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1、提出的问题 较系统地讲解一下国内所谓的“无菌万级 区”的管理 介绍美国、欧盟的洁净区分级管理第1页/共57页国内外洁净区标准研讨 欧、美和WHO标准回顾F 基本概念F 标准介绍F 发展趋势F非无菌药品 我国现有标准的误区F万级无菌F更衣室 HVAC-检漏和风速测试第2页/共57页 英制标准中把1立方英尺中直径0.5m 的 微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每 立方英尺中的粒子数有100个。1米=3.28英尺 1米3=35.29英尺3 公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5 相当于英制中的100级级别、定义及概念第3页/共57页我国GMP与国际间差距中文字数用计算机统计，欧盟GMP通则不
2、包括原料药显而易见，我国规范篇幅过短中外GMP篇幅比较（中文字数）分类分类通则通则无菌药品无菌药品小计小计WHO GMP2.6 1万万3.6万万EU GMP 2 1万万3万万FDA CGMP 27万万9万万中国中国GMP0.740.15万万1万万第4页/共57页FDA 无菌药品GMP指南行业指南无菌制造工艺生产无菌药品的CGMP5万字行业指南人用药厂及兽药厂上报灭菌工艺验证指南2万字第5页/共57页欧、美无菌药品GMPCGMP 无菌药品7万字（5万+2万）欧盟无菌药品 1万字2005-09-21有增补版，与FDA2004-09标准已经一致中国无菌药品0.15万字无菌万级的由来对非无菌药品的环境
3、要求欧盟无菌药品GMP附录第6页/共57页洁净区悬浮粒子分类系统对照表WHO（GMP）美国美国（209E）美国美国（习惯分类）（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8D第7页/共57页USP28 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准范围范围级级 别别 名名 称称 0.5m电电子子工工业业国际制国际制(公公)美国惯用美国惯用(英英)粒子数粒子数/m3粒子数粒子数/ft3M110.00.283M1.5135.31.00M21002.8M2.51035310.0
4、M31 00028.3制制药药工工业业M3.51003 530100M410 000283M4.51 00035 3001 000M5100 0002 830M5.510 000353 00010 000M61000 00028 300M6.5100 0003 530 000100 000M710 000 00028 3000第8页/共57页USP28 洁净级别标准表药典标准中有关键区提法。FDA无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况不得检出菌。表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2区域区域级别级别浮游菌浮游菌cfu/m3表面菌表面菌*手套手套
5、*衣服衣服*关键区关键区M3.5100 3 3 3 5控制区控制区M5.510 000 20 5 10 地地 10 20控制区控制区100 000 100第9页/共57页 关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的 环境区域。在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方 式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况 下，风速在 27 m/min(1 20)，即0.45 m/S(1 20 )就已足够。多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大 FDA recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote count
6、ing system 远程空气粒 子监控系统（CGMP摘录）FDA CGMP-2004-09-摘录第10页/共57页FDA对洁净区的设置FDA建议，整个无菌灌装室可设定为100级（ISO5，企业在灌装间满布高效过滤器）无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1万级（ISO 7）企业可将此区域设为1000级（ISO6）次重要的区域，如设备清洁，则可为10万级（ISO8）第11页/共57页可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在209E 及ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标美国制药行业的洁净区标准收载入USP 在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区 有气
7、流组织风速的要求 悬浮粒子动态连续监控的要求 须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控美国的洁净度标准第12页/共57页欧盟 GMP 2002 微粒指标A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）级别分动态及静态；5m：1 应视作不检出；2005年9月21日修改，考虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作规定不作规定不作规定不作规定第15页/共57页WHO GMP-2002 说明-1生产作业结束，在无操作人员在场情况下
8、，经15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达到表中的静态标准。药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表2中的A级动态标准灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。第16页/共57页WHO GMP-2002 说明-2A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.45 20m/s（指导值）。B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。指标中用0.5-5.0m，因接近5
