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1、空调净化和洁净级别空调净化和洁净级别-对无菌万级及非无菌药品对无菌万级及非无菌药品(yopn)(yopn)的洁净要求的洁净要求第一页，共57页。提出提出(t ch)的问题的问题 较系统地讲解一下较系统地讲解一下(yxi)国内所谓的国内所谓的“无无菌万级菌万级 区区”的管理的管理 介绍美国、欧盟的洁净区分级管理介绍美国、欧盟的洁净区分级管理第二页，共57页。国内外洁净国内外洁净(jijng)(jijng)区标准研讨区标准研讨 欧、美和欧、美和WHO标准回顾标准回顾 基本概念基本概念 标准介绍标准介绍 发展趋势发展趋势非无菌药品非无菌药品 我国现有标准的误区我国现有标准的误区万级无菌万级无菌更衣室
2、更衣室 HVAC-检漏和风速检漏和风速(fn s)测试测试第三页，共57页。英制标准中把英制标准中把1立方英尺中直径立方英尺中直径0.5m 的的 微粒数作为洁净级别的级别，微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每级，指每 立方英尺中的粒子数有立方英尺中的粒子数有100个。个。1米米=3.28英尺英尺 1米米3=35.29英尺英尺3 公制公制(gngzh)级别以立方米中微粒对数命级别以立方米中微粒对数命名，如名，如M3.5 相当于英制中的相当于英制中的100级级级别、定义级别、定义(dngy)及概念及概念第四页，共57页。我国我国GMP与国际与国际(guj)间差距间差距中文字数中文字数(z sh
3、)用计算机统计，欧盟用计算机统计，欧盟GMP通则不包括原料药通则不包括原料药显而易见，我国规范篇幅过短显而易见，我国规范篇幅过短中外中外(zhngwi)GMP篇幅比较（中文篇幅比较（中文字数）字数）分分类类通通则则无菌无菌药药品品小小计计WHO GMP2.6 1万万3.6万万EU GMP 2 1万万3万万FDA CGMP 27万万9万万中国中国GMP0.740.15万万1万万第五页，共57页。FDA 无菌药品无菌药品(yopn)GMP指南指南行业行业(hngy)指南指南无菌制造工艺生产无菌制造工艺生产无菌药品的无菌药品的CGMP5万字万字行业指南行业指南(zhnn)人用药厂及兽药厂上报人用药厂
4、及兽药厂上报灭菌工艺验证指南灭菌工艺验证指南(zhnn)2万字万字第六页，共57页。欧、美无菌药品欧、美无菌药品(yopn)GMPCGMP 无菌药品无菌药品7万字（万字（5万万+2万）万）欧盟无菌药品欧盟无菌药品 1万字万字2005-09-21有增补版，有增补版，与与FDA2004-09标准已标准已经一致经一致中国中国(zhn u)无菌无菌药品药品0.15万字万字无菌万级的由来无菌万级的由来对非无菌药品的环境对非无菌药品的环境要求要求欧盟无菌药品欧盟无菌药品(yopn)GMP附录附录第七页，共57页。洁净区悬浮粒子分类洁净区悬浮粒子分类(fn li)系统对系统对照表照表WHO（GMP）美国美国
5、（209E）美国美国（习惯分类）（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8D第八页，共57页。USP28 引用了引用了 209E、ISO对洁净级别对洁净级别(jbi)划分标准划分标准范围范围级级 别别 名名 称称 0.5m电电子子工工业业国际制国际制(公公)美国惯用美国惯用(英英)粒子数粒子数/m3粒子数粒子数/ft3M110.00.283M1.5135.31.00M21002.8M2.51035310.0M31 00028.3制制药药工工业业M3.51003 5
6、30100M410 000283M4.51 00035 3001 000M5100 0002 830M5.510 000353 00010 000M61000 00028 300M6.5100 0003 530 000100 000M710 000 00028 3000第九页，共57页。USP28 洁净洁净(jijng)级别标准表级别标准表药典药典(yodin)标准中有关键区提法。标准中有关键区提法。FDA无菌制造工艺生产的无菌药品无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况指南要求：关键区正常情况不得检出菌。不得检出菌。表中均为动态；关键区指标包括地面；表中均为动态；关键区指标
7、包括地面；*接触碟或擦拭法接触碟或擦拭法 24-30cm2区域区域级别浮游菌浮游菌cfu/m3表面菌表面菌*手套手套*衣服衣服*关关键区区M3.5100 3 3 3 5控制区控制区M5.510 000 20 5 10 地地 10 20控制区控制区100 000 100第十页，共57页。关键区关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的 环境区域。环境区域。在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方 式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒(wil)。一般情。一般情况况 下，风速
