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1、万古霉素万古霉素稳可信可信MRSA肆虐中国大陆：CHINET 2009汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2010;10(5):325-334.协和医院 40.3%北京医院 78.3%新疆医科大学附属第一医院47.0%广医一附院 33.6%武汉同济医院 63.2%重医一附院 61.9%甘肃省人民医院54.2%浙大一附院49.8%昆明一附院 72.9%华山医院 74.1%瑞金医院 62.5%MRSA各大医院检出率万古霉素：抑制细胞壁的合成万古霉素：抑制细胞壁的合成1 1万古霉素：万古霉素：影响影响细胞膜的通透性细胞膜的通透性1 1万古霉素：万古霉素：抑制细菌浆抑
2、制细菌浆内内RNARNA合成合成1 15050503030核糖体(mRNA)THFA(四氢叶酸)DHFA(二氢叶酸)细菌细胞30Michael D.Nailor,Jack D.Sobel.Antibiotics for Gram-Positive Bacterial Infections:Vancomycin,Teicoplanin,Quinupristin,Oxazolidinones,Daptomycin,Dalbavancin,and Telavancin.Infect Dis Clin N Am,2009,23:965-982三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础2007年ZAAPS研究
3、万古霉素 vs.替考拉宁 vs.利奈唑胺的敏感率敏感率Jones RN,et al.ZAAPS International Surveillance Program(2007)for linezolid resistance:results from 5591 Gram-positive clinical isolates in 23 countries.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2009;64:191201.金黄色葡萄球菌CHINET 2009万古霉素对MRSA与MRCNS保持100%敏感汪复等.2009年中国CHINET细
4、菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2010;10(5):325-334.万古霉素敏感率N=2167N=1967CHINET 2009：2167株MRSA耐药率汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2010;10(5):325-334.0万古霉素保持100%敏感CHINET 2009：1967株MRCNS耐药率汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2010;10(5):325-334.0万古霉素保持100%敏感英国与爱尔兰 2001-2007MRSA对万古霉素MIC值稳定“采用历史数据去检测细微的MIC漂移是会被误导的”Prof.R
5、eynolds presented at ICAAC 2009.210.50.252001200220032004200520062007-2-101MIC,mg/LLog2(MIC)年斜率=-0.027N=271Reynolds R,et al.The Illusion of MIC Creep in MRSA.ICAAC 2009;12-145.中国 2005-2008金葡菌对万古霉素的MIC值稳定王辉.北京协和医院.GPRS资料.金葡菌 91株2005.002.004.008.016.032.064.125.25.512020406080100MIC(mcg/ml).002.004.00
6、8.016.032.064.125.25.5120102030406050MIC(mcg/ml)金葡菌246株2006MIC(mcg/ml).002.004.008.016.032.064.125.25.512020406080100金葡菌380株2007.002.004.008.016.032.064.125.25.5120102030406050MIC(mcg/ml)金葡菌232株2008万古霉素：抑制细胞壁的合成万古霉素：抑制细胞壁的合成万古霉素：抑制细胞壁的合成万古霉素：抑制细胞壁的合成1 1万古霉素：万古霉素：万古霉素：万古霉素：影响影响影响影响细胞膜的通透性细胞膜的通透性细胞膜的通
7、透性细胞膜的通透性1 1万古霉素：万古霉素：万古霉素：万古霉素：抑制细菌浆抑制细菌浆抑制细菌浆抑制细菌浆内内内内RNARNA合成合成合成合成1 15050503030核糖体(mRNA)THFA(四氢叶酸)DHFA(二氢叶酸)细菌细胞301.实用抗感染治疗学主审 戴自英.主编 汪复 张婴元.人民卫生出版社2004年11月第1版.第二篇 第十一章 其他抗菌药物:P400.2.夏梦岩等.细菌对利奈唑胺的耐药机制及检测方法研究进展.微生物与感染 2009;4(3):170-173.3.李娟.利奈唑胺及其耐药机制研究进展.西部医学 2009;21(4):667-668.单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频
8、发利奈唑胺作用位点：利奈唑胺作用位点：50S核糖体亚基核糖体亚基23S rRNA第第5功能区功能区结合核结合核50S亚基，亚基，抑制抑制70S复合物形成，复合物形成，从而抑制细菌蛋白质合成，从而抑制细菌蛋白质合成，对对DNA与与RNA无影响无影响32010年CLSI公布了利奈唑胺耐药折点标准利奈唑胺耐药金葡菌达到 0.05%，报告时无须复杂的确认流程金葡菌利奈唑胺金葡菌利奈唑胺增加了增加了“耐药耐药”折点折点CLSI M100-S19 2009CLSI M100-S20 2010敏感中介耐药敏感中介耐药MIC(g/ml)448纸片法(mm)212120 新！Mendes,et al.First