9、m的大微粒占的比例比较小，对测试数据影响不大，总体上看，WHO还是低于欧洲标准第17页/共57页级别级别b空气样空气样CFU/m3沉降碟沉降碟(90mm)CFU/4小时小时接触碟接触碟(55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A3333B10555C1005025D20010050WHO GMP 2002 微生物限度WHO的的A区的微生物指标均为区的微生物指标均为3 个菌个菌欧美的标准均为欧美的标准均为1，意在不得检出，意在不得检出最难点是操作人员手套及工作服最难点是操作人员手套及工作服第18页/共57页a)强调动态监控，标准与产品质量直接相关b)关键区（高风险区）有风速及气流组织
10、要求c)对关键作业采用双重安全措施 BA 级d)欧盟和CGMP指南中，关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不得检出，这是无菌药品生产企业实际执行的标准。国际GMP对洁净度基本要求第19页/共57页欧盟标准的四大难点A区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检出微生物（指标 5 Pa高效过滤中效过滤低噪音风机循环回风2424510%RH 30 Pa空气帘膜百级层流B区/万级无菌区 万级区回风百级无菌区与百级无菌区与-无菌万级无菌万级检漏第37页/共57页无菌制造工艺车间平面示意图-国际 WHO标准冻干冷却准备preparation轧盖capping暂存？目检inspection缓冲 容器具
11、清洁cleaning 配制Prepa.暂存瓶子暂存称量dispensing原料存放更-1更-2更-3更-6更-5更-4更-1更-2更-3办公室office中控in-proc备件spareparts维修贴签labeling缓冲包装材料Pack.material成品冷藏过滤filtration走 廊人流灭菌脱包PBPBHTPB洗瓶灭菌Tunnel sterilizer 暂存holding灌封Filling灭菌？更衣灭菌第38页/共57页设计的误区-示例万级区第39页/共57页不符合WHO-GMP带来的麻烦几个问题1、药液接收？2、灌装：有套筒式罩，洁净度？3、半压塞传输？4、轧盖10万级，标准偏低
12、，现欧盟要求为100级冻干机房配液过滤接收灌装腔室器具灭菌胶塞灭菌 小瓶 洗灭洁具轧盖？人员10万级1万级10万级无菌 衣？第40页/共57页进包装-万级区方式-简 生产 人员脱衣换鞋物 料穿衣 洗手M 衣柜脱洗穿 压差 表万级称量缓冲临时人员往包装往万级更衣室第41页/共57页进万级生产区及洗衣脱衣鞋脱衣鞋穿袜衣穿袜衣洗衣房缓冲工艺走廊万级走廊单独脱鞋？后缓冲室？洗衣房的设置方式？第42页/共57页万级更衣及洗衣-简缓冲主要为洗衣设脱衣、脱鞋洗手穿万级衣鞋脱衣、脱鞋洗手穿万级衣 鞋缓冲万级洗衣房万级工艺走廊第43页/共57页10万级区更衣示例洗衣烘干洁具间十万级存储区脱衣换鞋脱衣换鞋洗手洗手
13、穿衣穿衣手消毒整衣洗衣？换鞋？传递？对产品质量的意义？第44页/共57页HVAC 检漏及风速测试 百级层流与百级乱流比较 高效过滤器的检漏 风速测试第45页/共57页送风速度和换气次数 达到动态洁净度标准，须一定的条件 换气次数，单位：次/小时 总送风量房间体积 风速，层流要求 0.45（120%）米/秒 折算-比较：二者有级别差异（比较）v以高效送风替代层流是没有理由的vSVP灌装随意取消层流也是不安全的第46页/共57页层流与高效送风比较v设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计v每小时送风量相当的换气次数：0.45米/秒3600秒1米2=
14、1620米3 1620m3（1m22.5m）=648次/小时v乱流100级，一般30-50次/小时v层流百级-乱流百级：天壤之别1米2.5米工作面0.45米/秒return第47页/共57页单向流/层流将脏空气置换乱流-紊流 将脏空气稀释0.36 m/s气流方式及影响 第48页/共57页DOP（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3m,3500个/升)检查过滤介质、密封垫是否有泄漏操作方法：过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空气中含80100微克的DOP气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，采样速度不得低于0.3m3/min。扫描整个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面
15、50100mm。高效过滤器（HEAP）性能试验第49页/共57页下游侧0.3m和0.5m粒径分别 310-4与110-4，作合格论如某点读数的窜透率0.01，说明该点 有泄漏，应修补累计修理面积总面积的5%时，过滤器应 报废。检漏评价第50页/共57页DOP-1DOP发生仪DOP检测仪探头高效过滤器检漏：DOP测试仪第51页/共57页DOP-2用氮气压缩气溶胶粒子风管DOPDeoctylphthalate邻苯二甲酸二辛酯PAO Ploy-alpha-olefin聚-烯烃第52页/共57页DOP-Man产生粒子：0.3上游浓度：百万级高效过滤器应达到的滤除率：99.97穿透率：0一些企业采用拆除中效过滤器测试法第53页/共57页风速测试风罩风罩顶棚顶棚测口测口仪器：仪器：热球风速仪精度0.01m/s3%,量程030m/s，集风罩。方法方法用集风罩住送风口，测出风口平均风速第54页/共57页取15分钟内测量的风速平均值，按不同位置编记录测定值，计算平均风速。评估标准评估标准 垂直单向流面风速v0.35m/s水平单向流面风速v0.45m/s注:仅当单向空气流微粒数目符合100级的洁净度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该装置达到100级。数据处理第55页/共57页Thanks for your attantion第56页/共57页谢谢您的观看！第57页/共57页