8、在下，风速在 27 m/min(1 20)，即，即0.45 m/S(1 20 )就已足够就已足够。多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大 FDA recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system 远程空气粒远程空气粒 子监控系统（子监控系统（CGMP摘录）摘录）FDA CGMP-2004-09-摘录摘录(zhil)第十一页，共57页。FDA对洁净对洁净(jijng)区的设置区的设置FDA建议，整个无菌灌装室可设定为建议，整个无菌灌装室可设
9、定为100级级（ISO5，企业，企业(qy)在灌装间满布高效过滤在灌装间满布高效过滤器）器）无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1万万级（级（ISO 7）企业企业(qy)可将此区域设为可将此区域设为1000级（级（ISO6）次重要的区域，如设备清洁，则可为次重要的区域，如设备清洁，则可为10万级万级（ISO8）第十二页，共57页。可见：洁净可见：洁净(jijng)厂房的洁净厂房的洁净(jijng)度按尘粒划度按尘粒划分，在分，在209E 及及ISO标准中，均无风速、换气次数及微生标准中，均无风速、换气次数及微生物指标物指标美国制药行业的洁净美国制药行业的洁净
10、(jijng)区标准收载入区标准收载入USP 在在2004年年9月无菌工艺指南中有层流的要求月无菌工艺指南中有层流的要求除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区 有气流组织风速的要求有气流组织风速的要求 悬浮粒子动态连续监控的要求悬浮粒子动态连续监控的要求 须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控美国美国(mi u)的洁净度标准的洁净度标准第十三页，共57页。欧盟欧盟 GMP 2002 微粒微粒(wil)指标指标A级风速为：级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）（指导值）级别分动态及静态；级别分动态及静态；5m：1 应视作不
11、检出；应视作不检出；2005年年9月月21日修改，考日修改，考虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作不作规规定定不作不作规规定定第十六页，共57页。WHO GMP-2002 说明说明(shumng)-1生产作业结束，在无操作生产作业结束，在无操作(cozu)人员在场情况下，人员在场情况下，经经15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达
12、到表中的静态标准。到表中的静态标准。药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表保持表2中的中的A级动态标准级动态标准灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。第十七页，共57页。WHO GMP-2002 说明说明(shumng)-2A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接菌连接(linji)的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，的区域。层流系统
13、在其工作区应均匀送风，风速为风速为0.45 20m/s（指导值）。（指导值）。B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。式。指标中用指标中用0.5-5.0m，因接近，因接近5m的大微粒占的比例比较的大微粒占的比例比较小，对测试数据影响不大，总体上看，小，对测试数据影响不大，总体上看，WHO还是低于欧还是低于欧洲标准洲标准第十八页，共57页。级别级别b空