9、 Report of cfr-Mediated Resistance to Linezolid in Human Staphylococcal Clinical Isolates Recovered in the United States.Antimicrob。Agents Chemother 2008;52(6):2244-2246.1999年：三期临床时出现2株LRE12000年：利奈唑胺上市1.Meka VG,et al.Antimicrobial Resistance to Linezolid.Clinical Infectious Diseases 2004,39:1010-101
10、5.2.Pillai SK,et al.Linezolid Resistance in Staphylococcus aureus:Characterization and Stability of Resistant Phenotype.JID 2002;186:1603-1607.3.Potoski BA,et al.Epidemiological Pro Linezolid-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci.Clinical Infectious Diseases 2006,43:165-171.4.Kelly S,et al.An o
11、utbreak of colonization with linezolid-resistant Staphylococcus epidermidis in an intensive therapy unit.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008;61:901907.5.Ikeda-Dantsuji Y,et al.Linezolid-resistant Staphylococcus aureus isolated from 2006 through 2008 at six hospitals in Japan.J Infect Chemothe
12、r,published online 2010.6.Sanchez Garca M,et al.Clinical Outbreak of Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus in an Intensive Care Unit.JAMA 2010;303(22):2260-2264.7.Mazzariol A,et al.Linezolid resistance in a Staphylococcus haemolyticus strain isolated in an intensive care unit.17th ECCMID/25th IC
13、C,Posters P890.8.Rodriguez-Aranda A,et al.Nosocomial spread of linezolid-resistant Staphylococcus haemolyticus infections in an intensive care unit.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2009;63:398-402.9.Gales AC,et al.Emergence of linezolid-resistant Staphylococcus aureus during treatment
14、of pulmonary infection in a patient with cystic fibrosis.International Journal of Antimicrobial Agents 2006;27:300-302.10.Hentschke M,et al.Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus Strain.Infection 2008;36(1):85-87.11.Calvo J,et al.Linezolid resistance in cl
15、inical isolates of Staphylococcus haemolyticus.17th ECCMID/25th ICC,Posters P887.12.Kosowska-Shick K,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2010;68:34-39.13.Tsiodras S,et al.Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus.Lancet 2001;358:207-208.2005年(美国)：74株LRCNS32
16、006年(爱尔兰)：16例LRSE42006-2008年(日本)13株LRSA52008年(西班牙)：12例LRSA，6例死亡62002年(美国)：5株LRSA22006年(意大利)：1例LRSH72005年(德国)：1例LRSA102005-2007年(西班牙)：15例LRSH82006年(巴西)：1例LRSA92006年(西班牙)：4株LRSH112007年(美国)：17例LRCNS12LRSH=耐利奈唑胺溶血性葡萄球菌，LRSA=耐利奈唑胺金葡菌，LRCNS=耐利奈唑胺凝固酶阴性葡萄球菌，LRSE=耐利奈唑胺表皮葡萄球菌2001年(美国)：3株LRSA13单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件
17、频发抗生素的耐药发展史，新药迅速耐药值得重视金葡菌对抗生素耐药的发展史临床使用到出现耐药的时间(年)万古霉素从上市到耐药出现经历了4444年年利奈唑胺问世后1年就出现耐药Clatworthy AE,et al.Targeting virulence:a new paradigm for antimicrobial therapy.Nature chemical biology 2007;3(9):541-548.2008年中国浙江省数据耐利奈唑胺的金葡菌发生率可达1.0%ICU非ICU头孢唑林86.974.5利福平36.237.6克林霉素57.251.3氯霉素17.218.3替考拉宁6.33.
