差差别别很很小小，CA50CA50升升高高最最多多见见于于消消化化道道癌癌症症，CA50CA50诊诊断断胰胰腺腺癌癌阳阳性性率率最最高高达达80%80%9797。有有人人认认为为CA19-9CA19-9和和CA50CA50有有互互补补作作用用，同同时时测测定，可以提高检测的特异性和敏感性。定，可以提高检测的特异性和敏感性。CA-242CA-242、CA50CA50和和CAl9-9CAl9-9作作用用十十分分近近似似，比比较较起起来来Al9-9Al9-9的敏感性和特异性都好一些，更为常用。的敏感性和特异性都好一些，更为常用。三、三、三、三、CAl9-9CAl9-9CAl9-9CAl9-
37、9、CA19CA19CA19CA19 5 5 5 5、CA50CA50CA50CA50、CA242 CA242 CA242 CA242 返回节返回节患者患者A A：治疗无效：治疗无效 患者患者C C：治疗有效后复发：治疗有效后复发患者患者B B：治疗有效：治疗有效 患者患者D D：复发经化疗后缓解：复发经化疗后缓解返回节返回节CA19-9CA19-9水平变化的临床意义水平变化的临床意义CA72-4CA72-4的的敏敏感感性性不不高高，但但它它和和CEACEA在在诊诊断断肿肿瘤瘤时时有有互互补补作作用用，两两者者同同时时使使用用可可提提高高诊诊断断胃胃癌癌的的敏感性和特异性。敏感性和特异性。四、
38、四、四、四、CA72-4 CA72-4 CA72-4 CA72-4 返回节返回节标志名标志名标志名标志名抗体抗体抗体抗体癌症癌症CA125CA125CA125CA125oc125oc125卵巢癌卵巢癌CA153CA153DF3,115D8DF3,115D8卵巢癌卵巢癌 乳腺癌乳腺癌CA549CA549BC4E549,BC4N154BC4E549,BC4N154乳腺癌，卵巢癌乳腺癌，卵巢癌CA27-29CA27-29B27,29B27,29乳腺癌，卵巢癌乳腺癌，卵巢癌DU-PAN-2DU-PAN-2DU-PAN-2DU-PAN-2胰腺癌，卵巢癌，胃肠道肿瘤，肺癌胰腺癌，卵巢癌，胃肠道肿瘤，肺癌C
39、A19-9CA19-919-919-9胰腺癌，肝癌，胃癌胰腺癌，肝癌，胃癌CA19-5CA19-519-519-5胰腺癌，卵巢癌，胃癌胰腺癌，卵巢癌，胃癌CA50CA50c50c50胰腺癌，直肠癌，胃癌胰腺癌，直肠癌，胃癌CA72-4CA72-4B27.3B27.3，CC49CC49胰腺癌，卵巢癌，胃癌胰腺癌，卵巢癌，胃癌CA242CA242C242C242胰腺癌，胃癌胰腺癌，胃癌糖蛋白抗原类肿瘤标志物特性一览表糖蛋白抗原类肿瘤标志物特性一览表糖蛋白抗原类肿瘤标志物特性一览表糖蛋白抗原类肿瘤标志物特性一览表 返回节返回节 第七节第七节 癌基因蛋白类肿瘤标志物癌基因蛋白类肿瘤标志物 一、一、一、
40、一、一、一、rasrasrasrasrasras基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白 二、二、二、二、二、二、mycmycmycmycmycmyc基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白 三、三、三、三、三、三、erbB-2erbB-2erbB-2erbB-2erbB-2erbB-2基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白 四、四、四、四、四、四、p53p53p53p53p53p53抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白 五、五、五、五、五、五、bclbclbclbclbclbcl基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白 返