14、气空气样样CFU/m3沉降碟沉降碟(90mm)CFU/4小小时时接触碟接触碟(55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A3333B10555C1005025D20010050WHO GMP 2002 微生物限度微生物限度(xind)WHO的的A区的微生物指标均为区的微生物指标均为3 个菌个菌欧美的标准均为欧美的标准均为1，意在不得检出，意在不得检出最难点最难点(ndin)是操作人员手套及工作服是操作人员手套及工作服第十九页，共57页。a)强调动态监控，标准与产品质量直接相关强调动态监控，标准与产品质量直接相关(xinggun)b)关键区（高风险区）有风速及气流组织要求关键区（高风险
15、区）有风速及气流组织要求c)对关键作业采用双重安全措施对关键作业采用双重安全措施 BA 级级d)欧盟和欧盟和CGMP指南中，关键区微生物不超指南中，关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不得检出，这是无菌药品生产，其实是不得检出，这是无菌药品生产企业实际执行的标准。企业实际执行的标准。国际国际(guj)GMP对洁净度基本要求对洁净度基本要求第二十页，共57页。欧盟标准欧盟标准(biozhn)的四大难点的四大难点A区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检出微生区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检出微生物（指标物（指标 5 Pa高效过滤高效过滤中效过滤中效过滤低噪音风机低噪音风机循
16、环回风循环回风2424510%RH 30 Pa空气空气帘膜帘膜百级层流百级层流B区区/万级无菌区万级无菌区 万级区万级区回风回风百级无菌区与百级无菌区与百级无菌区与百级无菌区与-无菌万级无菌万级无菌万级无菌万级检漏(jin lu)第三十八页，共57页。无菌制造工艺车间无菌制造工艺车间(chjin)平面示意图平面示意图-国际国际 WHO标准标准冻冻干干冷却冷却准备准备preparation轧盖轧盖capping暂存？暂存？目检目检inspection缓冲缓冲 容器具容器具清洁清洁cleaning 配制配制Prepa.暂存暂存瓶子瓶子暂存暂存称量称量dispensing原料原料存放存放更更-1更更
17、-2更更-3更更-6更更-5更更-4更更-1更更-2更更-3办公室办公室office中控中控in-proc备件备件spareparts维修维修贴签贴签labeling缓冲缓冲包装材料包装材料Pack.material成品成品冷藏冷藏过滤过滤filtration走走 廊廊人流人流灭灭菌菌脱包脱包PBPBHTPB洗瓶灭菌洗瓶灭菌Tunnel sterilizer 暂存暂存holding灌封灌封Filling灭菌？灭菌？更更衣衣灭灭菌菌第三十九页，共57页。设计设计(shj)的误区的误区-示例示例万级区万级区第四十页，共57页。不符合不符合(fh)WHO-GMP带来的麻烦带来的麻烦几个问题几个问题1
18、、药液接收？、药液接收？2、灌装：有套筒式、灌装：有套筒式罩，洁净度？罩，洁净度？3、半压塞传输？、半压塞传输？4、轧盖、轧盖10万级，标万级，标准准(biozhn)偏低，偏低，现欧盟要求为现欧盟要求为100级级冻干机房冻干机房配液配液过滤过滤接接收收灌装灌装腔室腔室器具器具灭菌灭菌胶塞胶塞灭菌灭菌 小瓶小瓶 洗灭洗灭洁具洁具轧盖轧盖？人人员员10万级万级1万级万级10万级万级无菌无菌 衣衣？第四十一页，共57页。进包装进包装(bozhung)-万级区方式万级区方式-简简 生产生产 人员人员脱衣换鞋脱衣换鞋物物 料料穿穿衣衣 洗手洗手M 衣柜衣柜脱洗脱洗穿穿 压差压差 表表万级称量万级称量缓冲
19、缓冲临时临时人员人员往包装往包装往万往万级更衣室级更衣室第四十二页，共57页。进万级生产区及洗衣进万级生产区及洗衣脱衣鞋脱衣鞋脱衣鞋脱衣鞋穿袜衣穿袜衣穿袜衣穿袜衣洗衣房洗衣房缓冲缓冲工艺走廊工艺走廊万级万级走走廊廊单独脱鞋？后缓冲单独脱鞋？后缓冲(hunchng)室？室？洗衣房的设置方式？洗衣房的设置方式？第四十三页，共57页。万级更衣万级更衣(gngy)及洗衣及洗衣-简简缓冲主缓冲主要要为洗衣为洗衣设设脱衣、脱鞋脱衣、脱鞋洗手洗手穿万级衣鞋穿万级衣鞋脱衣、脱鞋脱衣、脱鞋洗手洗手穿万级穿万级衣衣 鞋鞋缓缓冲冲万级洗衣万级洗衣房房万万级级工工艺艺走走廊廊第四十四页，共57页。10万级区更衣万级区
20、更衣(gngy)示例示例洗衣烘干洗衣烘干洁具间洁具间十万级十万级存储区存储区脱衣换鞋脱衣换鞋脱衣换鞋脱衣换鞋洗手洗手洗手洗手穿衣穿衣穿衣穿衣手消毒手消毒整衣整衣洗衣？洗衣？换鞋？换鞋？传递传递(chund)？对产品质量对产品质量的意义？的意义？第四十五页，共57页。HVAC 检漏检漏(jin lu)及风速测试及风速测试 百级层流与百级乱流比较百级层流与百级乱流比较 高效高效(o xio)过滤器的检漏过滤器的检漏 风速测试风速测试第四十六页，共57页。送风速度送风速度(sd)和换气次数和换气次数 达到动态洁净度标准，须一定的条件达到动态洁净度标准，须一定的条件 换气次数，单位：换气次数，单位：次