18、3四环素45.051.3复方新诺明13.518.5左氧氟沙星65.750.7呋喃妥因6.52.5奎奴普丁/达福普丁6.62.8利奈唑胺1.11.0万古霉素00浙江省医院细菌耐药监测年鉴(2008年版).P23.2008年中国浙江省数据耐利奈唑胺的表葡菌发生率可达1.3%ICU非ICU头孢唑林62.060.6利福平14.616.9克林霉素50.340.8氯霉素36.137.1替考拉宁9.44.0四环素33.334.1复方新诺明59.960.6左氧氟沙星64.039.5呋喃妥因10.46.1奎奴普丁/达福普丁8.13.0利奈唑胺1.30.7万古霉素00浙江省医院细菌耐药监测年鉴(2008年版).P
19、23.万古霉素单药治疗LRSA效果良好耐利奈唑胺患者(n=12)万古霉素治疗(n=4)存活率100%Snchez Garca M,et al.Clinical Outbreak of Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus in an Intensive Care Unit.JAMA 2010;303(22):2260-2264.减少利奈唑胺用量可以有效减少LRSASnchez Garca M,et al.Clinical Outbreak of Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus in an Inte
20、nsive Care Unit.JAMA 2010;303(22):2260-2264.病区利奈唑胺日治疗剂量(mg)2008年4月2008年7月剂量78%LRSA=耐利奈唑胺金黄色葡萄球菌发生12例LRSA，其中6例死亡未发生LRSA稳可信拥有广泛的适应症稳可信：拥有广泛的适应症适应症万古霉素1利奈唑胺2替考拉宁3肺炎皮肤软组织感染血流感染CRBSI受FDA警告？感染性心内膜炎X？脑膜炎XX肺脓肿X脓胸X腹膜炎X骨髓炎X关节炎X 1.万古霉素产品说明书,2.利奈唑胺产品说明书,3.替考拉宁产品说明书CRBSI:导管相关血流感染利奈唑胺受到美国FDA的警告12007年FDA向医生发出警告治疗导
21、管相关感染的研究表明2利奈唑胺治疗首次用药后84天内的死亡率21.5%(78/363)，而对照组为16.6%(58/363)。1,Wilcox MH,Tack KJ,Bouza E,et al.Complicated skin and skin structure infections and Catheter Related Bloodstream Infections Noninferiority of Linezolid in Phase 3 Sutdy.Clinical Infectious Disease 2009,48:203-212.2,FDA Alert 3/18/2007.F
22、DA警告警告众多权威指南推荐稳可信为治疗MRS的首选桑福德l抗微生物治疗指南（20102011版）美国胸科协会(ATS)l关于医院获得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南（2005版）美国抗感染协会(IDSA)l关于导管相关感染（2009版）l皮肤软组织感染治疗指南（2005版）HAP亚洲工作组l关于HAP组首次共识欧洲心脏协会(ESC)l关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南（2003版）英国抗菌化疗协会(BSAC)l关于MRSA感染预防和治疗指南（2006版）新英格兰杂志l关于脑膜炎感染预防和治疗指南（2010版）万古霉素是治疗MRS感染的首选随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生率大大减少
23、 01020304019551975198519952005年份总量(kg1000)肾毒性发生率(%)发表的论文数量(10)1.Rybak M,et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients:A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists,the Infectious Diseases Society of America,and the Society of Infectious Diseases Pharmacists.A
24、m J Health-Syst Pharm 2009;66:82-98.2.林东昉等.利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验.中国感染与化疗杂志 2009;9(1):10-17.3.Stevens DL,et al.Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections.Clinical Infectious Diseases 2002;34:1481-90.4.Abad F,et al.Comparative
25、pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents.International Journal of Antimicrobial Agents 2000;15:65-71.5.Downs NJ,et al.Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use.6.Sorrell TC,et al.PJ.A prospective study of a
26、dverse reactions associated with vancomycin therapy.J Antimicrob Chemother 1985;16(2):235-41.7.Farber BF,et al.Retrospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981.Antimicrobial agents and chemotherapy 1983;23(1):138-141.8.Levine DP.Vancomycin:A History.Clinical Infect
27、ious Diseases 2006;42:S5-12.治疗MRSA感染万古霉素的肾脏安全性与利奈唑胺无显著差异P=0.006P=0.037P=0.139发生率(%)Stevens DL,et al.Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections.Clinical Infectious Diseases 2002;34:1481-1490.治疗革兰氏阳性菌感染万古霉素的肾毒性不高于利奈唑胺发生率(%)林东昉等.利奈唑胺与万古霉素治疗革兰
28、阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验.中国感染与化疗杂志 2009;9(1):10-17.2009年辉瑞中国上市临床研究血小板减少的危害血小板减少程度是预测重症患者死亡的独立危险因子血小板减少程度是预测重症患者死亡的独立危险因子入住ICU的时间(天)1.00.80.60.40.20.05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60生存率Moreau D,et al.Platelet count decline:an early prognostic marker in critically ill patients with prolonged ICU stays
29、.CHEST 2007;131:17351741.血小板计数下降60%血小板下降达到30%是预示患者死亡的独立危险因素，其死亡是血小板正常患者的1.54倍(95 Cl：1.122.14，p=0.008)血小板减少发生风险利奈唑胺的远大于糖肽类2 2项项荟萃分析荟萃分析感染类型RR95%CIFalagas 2008(N=6093)1革兰氏革兰氏阳性菌阳性菌11.723.66-37.57Kalil 2010(N=2329)2院内肺炎院内肺炎1.931.30-2.871.对于革兰氏阳性菌利奈唑胺引起血小板减少的发生概率是糖肽类或-内酰胺的11.7211.72倍2.对于院内感染利奈唑胺引起血小板减少的
30、发生概率是糖肽类的1 1.93.93倍1.Falagas ME,et al.Linezolid versus glycopeptide or-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections:meta-analysis of randomised controlled trials.Lancet Infect Dis 2008;8(1):53-66.2.Kalil A.C,et al.Linezolid versus vancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia:A systematic review and meta-analysis.Crit Care Med 2010;38(9):1-7.0.010.1110100不利于利奈唑胺不利于糖肽类RR(95%CI)谢谢！