41、回章返回章一、一、一、一、rasrasrasras基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白 返回节返回节rasras基因突变基因突变多见于神经母细胞瘤、膀胱癌、急性白血病、消多见于神经母细胞瘤、膀胱癌、急性白血病、消 化道、乳腺癌，其表达产物化道、乳腺癌，其表达产物p21p21蛋白增加并且和肿瘤的浸润蛋白增加并且和肿瘤的浸润 度、转移相关。度、转移相关。二、二、二、二、mycmycmycmyc基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白 返回节返回节 在在B B、T T淋巴细胞瘤、肉瘤、小细胞肺癌、淋巴细胞瘤、肉瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤患者中发现神经母细胞瘤患者中发现mycmyc基因的激活，基因的激活，且多见
42、于转移的肿瘤组织，目前且多见于转移的肿瘤组织，目前mycmyc基因蛋基因蛋白主要用于肿瘤的复发和转移判断。白主要用于肿瘤的复发和转移判断。三、三、三、三、erbB-2erbB-2erbB-2erbB-2基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白 返回节返回节erbBerbB2 2基因激活基因激活多见于乳腺癌（多见于乳腺癌（PagetPaget病）、卵病）、卵巢癌和胃肠道肿瘤。巢癌和胃肠道肿瘤。erbB-2erbB-2基因蛋白基因蛋白p185p185在乳腺在乳腺癌预后判断中有价值。癌预后判断中有价值。四、四、四、四、p53p53p53p53抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白 返回节返回节 乳
43、腺癌、胃肠道肿瘤、肝细胞癌及呼吸道肿瘤病乳腺癌、胃肠道肿瘤、肝细胞癌及呼吸道肿瘤病人都可测到人都可测到p53p53抑癌基因突变表达的抑癌基因突变表达的p53p53蛋白，蛋白，阳性率阳性率为为15155050五、五、五、五、bclbclbclbcl基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白 返回节返回节bclbcl基因基因在各类淋巴瘤、急慢性白血病、在各类淋巴瘤、急慢性白血病、何杰金氏病、乳腺癌和甲状腺髓样癌等何杰金氏病、乳腺癌和甲状腺髓样癌等病中均可呈阳性病中均可呈阳性 第八节第八节 其他肿瘤标志物其他肿瘤标志物 一、唾液酸和唾液酸酰基转移酶一、唾液酸和唾液酸酰基转移酶一、唾液酸和唾液酸酰基转移酶一、唾
44、液酸和唾液酸酰基转移酶一、唾液酸和唾液酸酰基转移酶一、唾液酸和唾液酸酰基转移酶 二、多胺二、多胺二、多胺二、多胺二、多胺二、多胺 返回章返回章 多多种种肿肿瘤瘤唾唾液液酸酸（SASA）和和唾唾液液酸酸酰酰基基转转移移酶酶(ST)(ST)活活性性升升高高，并并和和肿肿瘤瘤的的浸浸润润、转转移移有有关关。脂脂结结合合唾唾液液酸酸（LSALSA）更更敏敏感感、更更特特异异，应应用用更更多。多。SASA是是广广谱谱肿肿瘤瘤标标志志物物，常常和和其其他他标标志志结结合合，提高肿瘤诊断的敏感性和特异性。提高肿瘤诊断的敏感性和特异性。一、唾液酸和唾液酸酰基转移酶一、唾液酸和唾液酸酰基转移酶一、唾液酸和唾液酸
45、酰基转移酶一、唾液酸和唾液酸酰基转移酶 返回节返回节二、多胺二、多胺二、多胺二、多胺 返回节返回节多胺多胺是一个比较敏感的广谱肿瘤标志物，但是一个比较敏感的广谱肿瘤标志物，但测定方法的受限难以在临床推广。测定方法的受限难以在临床推广。肿肿瘤瘤标标志志物物是是当当今今的的热热点点。人人体体有有6060余余种种恶恶性性肿肿瘤瘤，已已有有100100多多种种肿肿瘤瘤标标志志物物，总总结结和和统统一一有有关关肿肿瘤瘤标标志志物物的的认认识识，对临床合理、正确应用肿瘤标志有重要的价值。对临床合理、正确应用肿瘤标志有重要的价值。肿肿瘤瘤标标志志物物的的评评估估对对肿肿瘤瘤标标志志物物的的临临床床规规范范应