21、次/小时小时 总送风量总送风量房间体积房间体积 风速，层流要求风速，层流要求 0.45（120%）米）米/秒秒 折算折算-比较：二者有级别差异比较：二者有级别差异(chy)（比较）（比较）以高效送风替代层流是没有理由的以高效送风替代层流是没有理由的SVP灌装随意取消层流也是不安全的灌装随意取消层流也是不安全的第四十七页，共57页。层流与高效层流与高效(o xio)送风比较送风比较v设设高高效效过过滤滤器器的的面面积积为为1米米2，从从送送风风口口到到被被保保护护(boh)面面的的距距离离为为2.5米米，按送风速度按送风速度0.45米米/秒计秒计v每小时送风量相当的换气次数：每小时送风量相当的换
22、气次数：v 0.45米米/秒秒3600秒秒1米米2=1620米米3v 1620m3（1m22.5m）=648次次/小时小时v乱流乱流100级，一般级，一般30-50次次/小时小时v层流百级层流百级-乱流百级：天壤之别乱流百级：天壤之别1米米2.5米米工作面工作面0.45米米/秒秒return第四十八页，共57页。单向单向(dn xin)流流/层层流流将脏空气置换将脏空气置换乱流乱流-紊流紊流 将脏空气将脏空气(kngq)稀释稀释0.36 m/s气流方式气流方式(fngsh)及影及影响响 第四十九页，共57页。DOP（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3m,3500个个
23、/升升)检查过滤介质、密封垫是否有泄漏检查过滤介质、密封垫是否有泄漏(xilu)操作方法：操作方法：过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空气中含气中含80100微克的微克的DOP气溶胶，然后使用一气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，采样速度不得低于采样速度不得低于0.3m3/min。扫描整个过滤表。扫描整个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面面及框架，探头位置距滤器表面50100mm。高效过滤器（高效过滤器（HEAP）性能）性能(xngnng)试验试验第五十页，共57页。下游侧下游侧0
24、.3m和和0.5m粒径分别粒径分别 310-4与与110-4，作合格，作合格(hg)论论如某点读数的窜透率如某点读数的窜透率0.01，说明该点，说明该点 有泄漏，应修补有泄漏，应修补累计修理面积总面积的累计修理面积总面积的5%时，过滤器应时，过滤器应 报废。报废。检漏检漏(jin lu)(jin lu)评价评价第五十一页，共57页。DOP-1DOP发生发生(fshng)仪仪DOP检测仪探头检测仪探头(tn tu)高效高效(o xio)过滤器检漏：过滤器检漏：DOP测试仪测试仪第五十二页，共57页。DOP-2用氮气用氮气(dn q)压缩压缩气溶胶粒子风管气溶胶粒子风管DOPDeoctylphth
25、alate邻苯二甲酸二辛酯邻苯二甲酸二辛酯PAO Ploy-alpha-olefin聚聚-烯烃烯烃(xtng)第五十三页，共57页。DOP-Man产生粒子：产生粒子：0.3上游浓度：上游浓度：百万级百万级高效过滤器应达到高效过滤器应达到(d do)的滤除率：的滤除率：99.97穿透率：穿透率：0一些企业采用拆除中效过滤器测试法一些企业采用拆除中效过滤器测试法第五十四页，共57页。风速风速(fn s)(fn s)测试测试风罩风罩风罩风罩顶棚顶棚顶棚顶棚测口测口测口测口仪器：仪器：仪器：仪器：热球风速仪热球风速仪热球风速仪热球风速仪精度精度精度精度0.01m/s3%,0.01m/s3%,量程量程量
26、程量程030m/s030m/s，集风罩。，集风罩。，集风罩。，集风罩。方法方法方法方法用集风罩住送风口，用集风罩住送风口，用集风罩住送风口，用集风罩住送风口，测出风口平均测出风口平均测出风口平均测出风口平均(pngjn)(pngjn)风速风速风速风速第五十五页，共57页。取取15分钟内测量的风速平均值，分钟内测量的风速平均值，按不同位置编记录测定值，计算平均风速。按不同位置编记录测定值，计算平均风速。评估标准评估标准 垂直垂直(chuzh)单向流面风速单向流面风速v0.35m/s水平单向流面风速水平单向流面风速v0.45m/s注注:仅当单向空气流微粒数目符合仅当单向空气流微粒数目符合100级的洁净度要级的洁净度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该装置达到求，同时风速达到上述数值，才可判断该装置达到100级。级。数据处理数据处理第五十六页，共57页。Thanks for your attantion第五十七页，共57页。