46、应用用起起了了很很好好的指导作用。的指导作用。第九节第九节 临床应用的几个问题临床应用的几个问题 一、肿瘤标志物的评估一、肿瘤标志物的评估一、肿瘤标志物的评估一、肿瘤标志物的评估一、肿瘤标志物的评估一、肿瘤标志物的评估 二、肿瘤标志物的检测方法和质量控制二、肿瘤标志物的检测方法和质量控制二、肿瘤标志物的检测方法和质量控制二、肿瘤标志物的检测方法和质量控制二、肿瘤标志物的检测方法和质量控制二、肿瘤标志物的检测方法和质量控制 三、多种标志肿瘤标志物联合应用三、多种标志肿瘤标志物联合应用三、多种标志肿瘤标志物联合应用三、多种标志肿瘤标志物联合应用三、多种标志肿瘤标志物联合应用三、多种标志肿瘤标志物联
47、合应用 返回章返回章肿瘤标志物的实验设计评估肿瘤标志物的实验设计评估l设设立立健健康康人人群群组组，非非肿肿瘤瘤病病人人组组，不不同同分分期期的的病人组，每亚组病例应病人组，每亚组病例应200200人。人。l试验应为结合临床治疗观察的前瞻性研究。试验应为结合临床治疗观察的前瞻性研究。l结结论论要要用用metameta分分析析，如如做做回回顾顾性性研研究究须须用用多多因因素分析。素分析。一、肿瘤标志物的评估一、肿瘤标志物的评估一、肿瘤标志物的评估一、肿瘤标志物的评估 返回节返回节肿瘤标志物决定值的确定方法肿瘤标志物决定值的确定方法-ROC-ROC曲线法曲线法在在应应用用肿肿瘤瘤标标志志物物作作定
48、定量量检检测测时时，最最重重要要的的是是确确定决定值。定决定值。在在各各种种确确定定决决定定值值的的统统计计方方法法中中，当当前前最最为为提提倡倡的的是是ROCROC曲曲线线法法。不不同同的的决决定定值值画画出出不不同同的的ROCROC曲曲线线，曲线下面积最大的相对应的决定值最好。曲线下面积最大的相对应的决定值最好。返回节返回节统计指标名称统计指标名称计算公式计算公式敏感性敏感性真阳性真阳性/所有肿瘤病人所有肿瘤病人100%100%特异性特异性真阴性真阴性/所有非肿瘤病人所有非肿瘤病人100100阳性预测价值阳性预测价值真阳性真阳性/真阳性假阳性真阳性假阳性100%100%阴性预测价值阴性预测
49、价值真阴性真阴性/真阴性假阴性真阴性假阴性100%100%准确率（有效率）准确率（有效率）(真阳性真阴性真阳性真阴性)/)/总病例数总病例数肿瘤标志物的统计指标肿瘤标志物的统计指标肿瘤标志物的统计指标肿瘤标志物的统计指标返回节返回节 不同的应用对肿瘤标志物的要求不同的应用对肿瘤标志物的要求不同的应用对肿瘤标志物的要求不同的应用对肿瘤标志物的要求应用应用应用应用特异性特异性特异性特异性敏感性敏感性敏感性敏感性精密度精密度精密度精密度浓度范围浓度范围浓度范围浓度范围筛查筛查筛查筛查无特殊无特殊无特殊无特殊要求要求要求要求高高高高无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无特殊 要
50、求要求要求要求诊断诊断诊断诊断极高极高极高极高极高极高极高极高无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求治疗监视治疗监视治疗监视治疗监视无特殊要无特殊要无特殊要无特殊要求求求求高高高高严格严格严格严格范围宽范围宽范围宽范围宽复发复发复发复发重要重要重要重要极高极高极高极高无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求恶化恶化恶化恶化无特殊无特殊无特殊无特殊要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求无特殊无特殊无特殊无特殊 要求要求要求要求返回节返回节1.1.